Способ получения монометилового эфира протопорфирина 1х Советский патент 1987 года по МПК C07D487/22 

11294807 .

Изобретение относится к нопо-- способу получения монометилов .фор

лового эфира протопорфирииа IX .формулы

оме

который может найти применение в биологии, фотохимии и медицине.

Целью изобретения является cosflst вне нового способа, позволяющего получать из диметилового .эфира гемато- порфирина IX индивидуальный 6- или 7-монометиловьй эфир протопорфири- на IX, которые невозможно синтезировать известными способами.

Поставленная цель достигается тем, что диметиловый эфир гаматопор- фирина IX подвергают -частичному кислотному гидролизу, образующуюся смес монометиловьгх эфиров гематопорфирина IX разделяют хроматографическй с последующим превращением 6- или 7- монометилового эфира гематопор- фирина IX в 6- или 7-монометиловый эфир протопорфирина IX.

П р и м -е р. а) 6-Монометиловый эфир гематопорфирина IX (6-ГМП) и 7-монометиловый эфир гематопорфирина (7-ГМП).

Растворяют 100 мг (0,159 мМ) диметилового эфира гематопорфирина IX в смеси 16 мл диоксана и I6 мл 6 и. соляной кислоты. Реакционную массу перемешивают 15 мин при 20 С разбавляют водой 15 раз и доводят рН раствора до 7 25%-ным водным амми аком. Продукты реакции экстрагируют этилацетатом (2x300 мл), Экстракт промьюают водой (3x200 мл) и пропускают через сульфат натрия (3x5 см). Растворитель удаляют в, вакууме, ос- таток хроматографируют на силикаге- ле 40x100, элюируя системами хлоро- фор - метанол 30:1 и 5:1. Вторую фракцию RJ 0,13-0,16 (кизельгель, хлороформ - метанол 15: l) собирают, а первую подвергают повторному гидролизу по указанной методике.

После трех гидролизных циклов смесь изомеров моноэфира делят на

или

0

5 о

5 0 5

5

0

НеО--Чо

колонке (3x30 см) с силикагелем 5x40, злюируя системой хлороформ - метанол 40:1„

Первая фракция после кристаллизации из хлороформа - пептана дает 25,4 мг (26%) 6-ГМП, R.J 0,16 (кизельгель, флороформ - метанол 15:l) .

Электронный спектр (этил-ацетат) мо..с. нм ( X (175,06) 497 (11,37); 529 (9,62);567 (8,01); 594пл.(1,17); 621 (3,78); 642 (0,40)

ИК-спектр (в вазелиновом масле), , : 3400 (ОН); 3300 (NH); 1735 (СО в ел.эф.); 1704 (СО в СООН).

ПМР-спектр (в CDC1;3 + 10% пири- дина-а), В , м.д,: 10,76 (Ш); 10,21 (1Н); 10,10 (Н, все с., ме- зо-Н); 10,73 (1Н, д.;мезо-Н); 6,66 (2Н, к., CJiCH,); 4,50 (2Н); 4,44 (2Н, все т., ); 3,68 (9Н); 3,62 (ЗН); 3,60 (ЗН,все с., СН,); 3,36 (2Н); 3,28 (2Н, все перекр.т., CH,CH,jCO); 2,34 (ЗН); 2,30 (ЗН,все д., CHCHj); - 3,65 (2Н, с., NH) .

Из второй фракции после кристаллизации из хлороформа - пентана получают 25,5 мг (26, J%) 7-n-ffl,R.f 0,13 (кизельгель, хлороформ - метанол, 15: l}

Электронный спектр (в этилацетатё + 10% метанола), ,нм (6x10): 397 (180,59); 496 (13,50); 528 (8,75); 567 (6,34); 594 ил.(1,15); 620 (3,91); 640 (0,26).

ИК-спектр (в вазелиновом масле), , см : 3400 (ОН); 3312 (NH); 1737 (СО в ел.эф.); 1702 (СО в СООН).

ПМР-спектр (в CDC1,+ 10% пириди- Ha-dj), , М.Д.: 10,58 (2Н); 10,10 (Н); 10,05 (1Н, все с., мезо-Н); 6.60 (2Н. м.., СНСНэ); 4,47 (2Н); 4,36 (2Н,все т., ); З.,67 (ЗН); 3,65 (6Н); 3,63 (ЗН); 3,60 (ЗН, все с., CH,j); 3,31 (2Н); 3,25 (2Н, все пере-кр. т., CHjCH CO);

.3

2,36 (6Н, д., СНСН,); - 3,ёо (2Н, NH) .

Общий выход изомеров .

б) 6-Монометиловый эфир протопо фирина IX.

28 мг (0,046 Ml-t) 6-ГМП нагревают в 5 мл диметилформамида в присутствии 0,02 мл бензоилхло- рида в течение 3 ч при 100°С, Реакционнуто массу охлаждают до 20 и разбавляют пять раз водой. Выпавший осадок через 30,мин отделяют, сушат на воздухе и кристаллизуют и хлороформа - метанола. Выход 25 мг (95%). R/ 0,38 (кизельгель, хлороформ - метанол 15:l) .

Электронный спектр хлороформ +

+ 1% пиридина) Л MC.ICC ™ 407,5 (149,80); 506 (12,29); 542 (10,32), 576 (6,40); 630 (4,53).

ИК-спектр (в вазелиновом масле) , : 3300 (NH); 1736 (СО в ел. эф.); 1706,8 (СО в СООН).

ПМР-спектр (в СОС1э 10% пирид Ha-dj), , М.Д..: 10,06 (1Н); 10,00

(2Н); 9,93 (1Н, все с., мезо-Н); 8,14 (2Н, к., ); 6,24 (2Н); 6,04 (2Н, все д., 4,34 (.2 4,25 (2Н, все т., CH CHjCO); 3,57

(6Н); 3,53 (6Н); 3,47 (ЗН, все с., CHj); 3,20 (2Н), 3,15 (2Н, все пе- рекр. т., СНгСНгСО).

0

5

0

в) 7-Монометиловый эфир протопор- фирина IX.

Из 33 мг (0,054 мМ) 7-ГМП по описанной методике получают 29,5 мг (95%) порфирина. R 0,38 (ки- ельгель, хлороформ - метанол 15:1).

Электронный спектр (хлороформ +

+ 1% пиридина) , Л

мохе

нм ( X 10):

408 (150,86); 506 (12,67); 541 (10,32); 576 (6,25); 630 (4,62).

ИК-спектр (в вазелиновом масле), , I 3307,5 (NH); 1737,5 (СО в ел.эф.); 1705,1 (СО в СООН).

ПМР-спектр (в CDC1,+ 10% пириди- Hadj),K , М.Д.: 10,17 (2Н); 10,15 (1Н); 10,03 (1Н, все с., мезо-Н); 8,25 (2Н, к., ,); 6,33 (2Н); б,15-(2Н, все д., );4,48 (2Н), ,36 (2Н, все т., СН..СО);3,65 (ЗН); 3,60 (9Н); 3,55 (ЗН, все с.,

CHj); 3,34 (2Н); 3,28 (2Н все пе- рекр. т., ).

Таким образом, предлагаемый 5 способ позволяет получать индив1 у- альные 6- или 7-монометиловьА эф иры

протопорфирина IX из диметилового эфира гематопорфирина IX с суммарным выходом 49,5%.

30

Формула изобретения

Способ получения монометилового эфира протопорфирина IX формулы

ОМе

отличающийся тем, что диметиловьш эфир гематопорфирина IX подвергают частичному кислотному гидролизу смесью 4-6 н. соляной кислоты и диоксана, взятой в массовом соотношении 1:1, образующуюся смесь моно- .метиловых эфиров гематопорфирина IX

или

50

разделяют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформ - метанол при соотношении 40:1 с последующим превращением 6- или 7-моно- метилового эфира гематопорфирина IX в целевой продукт известными приемами.

Изобретение касается производных протопорфиринов IX,в частности их монометиловых эфиров (МЭИ), которые могут быть использованы в биологии, фотохимии и медицине. Цель - создание нового способа, позволяющего получать из диметилового эфира . гематопорфирина (ГМП) индивидуаль- ньш 6- или 7-МЭП, который нельзя получить известными методами. МЭП получают из ГМП, который частично гцдро- лизуют смесью 4-6 н.НСЕ и диоксана, взятых в массовом соотношении, равном 1:1. Далее полученную смесь разделяют на силикагеле с использованием элюента - смеси CHCF и (40:1) :С последующим превращением 6- или 7-ГМП в целевой МЭП нагреванием в диметилформамиде в присутствии бен- зоилхлорида при 100°С в течение 3 ч. Вь1ход б-илн 7-МЭП 95%,Rf 0,38 ки- зельгель - (СНС1з: 15 :1) . Суммарный выход МЭП 49,5%. с Ф ю со $ 00

ВНИИПИ Заказ 559/26 Тираж 372 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4