СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 9Z, IIE-ОКТАДЕКАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1994 года по МПК C07C67/317 C07C69/602 

Описание патента на изобретение RU2021252C1

Изобретение относится к способам получения метилового эфира 9Z11Е-октадекадиеновой кислоты (1) - потенциального тестирующего и диагностического агента аллергических и воспалительных состояний, что обусловлено наличием в его структуре системы сопряженных двойных связей, идентичной образующейся при действии ферментов липоксигеназ на природные полиненасыщенные кислоты.

Известен способ получения метилового эфира 9Z,11Е-октадекадиеновой кислоты путем фотохимической изомеризации линолевой кислоты, катализируемой йодом при 25оС, в сероуглероде, при облучении видимым светом (520 нм) [1].

Недостатками известного способа являются:
низкий выход соединения (I) (10,4% в реакционной массе),
образование в качестве продукта реакции сложной смеси позиционных и стереоизомеров сопряженных диеновых кислот (С189Е,11Е; С189Z,11Е; С189Z, 11Z; С1810Е, 12Е; С1810Z,12Е; С1810Z,12Z);
сложность хроматографического разделения образующейся смеси позиционных и стереоизомеров.

Известен также способ получения метилового эфира 9Z,11Е-октадекадиеновой кислоты путем щелочной изомеризации линолевой кислоты при 200оС в этиленгликоле с использованием избытка гидроксида калия (2).

Недостатками способа-аналога являются:
целевой продукт (1) представляет собой смесь позиционных изомеров (С189Z,11Е и С1810Е,12Z),
низкий выход соединения (1) (менее 35% в реакционной массе),
сложность выделения соединения (1) из реакционной массы (аргентатная ВЭЖХ).

Известен также способ получения метилового эфира 9Z,11Е-октадекадиеновой кислоты (1) путем щелочной дегидратации рицинолевой кислоты при 200оС в этиленгликоле избытком гидроксида калия с последующим разделением продуктов методом аргентатной ТСХ (3).

Недостатками способа-аналога являются:
отсутствие стереонаправленности реакции (образуется смесь сопряженных изомеров Z,Е; Е; Е,Е; Z,Z);
сложность разделения смеси продуктов (препаративная аргентатная ТСХ).

Наиболее близким к предложенному способу является способ получения метилового эфира 9Z,11Е-октадекадиеновой кислоты путем щелочной дегидратации рицинолевой кислоты при температуре 180оС в этиленгликоле избытком гидроксида калия, с последующим разделением продуктов методом препаративной аргентатной ВЭЖХ (4).

Недостатками способа-прототипа являются:
отсутствие позиционной и стереоспецифичности (образование смеси сопряженных и метиленразделенных диеновых кислот с содержанием С189,11 диенов 40% ), содержание продукта с конфигурацией 9Z,11Е не определялось;
cложность разделения продуктов реакции (аргентатная ВЭЖХ).

Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта, повышение позиционной и стереоспецифичности и упрощение процесса.

Сущность изобретения состоит в реакции элиминирования производного рицинолевой кислоты (метилового эфира 12-бромо-9Z-октадеценовой кислоты [2] 1,8-диазабицикло-[5,4,0]-ундеценом (DBU), протекающей с высокой позиционной и стереоспецифичностью. Условия проведения процесса: температура 10-40оС, выдерживание реакционной массы в течение 5-10 мин при соотношении реагентов (2): DBU 1:(5-10), так как при более низких температурах, меньшем времени выдерживания и меньшем избытке DBU снижается конверсия (2), а при более высоких температурах, большем времени выдерживания и повышении избытка DBU снижается выход целевого продукта за счет его изомеризации (табл.1).

Отличиями изобретения от прототипа являются:
использование в качестве исходного соединения метилового эфира 12-бромо-9-октадеценовой кислоты (2), который элиминируют DBU в вышеуказанных условиях, что позволяет повысить конверсию соединения (2) до 96-100%, сократить длительность реакции до 5-10 мин.

Использование более мягкого и избирательного элиминирующего агента (1,8-диазабицикло-[5,4,0] -ундецена), позволяющее повысить позиционную и стереонаправленность реакции и увеличить содержание целевого продукта (1) в реакционной массе до 65-71%, что делает возможным выделение целевого продукта (1) методом обращеннофазной ВЭЖХ.

П р и м е р. Получение метилового эфира 9Z,11Е-октадекадиеновой кислоты.

К раствору 1 г (2) (2,67 ммоль) в сухом хлористом метилене при интенсивном перемешивании добавляют 4,1 г (26,7 ммоль).

Выдерживают 5 мин при 25оС, фильтруют через слой силикагеля 40/100 мкм (Н 50, ⊘ 40 40) растворитель отгоняют, остаток очищают обращеннофазной ВЭЖХ (С18), элюент метанол - вода - уксусная кислота (90:10:0,1).

В результате инкубации метилового эфира 12-бромо-9Z-октадеценовой кислоты с DBU, описанной в примере, по данным капиллярной ГЖХ и хромато-масс-спектрометрии наблюдалось образование 4 основных продуктов с процентными долями: 71,0% (целевой продукт (1)), 15,3% (3), 7,2% (4), 3,0% (5).

Соединения (3)-(5) по данным хромато-масс-спектрометрии характеризуются одинаковыми значениями молекулярных ионов (295), что указывает на их изомерный характер по отношению к основному продукту (1).

Целевой продукт имел вид бесцветного масла, плотность 0,887, nD20 1,4622, т.кип. 192оС (4мм).

ПМР-спектр 0,88 (t, 3Н, I = 7,0, Hz), 3,64 (s, 1Н, Н-О), 5,30 (d, t, I 9,8= 7,0, I 9,10=11,0, 1Н, Н-9), 5,65 (dt, I 12,13 = 11,0 Hz, I 11,12=15,0 Hz, 1Н, Н-12), 5,90 (d,d,I 10,10= I 10,9=11,0 Hz, 1Н, Н-10), 6,25 (d,d, I 11,10=11,0 Hz, 1Н, Н-11).

Масс-спектр (n/z (% )): 295,0 (М+, 2,1) 264,1 (М+ ОМе, 5,3), 151 (СН3-(СН2)5-СН= СН-СН= СН-С2+, 12,4), 227 (СН2-СН=СН-СН=СН-(СН2)7-СООМе+, 15,4). Rf 0,79 этилацетат- гептан 1:3.

Структура целевого продукта (1) однозначно подтверждена спектральными данными: константы спин-спинового взаимо- действия олефиновых протонов (9,10; 11,12) указывают на наличие в его структуре цис- (J= 11,ОНz) и транс- (I = 15,0 Hz) связей (как известно, для цис- связей I = 4-11 Нz,а для транс- -12-17 Нz). Наличие в масс-спектре фрагментационных ионов (151) и (227) указывает на то, что двойные связи находятся в положениях 9- и 11-, а максимум поглощения 234 нм в УФ-спектре говорит о наличии сопряженной цис, транс структуры.

Примечание: ПМР-спектры регистрировались при рабочей частоте спектрофотометра 300 МГц.

Выход 0,68 г (70,1%) λmax 234 нм, ПМР-спектр ( δ, м.д.) 0,87, чистота по ГЖХ (95,2%) содержание в реакционной массе 71,0%.

Таким образом, предложенный способ позволяет упростить технологический процесс за счет снижения температуры со 180 до 10-40оС и сокращения времени с 1 ч до 5-10 мин, повысить выход с 40 до 70,1% стерео- и позиционную специфичность, так как способ позволяет избирательно получить нужную смесь изомеров и ее выделить.

Похожие патенты RU2021252C1

название год авторы номер документа
Способ получения 5-арил-3-метил-2Е, 4Е-пентадиеналей 1987
  • Макин Сергей Михайлович
  • Микерин Игорь Евгеньевич
  • Добрецова Елена Константиновна
  • Шаврыгина Ольга Алексеевна
SU1505924A1
Способ получения монометилового эфира протопорфирина 1х 1985
  • Макаров Владимир Алексеевич
  • Филиппович Елена Иосифовна
  • Евстигнеева Рима Порфирьевна
SU1294807A1
Способ получения низкомолекулярных -оксикислот 1969
  • Морозов Л.А.
  • Прудников А.И.
  • Башкиров А.Н.
SU277765A1
Гидроксамовые кислоты, производные 4-аминохиназолин-7-карбоновой кислоты как ингибиторы гистондеацетилазы и способ их получения 2021
  • Осипов Василий Николаевич
  • Хачатрян Дереник Саркисович
  • Колотаев Антон Владимирович
  • Громыко Александр Викторович
  • Хоченков Дмитрий Александрович
  • Гусев Дмитрий Васильевич
  • Борисова Лариса Михайловна
RU2779981C1
Производные 3-гидроксихиназолин-4(3Н)-она в качестве ингибиторов гистондеацетилазы и способ их получения 2020
  • Осипов Василий Николаевич
  • Балаев Александр Николаевич
  • Громыко Александр Викторович
  • Колотаев Антон Владимирович
  • Хачатрян Дереник Саркисович
RU2740503C1
КАТИОННЫЕ ДИМЕРНЫЕ АМФИФИЛЫ В КАЧЕСТВЕ АГЕНТОВ ТРАНСФЕКЦИИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2002
  • Себякин Ю.Л.
  • Скрипникова М.А.
RU2233834C2
Способ получения @ -(3-фенилаллил) бензамидов 1982
  • Гузаев Андрей Павлович
  • Яковер Леонид Леонидович
  • Малина Юлия Федоровна
  • Унковский Борис Владимирович
SU1049474A1
Способ получения @ -кетоацеталей 1979
  • Макин С.М.
  • Кругликова Р.И.
  • Попова Т.П.
SU780431A1
Способ получения цис-1-0-(1-алкенил)-глицерина 1985
  • Гордеев Константин Юрьевич
  • Серебренникова Галина Андреевна
  • Евстигнеева Рима Порфирьевна
SU1293167A1
СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ КВАДРИЦИКЛАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЛЛЕРЕНОВ 2017
  • Джемилев Усеин Меметович
  • Туктаров Айрат Рамилевич
  • Ахметов Арслан Рифхатович
  • Шакирова Зульфия Расимовна
RU2703529C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 021 252 C1

Реферат патента 1994 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 9Z, IIE-ОКТАДЕКАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ

Использование: в медицине, в качестве тестирующего и диагностического агента аллергических и воспалительных состояний. Сущность: усовершенствованный способ получения метилового эфира 9Z, IIE-октадекадиенола. Реагент 1: метиловый эфир 12-бром-9-октадеценовой кислоты. Реагент 2: элиминирующий агент - 1,8 - диазабицикло-(5,4,0)-ундецен. Реакция (условия): температура 10 - 40°С, 5 - 10-кратный избыток элиминирующего агента к реагенту 1, длительность реакции 5 - 10 мин. Цель - увеличение выхода, повышение позиционности и специфичности. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 021 252 C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 9Z, 11E -ОКТАДЕКАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ элиминированием алифатического мононенасыщенного кислородсодержащего соединения в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта хроматографией, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода, повышения позиционности и специфичности, упрощения процесса, в качестве алифатического ненасыщенного кислородсодержащего соединения используют метиловый эфир 12-бром-октадеценовой кислоты, в качестве элиминирующего агента - 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-ундецен, и процесс ведут при 10 - 40oС и молярном 5 - 10-кратном избытке элиминирующего агента по отношению к метиловому эфиру 12-бром-9-октадеценовой кислоты в течение 5 - 10 мин.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1994 года RU2021252C1

Emken E.A
- J.Amer
Приспособление для плетения проволочного каркаса для железобетонных пустотелых камней 1920
  • Кутузов И.Н.
SU44A1

RU 2 021 252 C1

Авторы

Заболотский Д.А.

Демин П.М.

Мягкова Г.И.

Даты

1994-10-15Публикация

1991-06-28Подача