Способ получения производных 4 @ -(1 @ -алкен-1 @ -ил)-2 @ ,5 @ -дигидрокси-3,3 @ ,4,5,6,6 @ -гексагидро-2Н-циклопента (в) фурана Советский патент 1988 года по МПК C07D307/935 C07C177/00 

1

изобретение относится к новому способу получения производных 4pi-(l -ал- кен-1 -ил) -2, 5о -дигидрокси-3, Заfi, 4,5,6,6а р-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фурана общей формулы

CH

fOZ.

z,o

i

.Xx

(I)

где Z - водород или алкил}

Z - водород или защитная труп-- па, такая, как триалкил- снпильная или тетрагичро пиранильная группа,

являющихся важными промежуточными продуктами в синтезе простагландинов, в частности простаглакдина ,

Цель изобретения - создание нового способа получения ключевых промежуточных продуктов формулы (I) для синтеза простагландинов, являющегося про- стьм, технологичным способом с повышенным .выходом целевых продуктов.

В примерах 1-10 приведены формулы 1 -7.

ОН

соон

он

1Л

а

он

формула 1 активация О

/

2. R -C-R формул

п

;t ч

сНгЗОгАг 20

формула 3 ,

.-.Y

ACH-B v

-сн-в

Z O ArSOj

сн-сн-сн

формула 5 формула - С Н2

°-

СНз

формула 6

сн,

сн(он)сн

X

/

N

с Hi

о

(0,12 мл, 1 ммоль), а по истечении последующих 10 мин вводят по каплям 2-(t-бyтилдимeтилcилилoкcи-) наль (формула 4, R Н,- R z СН- (t-C4H9)(CH3)i (260 мг, 1 ммоль), Температуру реакционной смеси повьппают до -18 С в течение 1,5 ч, причем эта температура под10 держивалась в течение следующий

16 ч. По истечении этого времени добавляют раствор хлористого аммония в тетрагидрофуране, смесь экстраги- pjnoT хлористым метиленом ( мл)

15 и соединенные экстракты промьшают рассолом, высушивают (MgSO), причем растворитель выпаривают. Получают сырой 4/з-(1 - (бензолсульфонил)- -2 -гидрокси-3 -(t-бyтилдимeтl ш20 силиокси)- -октш1о)(й-бутил- диметш1силш10кси)-2 -метокси-3,За|8, 4,5,6,6а/ -гексагид ро-2Н-1щклопента (Ь) фуран (формула 5, Аг , В -СН(ОН)СН (OSitt-C4H5)(CH3)2)25 -пСД,,СНОСНз,г Si()g(CH3))

(990 мг), который растворяют в

метаноле (8 мл) и обрабатьшают

в атмосфере аргона 6%-ной амальQ- гамой натрия (5 г) в течение 2ч.

30 Прозрачный раствор декантируют с ос; тальной амальгамы, разбавляют водой температурой и экстрагируют бензолом. Органический экстракт промывают насыценным раствором хлористо35 го натрия (рассолом) и высушивают (), после чего растворитель вьтаривают под уменьшенным давлением. Получают целевое соединение (600 мг,- 80%) в форме густого сиропа; спектр

40 Н NMR (ррш) : 5,5 (м, 2Н, виниловые протоны) i 5,1.(м IH, ) i 4,9- 3,4 (м, 4Н ); 3,25 (р,5,ЗН,ОСНз)v 0,9 (S, 18Н, Si-C-CH) 0,85 (р, ЗН;

го

см/ СН,

СН

45

1

CHj).

Аналитическую пробу-дистиллируют при (0,2 мм Hg)

формула 7

Пример 1. В раствор рац 4/}- -(бeнзoлcyльфoнилмeтил)-5of(t-бyтил- диметилсилилокси) -2-5-метокси-З, , 4,5,6, 6а |г-гексагицро-2Н-циклопента (Ь) фурана (формула 3 Аг , Y CH-OCHj, Z Si()(CH ),,) (427 мг, I ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), перемешиваемый в атмосфере аргона при -70°С, добавляют н-бутил- литий (1,4 М в гексане, 0,7 мл, I ммоль). По истечении 3 мин добавляют эфират трехфтористого бора

Н NMR (ррш) : 5,5 (м, 2Н, виниловые протоны) i 5,1.(м IH, ) i 4,9- 3,4 (м, 4Н ); 3,25 (р,5,ЗН,ОСНз)v 0,9 (S, 18Н, Si-C-CH) 0,85 (р, ЗН;

СН

1

CHj).

Аналитическую пробу-дис

тиллируют при (0,2 мм Hg)

Рассчитано, %: С 65,56; Н 11,01,

CjgHj O Si j (512,9)

Найдено,%: С 65,72- Н 11,29.

Пример 2. Получение 4p-(l - -октен-1 -mi)(t-бyтилдимeтилcи- лилoкcи)-2 -мeтoкcи-3,Зa(з,4,5, 6,6а/5- -гексагидро-2Н-цш лопента (Ь) фурана (формула 2, X -СН , Y CHOCHj, Z Si(t-C4Hg) (CHj),j).

Операции такие же, как и в примере 1 , до момента добавления эфирата трехфтористого бора , а затем по нетечении 10 мин по каплям вводят геп- тайаль (формула 4, R Н, Rj ) (130 мг, 1,1 ммоль) . Температуру реакционной смеси поднимают до в течение 1,5 ч, причем эту температуру поддерживают в течение 16ч. По истечении этого времени добавляют раствор хлористого аммония в тетрагнцрофуране и смесь экстрагируют хлористым метиленом ( мл). Объединенные экстракты промьшают рас- солом, высушивают (MgSO) и растворитель вьтаривают под уменьшенньм давлением. Получают сьфой 4/}-(1 -(бен- золсульфонип)-2 -гидрокси-1 -октил)- -5of-(t-бyтилдимeтилcшlилoкcи) токси-3,3ар,4,5,6,6а -гексагидро-2Н- -циклопента (Ь) фуран (формула 5,Аг , В -СН(ОН), Y СНОСНз Z Si(t-q,Hj)(CH3)j,) (700 мг), который растворяют в метаноле (5 мл) и обрабатьшают в атмосфере аргона 6%- ной амальгамой натрия (3 г) в течение 2 ч. Прозрачный раствор декантируют с остальной амальгамы, разбавляют холодной водой и экстрагируют бензолом. Органический экстракт про- мьгоают рассолом и высушивают (MgS04) после чего растворитель вьтаривают под уменьшенным давлением. Получено сырое целевое соединение (480 мг,96%) в форме густого сиропа; спектр н MMR(ppm):5,5 (м, 2Н, виниловые протоны) г 5,2 (м, 1Н; C,j-H) 3,25 (p,s, ЗН, OCHj); 0,9 (s, 9Н Si-C-CH). Аналитические пробы дистиллируют при (1 мм Hg)

Рассчитано,%: С 78,95; Н 12,65.

(334,6)

Найдено,%: С 78,80; Н 12,82. Пример 3. Получение 4|i-(2 - -фенилэтен-1 -ил)(1-бутилдиметил- силилокси)2 5-метокси-3,Зар,4,5,6,6а|5- -гексагидро-2Н-циклопента (Ъ) фурана (формула 2, X -СН , Y CHOCHj, Z Si(t-C4H9)(CH3)).

Операции такие же, как и в примере 1, до момента добавления эфирата трехфтористого бора, а затем по истечении 10 мин по каплям вводят бензойный альдегид (формула 4, R Н, ;Кг CfeHj) (110мг, 1,1 ммоль). Температура реакционной смеси повышалась до в течение 1 ч, причем эту температуру вьщерживают в течение 8ч. После этого добавляют раствор хлористого аммония в тетрагидрофуране и смесь экстрагируют хлорис- Tbw метиленом. Объединенные экстрак ты промывают рассолом, высушивают (MgS04) и растворитель вьтаривают под уменьшенным давлением. Получают сырой 4fj-( 1 -бензолсульфонил)-2 f- -гидрокси-2 -фенил-1 -3Tmi-5o(-(t-6y- тиддиметилсилилокси)-2 -метокси-3,

(О За/3,4,5,6,6ар-гексагидро-2Н-цикло- пента (Ь) фуран (формула 5, Аг , В -СН(ОН)СбН5, Y СНОСНз, Z Si(t-CfE -)(CE)) (500 мг) , который растворяют в метаноле .(5 мл)

15 и обрабатывают в атмосфере аргона 6%-ной амальгамой натрия (3 г) в течение 3 ч. Прозрачный раствор декантируют с остальной амальгамы, разбавляют холодной водой и экстраги- 0 РУют бензолом. Органический экстракт промьшают рассолом и высушивают (MgS04), после чего растворитель выпаривают под уменьшенным давлением, Получают целевое соединение в форме.

25 густого сиропа. Аналитическая проба хроматографируется и сушится в высоком вакууме.

Рассчитано, %: С 70,54 Н 9,15.

0 С,,,Н,,Оз51 (374,6)

Найдено,%: С 70,30- Н 9,20. Пример 4. Получение (2- -фенилэтен- -шI)(t-бyтилдимeтил- силилокси) -2 -метокси-3,За/3,4,5,6,

-jc 6а/1-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фурана.

В раствор рац 4/ь-(бензолсульфонил- метило) -5оС- (1-бутш1диметш1Силш10кси)- -2 -метокси-3, За/3,4,5,6, 6а/з-гексагид0 ро-2Н-циклопента (Ь) фурана (формула 3 Аг , Y СН-ОСНз, Z Si(t-C4Hc,) (CHj)) (427 мг, I ммо.г1ь) в тетрагидрофуране (25 мл), перемешиваемого при -78 С, в атмосфере ар5 гона добавляют н-бутиллитий (1,4 М в гексане, 0,8 мл, 1,1 ммоль), а затем по каплям вводят бензойный альдегид (120 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь вьдерживают при -60°С в тече-

Q ние 3ч, после чего оставляют при

комнатной температуре на 16ч. По истечении этого времени добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония (0,5 мл), смесь экстрагируют

5 хлористым метиленом (3x10 мл), объединенные экстракты промьшают рассолом и высушивают(MgS04). После выпаривания растворителя под уменьшенным давлением получают сырой 4fV-(l -бензолсульфонил)-2 f-гидрокси-2 -фенил- -этил-5o(-(t-бyтилдимeтилcилил- окси)-2 -метокси-3 , Зар,4,5,6, ба/ь-гек- сагидро-2Н-циклопента (Ь) фуран (фор- мула 5 , Аг « CfH,,,, В -СНСОНУС Н, Y - СНОСНз, Z Si(t-C4H9)(CH3)i), который очищают хроматографией на си- i ликагеле с применением при элюировании смеси гексана и этилацетата в соот- ю ношении 3:1. Очищенный продукт (399 мг, 75%) выявляет в инфракрасной-области спектра максимум абсорбции при 3500 см (фильм) ив спектре NMR

в инфракрасной области

««КС

3500

(ОН), 1300 и 1125 (), 1250 и 1260 (CHjSi ипС4%81), 1110-1050 (С-О-С, C-0-Si) см Спектр HNMR (CDClэ),(ppm):;8,00- ;7,31 (м, 5Н, аромат, Н) 5,10 (м, 1Н, CiH)-, 4,51 (м, 1Н, cjH)- 4,11 (м,1Н, С Н); 2,85 (м, 1Н, С, Н); 1,61

и

1,63 (два синглета, ЗН, SiCHj); 0,74 (s, 9Н, SiCCHj).

Описанньй продукт растворяют в метаноле (2 мл) и обрабатьгоают амальгамой натрия (6% Na) в атмосфере ар- следующие сигналы ;(CDCyppm:0,85 (т, 15 гона при комнатной температуре в те9Н);1,0-2,7 (м, ОН), 3,21(8, ЗН);

3,95-4,25 (м, 1Н); 5,0-5,2 (м, lH)j 7,1-8,2 ( м, ЮН),

Указанный продукт растворяют в метаноле (5 мл) и обрабатьшают в атмосфере аргона 6%-ной амальгамой натрия (3 г) i в течение 3 ч. Прозрачный раствор декантируют с остальной амальчение 14 ч. По истечении этого времени раствор декантируют с остатков амальгамы, разбавляют гексаном (30 мл), промьшают насыщенньм раствором хло- 20 ристого аммония и рассолом, сушат (MgSOvf) и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (84 мг) хроматографируют на силй- кагеле (2 г) с применением для элючение 14 ч. По истечении этого времени раствор декантируют с остатков амальгамы, разбавляют гексаном (30 мл), промьшают насыщенньм раствором хло- 20 ристого аммония и рассолом, сушат (MgSOvf) и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (84 мг) хроматографируют на силй- кагеле (2 г) с применением для элюгамы, разбавляют холодной водой и экс-25 ирования смеси толуола и гексана в трагируют бензолом. Органический экст- соотношении 4:1.

ракт промывают рассолом и высушивают Получен целевой продукт (72 мг) (MgS04), после чего растворитель вы- в форме масла, спектр в инфракрас- паривают под уменьшенным давлением. ной области VMOKC 1450 (С С) j 1260, Получают целевое соединение (150 мг) 30 1250 (СНэ51,пС4Н951), 1170, 1150, тождественное с описанным в примере 3. юбО (С С, Si-0) см Ч

П р и м е р 5. Получение 4р-(2 -

-метил-1 -октен-Г-ил)(:-бутилди- ; Спектр HNMR (CDClj), (ppm) :0,ВЗ метилсилилокси)-2 -метокс.и-3,За/з,4,5,6, (м, 9H,-cCHa) j 1,68 (м, ЗН,С C-CHj), 6а/ь-гексагидро--2Н-циклопента(Ь) фура- 35 29 (s, ЗН)-ОСНз); 3,69 (н, на (формула 2, X -СН С(СН з) ; 1Н, СуИ ) 4,41 (м, 1Н, )- 4,80 Y. СНОСНэ, Z -Si(t-C4H3)(CH3)). (м 1Н, С СН); 5,07 (м, 1Н, С,Н). Операции такие же, как и в приме- Масс-спектр высокой степени раз- ре 1 , до момента добавления эфирата деления для рассчитыва- трехфтористого бора, а затем по исте- 40 тся: М 396,3060; нейдено М чении 10 мин по каплям вводят окта- - 396,3060.

нон-2 (128 мг, 1 ммоль) Температура Пример 6. Получение (3 , . реакционной смеси повьппается до +20°С изопропилидендиокси-l -бутен-1 - в течение около 1 ч и добавляют раст- -ил)(t-бyтилдимeтилcилилoкcи) вор хлористого аммония в тетрагидро- 45 метокси-3,3ар„4,5,6,6a -гeкcaгиppo- -2H-циклoпeнтa (Ь) фурана (формула 2, X группа с формулой 6, Y CHOCHj, Z Si,(t-rqH(CH3)).

Операции такие же, как и в приме- 5Q ре 1, до момента добавления эфирата трехфтористого бора, а затем по истечении 10 мИн по каплям вводят раствор (S) 0,0 -изопропилиденглицераль- дегида (162 мг, 1,25 ммоль) в бензофуране. Полученное разбавляют хлороформом (50 мл)., промьшают рассолом, сушат (MgS04) и растворитель выпаривают под уменьв1енным давлением. Остаток (520 мг) хроматографируют на силикагеле с применением для элюиро- вания хлороформа. Получают 4р-(1- -(бензолсульфонил)-2 -гидрокси-2 - -метил-1 -октил)-2 -метокси-3 ,3а(з, 4

5,6,6а|ь-гекс агидро-2Н-циклопента (Ь) 55 мл). Реакционную смесь вьщерфуран (формула 5, Аг С/И

В

-C(OH)(CH3)-nC(Hij, Y CHOCHg, Z Si()(CH)2) (170 мг, 30%), выявляклций следующие свойства: спектр

живают при в течение 2 ч, а затем температуру повьш1ают до 0°С в те. - чение 1 ч. По истечении этого времени добавляют насыщенный водный раств инфракрасной области

««КС

3500

(ОН), 1300 и 1125 (), 1250 и 1260 (CHjSi ипС4%81), 1110-1050 (С-О-С, C-0-Si) см Спектр HNMR (CDClэ),(ppm):;8,00- ;7,31 (м, 5Н, аромат, Н) 5,10 (м, 1Н, CiH)-, 4,51 (м, 1Н, cjH)- 4,11 (м,1Н, С Н); 2,85 (м, 1Н, С, Н); 1,61

и

1,63 (два синглета, ЗН, SiCHj); 0,74 (s, 9Н, SiCCHj).

Описанньй продукт растворяют в метаноле (2 мл) и обрабатьгоают амальгамой натрия (6% Na) в атмосфере ар- гона при комнатной температуре в течение 14 ч. По истечении этого времени раствор декантируют с остатков амальгамы, разбавляют гексаном (30 мл), промьшают насыщенньм раствором хло- ристого аммония и рассолом, сушат (MgSOvf) и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (84 мг) хроматографируют на силй- кагеле (2 г) с применением для элюирования смеси толуола и гексана в соотношении 4:1.

5 мл). Реакционную смесь вьщерживают при в течение 2 ч, а затем температуру повьш1ают до 0°С в те- чение 1 ч. По истечении этого времени добавляют насыщенный водный раствор хлористого aMMOHHJf (0,5 мл), смесь экстрагирзпот хлористым метиленом ( мл), соединенные экстракты пр&мывают рассолом и высушивают (MgS04). Растворитель вьтаривают и остаток (620 мг) хроматографируют на колонне с скликагелем (60 г) с

-2 -метокси-3,Зар ,4,5 ,6,6а/ -гексагид- ро-2Н-циклопента (Ь) фурана (формула 2, Х -СН CH-CH(OSi() (СНз) )- 5 ,, , Y CHOCHj,()(CHpj) .

По способу, описанному в примере 1 , получают 4р-(I -бензолсульфонил)2 - применением для элюирования смеси гек- -гидрокси-3 -(t-бутилдиметилсилил- сана и этилацетата в соотношении 3:1. окси)-2 -метокси-3,3a/J,4,5,6,бар-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фуран (формула 5, Аг , В СН(ОН)СН (OSi(t-C4H9)(CH3),t ) ;, , Y СНОСНз, Z- Si(t-C4Hg)(C Нр ,) 15

Получают , (3,4 -изопропилиден- диокси-2 -гидрокси-1 -(бензолсульфонил) -бут-1 -ил)-5а -(1-бутилдине- тилсилилокси)-2 -метокси-3,Зар,4,5, 6,6а/5-гексагидро-2Н-циКлопента (Ь) фуран (формула 5, Аг , В группа с формулой 7, Y СНОСН, , Z

л / . J- ч ч / / / П / :«

В раствор вьшеуказанного соединения (671 мг, 1 .ммоль) в пиридине (15 мл), перемешиваемый в атмосфере

Si(t-C4H5)(CH3)) (484 мг) в формеаргона, при температуре - 10 С до бесцветного масла; 3400(ОН)см бавляют метансульфохлорид (0,3 мл,

В раствор вьш1еуказанного соедине- 204 ммоль) и смесь 16 ч выдерживают

ния (426 мг, 1 ммоль) в тетрагидро-при . Затем реакционную смесь

фуране (2,5 мл), перемешиваемый в ат-концентрируют примерно до 1/5 объема.

мосфере аргона, при -78°С добавляют н-бутиллитий (1,4 М в гексане, 1,1 ммоль)

Перемешивание продолжают 30 мин, после чего добавляют бензоилхлорид (0,126 мл, 1,09 ммоль). Смесь нагре- вают до комнатной температуры в теразбавляют толуолом (10 мл) и промывают охлажденной 3%-ной соляной 25 кислотой, рассолом, и насьпценным раствором NaHCO-ц. Раствор высушивают MgS04 и растворитель выпаривают. Остаток (700 мг) хроматографируют на

силикагеле (10 г) с элюированием чение 3 ч, добавляют 3-(диметилами- 30 смеси толуола и этилацетата 98:2. но)-1-пропш1амин (0,1 мл), затем во- Получают метансульфонат (600 мг 80%),

Это соединение растворяют в абсолютном метаноле (7 мл), причем в раствор, перемешиваемый в атмосфере арлонны смесью гексана и этилацетата 3:1 дает бензоильное производное в форме бесцветного масла (500 мг).Это

ду и экстрагируют хлористым метиленом (ЗлЮ мл) Соединенные экстракты высушивают (MgSO), растворитель выпаривают, а остаток наносят на ко- 35 г она, добавляют порошкообразную лонну с силикагелем. Вьмывание ко- (660 мг). Смесь охлаждают до -40°С и порциями добавляют 6%-ную амальгаму натрия (2,2 г) .в течение примерно 30 мин. Охлаждаю- соединение растворяют в тетрагидрофу- 40 щую баню устраняют и после достиже- ране (6 мл), в атмосфере аргона, ния реакционной смесью комнатной добавляют 6%-ную амальгаму натрия температуры (около 1 ч) добавляют на- (1 г) и после охлаждения смеси до сыщенный раствор хлористого аммония -20 С метанол (2 мл). Полученное (3 мл) , а затем воду. Смесь экстра- перемешивают 3 ч при -20°С. По исте- 45 гируюТ толуолом ( мл), соеди- чении этого времени добавляют насы- ненные экстракты осушают :MgCO и щенньш водный раствор хлористого ам- растворитель выпаривают под уменьшен- мония (0,5 мл), воду и смесь экстра- ным давлением. Остаток (415 мг) хро- гируют хлористым метиленом (3x10 мл). матографируют на силикагеле (10 г) с

50 элюированием смесью толуола и этил- ацетата 98:2. Получено целевое соединение (344 мг, 85%), тождественное с этанолом.

Пример 8. Получение 4pi-(2 - 6:1. Получают целевой продукт (180 мг 55 -фенилэтен-l -ил)-5o(-(t-бyтилдимeтил- 52%), тождественный с этанолом. силш1окси)29 -метокси-. 3,Зар-4,5,6,

.Пример 7. Получение 4р)-(3 - 6ар-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фу- -(1-бутилдиметилсилилокси)-Г -октен- рана .(Формула 2, X -СН СН - , -1 -ил)-5o/-(t-бyтилдимeтшICилилoкcи)- Y СНОСНз, Z Si.(t-C4.Hg) (СН)) .

Соединенные экстракты высушивают (MgS04), растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонне с силикагелем с применением для элюирования смеси гексана и этилацетата

-2 -метокси-3,Зар ,4,5 ,6,6а/ -гексагид- ро-2Н-циклопента (Ь) фурана (формула 2, Х -СН CH-CH(OSi() (СНз) )- 5 ,, , Y CHOCHj,()(CHpj) .

сагидро-2Н-циклопента (Ь) фуран (формула 5, Аг , В СН(ОН)СН (OSi(t-C4H9)(CH3),t ) ;, , Y СНОСНз, Z- Si(t-C4Hg)(C Нр ,)

В раствор вьшеуказанного соединения (671 мг, 1 .ммоль) в пиридине (15 мл), перемешиваемый в атмосфере

разбавляют толуолом (10 мл) и промывают охлажденной 3%-ной соляной 25 кислотой, рассолом, и насьпценным раствором NaHCO-ц. Раствор высушивают MgS04 и растворитель выпаривают. Остаток (700 мг) хроматографируют на

По способу, описанному в примере 3, получают 4/з-((бензолсульфо- нило)-2 -гидрокси -2 -фенил- -этил- -5rf-( t -бутилдиметилсилилокси) - 2 -ме- токси-3, 3a/s, 4,5,6, 6а/з-гексагидро-2Н- -циклопента (Ь) фуран (формула 5,

, В -СН(ОН), Y «СНОСН,,

Аг Z

6ар-гексагидро-2Н-циклопен та (Ь) фуран, полученньй по примеру 1, (197мг, 0,4 ммоль), растворяют в смеси аце- тонитрила и воды (2:1, 2 мл), добавляют соляную кислоту и смесь оставляют при комнатной температ уфе на 16 ч. Затем смесь концентрируют под уменьшенным давлением, добавляют толуол и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют толуолом ( мл). Соединенные органические экстракты промьтают рассолом, высушивают (MgS04) и растворитель вы- 15 паривают под уменьшенным давлением. Остаток (150 мг) наносят на колонну с силикагелем (12 г) и колонну про- мьшают смесью толуол - хлороформ - метанол (10:5:1), причем получают це10

Si(t-C4Hj)(CH:j),j) (500 мг). В раствор вьш1еуказанного соединения (475 мг, 0,89 ммоль) и 1,10 фе- нантролеина (1 мг) в тетрагидрофура- не (3 мл), перемешиваемый при -78 с, в атмосфере аргона добавляют н-бу- тиЛолитий (1 М в гексане) вплоть до появления темной окраски. По истечении 30 мин по каплям вводят бензоил- хлориц (0,13 мл, 1,112 ммоль),, устраняют охлаждаювдло-баню до достижения комнатной температуры (в течение 3 ч),20 левой продукт (97 мг, 90%). Сцектр ИК Затем добавляют 3-(диметиламино)-1- макс- 3350 (ОН); 1650 (С С); 1100-пропиламин (0,1 мл), смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом (3x10 мл) ., Соединенные экстракты высушивают (MgSO) растворитель вьшаривают, а остаток наносят на колонну с силиз-гагелем (400 меш) . Промывают колонну смесью гексана и этил- ацетата (5:1) и вьтаривают растворитель , дают бензюильное производное.в форме бесцветного масла (550 мг). Этот продукт растворяют в тетрагидро- фуране (6 мл), в атмосфере аргона, добавляют амальгаму натрия 6% (1 г).

макс 1000 (С-0) см- .

Спектр НЯМР: 3,95 (м,2Н, СНОН) 4,42 (м,1Н, ); 5,28 (м, 1Н, ); 25 5,55 (м, 2Н, С СН).

Пример 10. Получение про- стагландина Ф (формула 1). Соединение, полученное в примере 9 (97 мг, 0,36 ммоль), растворяют в диметил- 30 сульфоокиси (1 мл) и раствор добавляют в раствор илида, приготовленный следующим образом: раствор натриевой соли диметилсульфоокиси (dimsyl sodi- im) в диметилсульфоокиси (1,7 М,

по каплям добавсмесь охлаждают до , а затем до- 35 мл, 2 ммоль)

бавляют метанол (2 мл). Перемешивание ляют в раствор бромистого трифенил при -20°С продолжают .3 ч, после чего (4-карбокси-бутило)фосфония (443 мг, добавляют насыщенный водный раствор 1 ммоль) в диметилсульфоокиси (1 мл. хлористого аммония (0,5 мл). Реакци- Полученное перемешивают 1 ч при ком- онную смесь разбавляют водой и экстра-40 натной температуре и 1 ч при 50°С,

6ар-гексагидро-2Н-циклопен та (Ь) фуран, полученньй по примеру 1, (197мг, 0,4 ммоль), растворяют в смеси аце- тонитрила и воды (2:1, 2 мл), добавляют соляную кислоту и смесь оставляют при комнатной температ уфе на 16 ч. Затем смесь концентрируют под уменьшенным давлением, добавляют толуол и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют толуолом ( мл). Соединенные органические экстракты промьтают рассолом, высушивают (MgS04) и растворитель вы- 5 паривают под уменьшенным давлением. Остаток (150 мг) наносят на колонну с силикагелем (12 г) и колонну про- мьшают смесью толуол - хлороформ - метанол (10:5:1), причем получают це0

20 левой продукт (97 мг, 90%). Сцектр ИК макс- 3350 (ОН); 1650 (С С); 1100евой продукт (97 мг, 90%). Сцектр ИК макс- 3350 (ОН); 1650 (С С); 1100макс1000 (С-0) см- .

Спектр НЯМР: 3,95 (м,2Н, СНОН) 4,42 (м,1Н, ); 5,28 (м, 1Н, ); 5,55 (м, 2Н, С СН).

Пример 10. Получение про- стагландина Ф (формула 1). Соединение, полученное в примере 9 (97 мг, 0,36 ммоль), растворяют в диметил- сульфоокиси (1 мл) и раствор добавяют в раствор илида, приготовленный следующим образом: раствор натриевой соли диметилсульфоокиси (dimsyl sodi- im) в диметилсульфоокиси (1,7 М,

по каплям добав1 2 мл, 2 ммоль)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к пoлfyчeнию производных 4j5-(l -алкен- -1 -ил) -2,5 о -дигидрокси-З, За (ь, 4,5,6, 6а(1-гексагидТ о-2Н-цик опента (Ь) Фу рана формулы (1) 5 OZ, 0- 1 ,cf где или алкил или . защитная группа, такая, как триалкил- силильная или тетрагидропиранильная группа, X - алкенильная группа С-f- Cg,, возможно замещенная метильной или фе- нильной группой и/или оксигруппой, которая может быть защищена триалкил- силильной .или тетрагидропиранильной группами, которые являются промежуточными продуктами в синтезе простаглан- дина . Цель - разработка способа получения новых соединений. Получение их ведут из соединения формулы (I), где Zi - только метил-, Z,- указано вьше, кроме Н и бутиллития, в присутствии трифторида бора в среде инертного органического растворителя, а затем вводят во взаимодействие с электрофильным реагентом формулы R ,-CO-R, где R, - Н, R , - низ- щая алкильная группа, возможно замещенная ОН-группой, которая может быть защищена триалкилсштильной или тетрагидропиранильной группами или , а фенильная группа, с последующими восстановлением полученного продукта амальгамой натрия в среде метанола и удалением защитных групп действием водного ацетонитрила в присутствии сильной неорганической .кислоты. О) 4 4;; vi to 00 к

г ируют хлористым метиленом (340 мл), Соединенные экстракты высушивают (MgS04), растворите/ш выпаривают, а остаток хроматографируют на колонне с силикагелем с применением для элюирования смеси гексана и этил- ацетата, (I 5: 1 ). Получают целевой продукт (178 мг) в форме бесцветного масла, тождественный с подлинным этанолом .

Пример 9. Получение 4р-(3 - -гидрокси-l -окген-1 -ил)-2с(, гидрокси- З, За(Ь , 4,5,6, ба/з-гексагидро- -Ш-циклопента (Ь) фурана (формула 2, X -СН СН(ОН)-С5.Н,1 , Y СНОН, , Z Н) .

4,р-(3 -(С-Бугилдиметилсилилокси)- -1 -октен- -ил)-5a/-(t-бyтилдимeтил- силилокси) -2 о(-метокси-3, За/5,4,5,6,

затем разбавляют водой (5 мл) и экс- трагируют этилацетатом ( мл) .Водный слой подкисляют разбавленной сояной кислотой и экстрагируют этилацетатом ( мл-). Соединенные органические экстракты промьшают рассолом, высушивают и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (500 мг) наносят на колонну

с силикагелем (0,0 - 0,08 мм Мерк, 25 г) и колонну элюируют смесью толуол - хлороформ - метанол 17:5:2, причем получают рац 15-эпи-ПГФ2 (30 мг) и рац ПГФ,,(28 мг) , тождественные с этанолом.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты технологически упрощенным спо13

собом за счет исключения реакции Вит тига с выходом до 36%.

Формула иэобретеиия

. Способ получения производных 4р-(| -алкен-1 -ил)-2, 5о -дигидро- кси - 3,За/5,4,5,6,6а/3-гексагидро-2Н- -циклопента (Ь) -фурана общей формулы

,

z,o

,СС:

Zi Z,

водород или C,-CJ-aлкил, водород или защитная группа, такая, как триалкил- силильиая или тетрагндро- пираиильная группа, X - алкенильная группа g, возможно замещенная ме- тильной или фенильной группой и/или оксигруппой, которая может быть защищена триалкилсилильной или тет- рагвдропиранильной группой, лич ающийс я тем, что фонильное производное общей фор

-

где

Zj

,п

14

оснз

имеет указанные значения, кроме Z - водород, подвергают реакции с бутиллитием в присутствии трифторида бора в среде инертного органического растворителя, а затем -с эле1строфйльиым реагентом общей формы

15

R - СО - R

г

где R, - водород-,

R - низшая алкильная группа,

возможно замещенная гидро- ксильной группой, которая может быть защищена триал- килсилилъной или тетрагвд- ропиранильной группой, водород 1

фенильная группа, с последующим восстановлением полученного продукта амальгамой натрия в среде метанола и удалением защитных групп действием водного ацетонитри- ла в присутствии сильной неорганической кислоты.

или R, - RO