СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОТИАЗОЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА Российский патент 1994 года по МПК C07D501/06 C07D501/34 C07D501/36 C07D501/46 

Изобретение относится к способам получения аминотиазолильных производных цефалоспорина общей формулы 1
H₂N в которой Х обозначает атом водорода, ацетоксильную группу, незамещенную N-пиридильную группу, 2-метило-5,6-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинтиольную- -3 группу, R₁ обозначает метильную группу или алканокарбоксильную группу низших кислот с 1-4 атомами углерода, возможно в форме сложного эфира, желательно трет-бутилового, R₂ обозначает атом водорода, натрия или калия, аммониевую, силильную, алкильную или низшую алкиларильную группу.

Аминтиазолильные производные цефалоспорина обладают сильным бактерицидным действием и применяются в медицине в качестве современных антибиотиков с широким спектром действия.

Известен способ получения производных формулы 1 путем обработки карбоновой кислоты фосгеном, пятихлористым фосфором, хлорокисью фосфора или оксалилхлоридом в присутствии амида и последующей конденсацией [1].

Недостатком способа является сложность процесса за счет использования дорогостоящих реагентов.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения аминотиазолильных производных цефалоспорина формулы 1, заключающимся в том, что активацию Z-2-(2-аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоуксусной кислоты и конденсацию активной формы с натриевой, калиевой, аммониевой солями или силильным, алкильным или алкиларильным эфирами с 1-20 атомами углерода производного 7-аминоцефалоспориновой кислоты.

Отличительной особенностью способа является то, что активацию проводят в алифатическом нитриле путем обработки реагентом, полученным из диметилформамида и тионилхлорида, при температуре 273-233К, после чего приготовленную таким образом активную форму подвергают конденсации.

Желательно в качестве алифатического нитрила использовать ацетонитрил и активацию вести при 253-248К.

Выгодный вариант способа согласно изобретению ведения процесса конденсации состоит в добавлении ацетонитрильного раствора активированной Z-2(2-аминтиазолило-4-)2-алкоксииминуксусной кислоты в водный раствор производного цефалоспориновой кислоты, причем реакция раствора не выходит за пределы от 5 до 10 единиц рН при помощи дозировки водного раствора гидроокиси натрия или калия. В процессе согласно изобретению степень прореагирования почти максимальна, а чистота продукта так высока, что его можно изолировать из смеси после конденсации в форме применяемых в медицине натриевых или калийных солей.

П р и м е р 1. Получение 7[Z-2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксииминацетиламино]- цефалоспориновой кислоты.

В суспензии Z-2-(2-аминтиазолило-4)- 2-метоксииминуксусной кислоты (10,1 г, 0,05 моля) в сухом ацетонитриле (100 мл), охлажденную до -25^оС, при перемешивании вводили по каплям реактив, приготовленный в бензоле (50 мл) из тионилхлорида (11 мл, 0,15 моля) и диметилформамида (15 мл). Полученную смесь добавляли по порциям в раствор 7-аминцефалоспориновой кислоты (13,6 г, 0,05 моля) в ацетонитриле (100 мл), содержащем триэтиламин (35 мл), при поддержании температуры -20^оС. Полученное перемешивали при -20^oС в течение 1 ч, а затем отфильтровывали и выпаривали растворитель. Остаток растворили в воде (50 мл) и, охлаждая, добавляли 6 н. соляную кислоту до рН 2,5. Заглавное соединение высаливали из смеси с добавлением твердого сульфата аммония (40 г). Пробу продукта сравнивали с этанолом. Установлена идентичность обеих проб при применении следующих условий хроматографии: RP-18 250 х 4 мм, СН₃ОН Н₂О 1:2, СН₃CO₂Na 0,4%, Bu₄NBr 0,4%.

П р и м е р 2. Получение натриевой соли 7[Z-2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксиимина- цетиламино]цефалоспориновой кислоты.

В смесь ацетонитрила (100 мл) и диметилформамида (20 мл), охлажденную до -20^оС, добавляли тионилхлорид (14 мл, 0,2 моля) а затем по порциям Z-2-(2-аминтиазолил-4)-2-метоксииминуксусной кислоты (20,1 г, 0,1 моля). Полученный раствор по каплям с охлаждением в бане со льдом вводили в смесь воды (300 мл) и ацетонитрила (30 мл), содержащую 7-аминцефалоспориновую кислоту (27,2 г, 0,1 моля), нейтрализованную кислым карбонатом натрия (42 г, 0,5 моля). Смесь, полученную после реакции, концентрировали в вакууме до объема 150 мл и разбавляли метанолом (200 мл) и изопропанолом (200 мл). Полученную суспензию фильтровали, а фильтрат концентрировали до объема 100 мл. Маслянистый остаток по каплям вводили в изопропанол (500 мл). Выпавший осадок отфильтровывали и растворили в метаноле (40 мл) с добавкой воды (10 мл). Раствор фильтровали и по каплям ввели в смесь этилацетата (300 мл) и этанола (100 мл). Выпавший осадок отфильтровали и высушивали в вакууме, причем получилось заглавное соединение, которое идентифицировали методом, указанным в примере 1.

П р и м е р 3. Получение натриевой соли 7[Z-2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксииминацетиламино]цефалоспориновой кислоты.

В суспензию Z-2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксииминуксусной кислоты (20,1 г, 0,1 моля) в сухом ацетонитриле (100 мл), охлажденную до -25^оС, при перемешивании по каплям ввели реактив, приготовленный в бензоле (100 мл) из тионилхлорида (22 мл, 0,3 моля) и диметилформамида (30 мл). Полученный раствор по порциям, охлаждая в бане со льдом, добавляли в смесь, содержащую 7-аминцефалоспориновую кислоту, воду (130 мл) и ацетонитрил (20 мл), при поддержании рН в пределах 7,0-8,8 путем введения по каплям 5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Из смеси, полученной после реакции, выделено заглавное соединение, как в примере 2.

П р и м е р 4. Получение 7[Z-2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксииминацетиламино]- цефалоспориновой кислоты.

В суспензию Z-2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксииминуксусной кислоты (2г, 0,01 моля) в хлористом метилене (15 мл), охлажденную до -20^оС, добавили реактив, приготовленный в бензоле (15 мл) из тионилхлорида (2,2 мл, 0,03 моля), и диметилформамида (4 мл). Полученный раствор по каплям введен в 7-аминцефалоспориновую кислоту (2,7 г, 0,01 моля), растворенную в смеси хлористого метилена (25 мл) и триэтиламина (7 мл). Полученное перемешивали при 0^оС в течение 1 ч. Смесь, полученную после реакции, промыли насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (3 х 50 мл). Водные растворы соединялись, насыщались твердым сульфатом аммония (100 г) и подкислялись 6 н. соляной кислотой до рН 2,5. Отфильтровывался выделенный осадок, представляющий собой заглавное соединение, идентичность которого с эталоном установлена известным методом (см.пример 1).

П р и м е р 5. Получение натриевой соли 7-[Z-2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксиимин- ацетиламино] -3-(2-метил- 5,6-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинтио-3)диацетокси- цефалоспориновой кислоты.

В смесь ацетонитрила (100 мл) и диметилформамида (20 мл), охлажденную до -20^оС, добавляли тионилхлорид (14 мл, 0,2 моля), а затем по порциям Z-2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксииминуксусную кислоту (20,1 г, 0,1 моля). Полученный раствор по каплям с охлаждением в бане со льдом, вводили в смесь, содержащую 7-амино-3-(2-метил-5,6-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазинтио-3)диацетоксицефалоспориновую кислоту (37,2 г, 0,1 моля), воду (130 мл) и ацетонитрил (20 мл) с поддержанием рН в пределах 6,5-7 путем добавления 5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Смесь, полученную после реакции, концентрировали до объема 200 мл, а затем разбавили метанолом (150 мл) и ацетоном (150 мл). Полученное отфильтровывали и вылили в метанол (500 мл). Выпавший осадок фильтровали и высушивали в вакууме, причем было получено заглавное соединение.

¹НNMR, 500 MHz (D₂O) ε: 3,48 (s, 3H), 3,33 и 3,59 ((q, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 и 4,22 (q, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,86 (s, 1H).

П р и м е р 6. Получение 7-[Z-2(2-аминтиазолило-4)-2-(α -t-бутоксикарбо- α- метилэтоксииминацетиламино)]цефалоспорино- вой кислоты.

В смесь ацетонитрила (100 мл) и диметилформамида (20 мл), охлажденную до -30^оС, добавили тионилхлорид (14 мл), а затем по порциям Z-2-(2-аминтиазолило-4) - -2-(-α-t-бутоксикарбо-α -метил- этоксиимино)-уксусную кислоту (35,7 г). Полученную смесь по каплям ввели в охлажденный ледяной баней раствор 7-аминцефалоспориновой кислоты (27,2 г) в воде (130 мл) с ацетонитрилом (20 мл), рН которого постоянно поддерживали в пределах 6,5-7,5 путем добавления раствора гидроокиси натрия.

После окончания капельного введения, раствор подкислили до рН 2,8 соляной кислотой и многократно экстрагировали этилацетатом. Экстракты высушивались и концентрировались, в результате чего было получено заглавное соединение.

¹Н NMR, 200 MHz, δ, 8,39(d, 1H), 7,45 (s, 1H, H-тизол), 5,97 (dd, 1H, 7-H), 5,12 (d, 1H, 8-H), 5,09 (dd, 2H, 3-CH₂), 3,52 (dd, 2H, 2-CH₂), 2,10 ( 3H, COCH₃), 1,61 и 1,60 (s и s, 6H, C(CH₃)₂), 1,42 (s, 9H, C(CH₃)₃).

П р и м е р 7. Получение 7-[Z,2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксииминацетиламино)- 3-(пиридоло-1)]диацетоксицефалоспори-новой кислоты.

Поступая в соответствии с примером 7 и исходя из Z,2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксииминуксусной (20,1 г) и 7-амино-3-пиридило-1)диацетоксицефалоспориновой (29,2 г) кислот, получают заглавное соединение, спектр которого ¹НNMR обладает следующими сигналами: δ (DVSO-d₆, 500 MHz) 8,1-9,4 (m, 5H, пиридил), 7,30 (s, 2H, NH₂), 6,70 (s, 1H, H-тиазол), 5,64 (dd, 1H, 7-H), 5,69 и 5,11 (dd, 2H, 3 CH₃), 5,07 (d, 1H, 6-H), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,53 и 3,04 (dd, 2H, 2-CH₂).

П р и м е р 8. Метиловый эфир Z,7-[2-(2-аминтиазолило-4)-2- метоксииминацетиламино]цефалоспориновой кислоты.

Поступая в соответствии с примером 4 и исходя из Z,2-(2-аминтиазолило-4)-2-метоксииминуксусной (20,1 г) и метилового эфира 7-аминоцефалоспориновой кислоты (28,6 г) кислот, получают заглавное соединение, спектр которого ¹Н NMR обладает следующими сигналами: 9,6 (d, 1H, CONH), 7,2 (s, 2H, NH₂), 6,7 (s, 1H, H-тиазол), 5,8 (dd, 1H, Г-Н), 5,1 (d, 1H, 6H), 3,8 (s, 3H, N-CH₃), 3,3 (s, 3H, COOCH₃), 4,0 (dd, 2H, 3'-CH₂), 3,4 (dd, 2H, 2-CH₂), 2,0 (s, 3H, COCH₃).

П р и м е р 9. Получение натриевой соли 7-[Z-2-(2-аминтиазолил-4)-2-метоксиимин- ацетиламин]диацетоксицефалоспориновой кислоты.

К взвеси Z-2-(2-аминтиазолил-4)-2-метоксииминоуксусной кислоты (20,1 г, 0,1 моль) в сухом ацетонитриле (100 мл), охлажденной до -25^оС, при постоянном помешивании добавлялся каплями реагент, приготовленный в бензине (100 мл) изотионилхлорида (22 мл, 0,3 моль) и диметилформамида (30 мл). Полученную смесь добавляли порциями, охлаждая в бане со льдом, к раствору натриевой соли 7-аминдиацетоксицефало-спориновой кислоты (23,6 г, 0,1 моль), в воде (130 мл) и ацетонитрила (20 мл), поддерживая число рН в пределах 7,5-8,5, путем добавления по каплям 5 н. раствора едкого натра. Полученную смесь по окончании реакции доводили в вакууме до объема 150 мл и растворяли метанолом (200 мл) с ацетоном (200 мл). Полученную смесь отфильтровывали. Фильтрат загущали в вакууме, а осадок обрабатывали безводным этанолом (300 мл). Полученный осадок промывали метанолом и высушивали в вакууме, получая упомянутое выше соединение.

¹H NMR, 60 MHz (D₂O) δ : 1,75 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 3,8 (s, 3H)d, 4,9 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,7 (s, 1H).

Таким образом, предложенный способ позволяет упростить процесс за счет использования доступных и дешевых реагентов.

Использование: в медицине в качестве бактерицидных средств. Сущность изобретения: продукт: аминотиазольные производные цефалоспорина ф-лы 1. Реагент 1: Z-2-(2-аминотиазолин-4)-2-алкоксииминоуксусная кислота. Реагент 2: реагент, полученный из диметилформамида и тионилхлорида. Условия реакции: 273 - 233 К, алифатический нитрил. 1 з.п. ф-лы. Структура соединения 1 .

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОТИАЗОЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы
H₂N
где X - водород, ацетоксигруппа, незамещенная N-пиридильная группа, 2-метил-5,6-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинтиольная-3-группа,
R₁ - метильная или алканокарбоксильная группа низших кислот с 1 - 4 атомами углерода, возможно в форме сложного эфира, желательно трет-бутилового;
R₂ - водород, натрий или калий, аммониевая, силильная, алкильная или низшая алкиларильная группа,
путем активации Z-2-(2-амино-тиазолил-4)-2-алкоксииминоуксусной кислоты и конденсации полученной активной формы кислоты с натриевой, калиевой, аммониевой солями или силильным, алкильным или алкиларильным эфирами с 1 - 20 атомами углерода пртоизводного 7-аминоцефалоспориновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, активацию Z-2-(2-аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоуксусной кислоты проводят в алифатическом нитриле путем обработки реагентом, полученным из диметилформамида и тионилхлорида, при 273 - 233 К, после чего приготовленную таким образом активную форму подвергают конденсации. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве алифатического нитрила используют ацетонитрил и активацию ведут при 253 - 248 К.