Предлагается новое биологически активное соединение, триамид глицирризиновой кислоты с 4-фенил-2-аминотиазолом (3-0-[2-0-(N- β -D-глюкопиранозилураноил-4-фенил-2-аминотиазол)-N - β -D-глюкопиранозилураноил-4-фенил-2-аминотиазол] -(3 β, 20 β )-11, 30-диоксо-30-(N-4-фенил-2-аминотиазол)-30-норолеан-12-ен 1) общей формулы
где R 
проявляющий антидепрессантную активность.
Известно, что глицирризиновая кислота и ее производные проявляют высокую противовоспалительную активность [1-3].
О психотропных свойствах гликозида и его производных в литературе не сообщалось.
Известным, широко применяемым в медицинской практике циклическим антидепрессантом является имизин [N-(3-диметиламинопропил)имидодибензила гидрохлорид] , сочетающий антидепрессивное действие с сопутствующим стимулирующим эффектом.
Основными недостатками являются следующие: при лечении имизином бывают головные боли, головокружение, сердцебиение, могут усилиться бред, галлюцинации, имеется холинолитическое действие, наблюдается кожные аллергические реакции и т.д. Препарат противопоказан при острых заболеваниях печени, почек, кроветворных органов, при диабете, сердечно-сосудистой декомпенсации, инфекционных заболеваниях, глаукоме, расстройствах мозгового кровообразования и т.д. [4].
Поэтому поиск новых антидепрессантов, не дающих нежелательных побочных эффектов в организме, является актуальной задачей. В этом смысле особый интерес представляют производные глицирризиновой кислоты, которые, как правило, не дают побочных эффектов даже при длительном введении [5, 6, 7].
Цель изобретения - поиск нового малотоксичного соединения среди производных глицирризиновой кислоты, обладающих антидепрессивной активностью. Поставленная цель достигается триамидом глицирризиновой кислоты с 4-фенил-2-аминотиазолом соединения (1), обладающим антидепрессантной активностью.
Фармакологические свойства соединения 1.
Острая токсичность соединения 1 опpеделяли на белых беспородных мышах массой 20-25 г. Параметры токсичности вычисляли по методу Кербера внутрижелудочно, LD50 = 1875 ± 189 мг/кг.
Об антидепрессантной активности соединения 1 судили по изменению двигательной активности, потенцированию действия снотворных препаратов (гексенала, 70 мг/кг; хлоралгидрата, 300 мг/кг), усилению и продлеванию фенаминовой и апоморфиновой стереотипии (10 и 20 мг/кг).
Соединение 1 исследовали на белых беспородных мышах в дозах 2,5 и 5 мг/кг, что составило 1/375 и 1/750 от LD50.
В качестве референс-веществ использовали классический антидепрессант - имизин в рабочей дозе 5 мг/кг (фармакологический аналог) и глицирризиновую кислоту в дозе 5 мг/кг (структурный аналог). Результаты экспериментов представлены в табл. 1 и 2.
Установлено, что предлагаемое соединение 1 в малых дозах увеличивает двигательную активность, а в больших - уменьшает по сравнению с имизином (см. табл. 1). Глицирризиновая кислота тормозит двигательную активность.
Соединение 1 потенциирует действие снотворных препаратов - гексенала, хлоралгидрита (седативный эффект) - аналогично имизину и активнее самого гликозида (табл. 2), увеличивает продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии сильнее, чем препарат сравнения -имизин (см. табл. 3).
Влияние соединения 1 на продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии сравнивали также с действием сиднокарба [N-фенилкарбамоил-3-(β -фенилизопропил)сиднонимина] , являющегося сильным психостимулирующим средством. Амид I аналогичен последнему по влиянию на апоморфиновую стереотипию и превосходит сиднокарб по продолжительности фенаминовой стеретипии. Активность амида I не уступает самой глицирризиновой кислоте по влиянию на апоморфиновую стереотипию и более выражена на фенаминовом тесте (см. табл. 3).
Таким образом, исследованное соединение 1 относится к группе антидепрессантов со стимулирующим компонентом. Активность соединения в ряде тестов более выражена, чем у антидепрессанта - имизина - и структурного аналога - глицирризиновой кислоты. Амид I является умеренно токсичным веществом в отличие от препарата сравнения (имизина), LD50которого составляет 455 мг/кг.
П р и м е р 1. Получение амида I.
К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты в 50 мл сухого диметилформамида прибавили при перемешивании 1,41 г (8 ммоль) 4-фенил-2-аминотиазола, 5 сл сухого пиридина и 1,40 г (6,8 ммоль) N, N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Отфильтровали осадок дициклогексилмочевины, фильтрат вылили в 300 мл холодной воды и подкислили лимонной кислотой до рН ≈ 3. Белый осадок отфильтровали, промыли водой и сушили на воздухе, затем в вакууме при 60оС 3-4 ч.
Выход амида I, гомогенного по данным тонкослойной хроматографии, 2,0 г (77,2% ), порошок белого цвета, т.пл. 168-171оС, [ α]D20 = + 37о (С = 0,04, диоксан), Rf = 0,64 (хлороформ-метанол-вода = 45:10:1).
ИК, ν , см-1 (вазелиновое масло): 3600-3200 (ОН, NH), 1650 (С11 = 0), 1550 (амид II).
УФ, λмакс спирт-диоксан (lgε ): 232 нм (4,32).
Найдено,%: С 62,73; Н 6,87; N 6,03; S 6,86.
С69Н80N60О13S3 (мол.м. 1297,54).
Вычислено, %: С 63,87; Н 6,21; N 6,48; S 7,41.
П р и м е р 2. Влияние амида I на двигательную активность.
Биологическая активность амида I изучали на белых беспородных мышах массой 18-20 г.
О влиянии соединения на ЦНС судили по изменению двигательной активности.
Исследования проводились в дозах 2,5 и 5 мг/кг при внутрижелудочном способе введения. Препаратами сравнения служили имизин, вводимый в дозе 5 мг/кг, и глицирризиновая кислота (5 мг/кг).
Результаты опытов представлены в табл. 1.
Из табл. 1 видно, что в малых дозах изучаемое соединение 1 увеличивает двигательную активность, а в больших - снижает по отношению к имизину.
П р и м е р 3. Влияние амида I на продолжительность гексеналового и хлоралгидратного сна.
О влиянии амида I на снотворный эффект гексенала (70 мг/кг) и хлоралгидрата (300 мг/кг) судили по продолжительности снов, вызванных указанными препаратами.
Соединения вводили в дозе 5 мг/кг внутрижелудочно. Препаратами сравнения служили имизин, взятый в дозе 5 мг/кг, и глицирризиновая кислота в дозе 5 мг/кг.
Результаты опытов представлены в табл. 2.
Из табл. 2 видно, что соединение 1 по седативному эффекту аналогично имизину.
П р и м е р 4. Влияние амида I на продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии.
О действии амида I на D2- и L-дофаминовые рецепторы судили по усилению и продолжительности фенаминовой (10 мг/кг), апоморфиновой (20 мг/кг) стереотипии (вводили через час после исследуемого соединения внутрибрюшинно).
Исследуемое соединение вводили в дозе 5 мг/кг внутрижелудочно.
Препаратами сравнения служили имизин (5 мг/кг), сиднокарб (15 мг/кг) и глицирризиновая кислота (5 мг/кг).
Данные эксперимента представлены в табл. 3.
Изученное соединение потенциирует действие фенамина и апоморфина сильнее имизина.
Амид I влияет на апоморфиновую стереотипию аналогично психостимулятору - синднокарбу и глицирризиновой кислоте и превосходит эти соединения по продолжительности фенаминовой стереотипии. (56) Насыров Х.М., Лазарева Д.Н. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты. Фармак. и токсик. 1980, т. 43, N 4, с. 399-404.
Насыров Х.М., Балтина Л.А., Кондратенко Р.М., Толстиков Г.А. Исследование противовоспалительной активности ряда уредопроизводных пентаацетилглицирризиновой кислоты. Химико-фарм. журн., 1985, N 8, с. 971-974.
Насыров Х. М., Лазарева Д.Н. Влияние современных противовоспалительных средств на репаративную стадию воспаления. Фармак. и токсикол. 1984, N 1, с. 84-88.
Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч. 1. - М.: Медицина, 1984, с. 94.
Кондратенко Р. М. Азотсодержащие производные глицирризиновой кислоты - новая группа высокоэффективных биологически активных веществ. Диссертация канд. наук. - Уфа, 1985.
Юханов А.Ш. Синтез новых физиологически активных производных глицирризиновой кислоты. - Уфа. 1974.
Балтина Л.А., Кондратенко Р.М., Шаяхметова Р.М., Толстиков Г.А. Синтез новых биологически активных производных глицирризиновой кислоты. /В сб. Синтез и доклиническое изучение новых биологически активных веществ. - Уфа, 1988, с. 14.
Использование: в качестве антидепресантного вещества. Сущность изобретения: продукт (3 - 0)-[2 - 0 - N - β - D- глюкопиранозилураноил-4- фенил-2- аминотиазол) -N- b -D- глюкопиранозилураноил -4-фенил-2- аминотиазол]- (3β, 20β) -11,30- диоксо-30- (N-4-фенил -2-аминотиазол)- 30-норолеан-12-ен. БФ C69H80N60O13S3 , т.пл. 168 - 171°С, [α]
Триамид глицирризиновой кислоты с 4-фенил-2-аминотиазолом общей формулы
где
проявляющий антидепрессантную активность.
