20(29)-ЛУПЕН-[(2,3:3,4)-5,5-ДИМЕТИЛГЕКСЕН-2-ОН]-28-ОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ КОАГУЛЯЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1996 года по МПК C07J53/00 C07J63/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие коагуляционной активностью.

Заявляемые соединения относятся к новым производным лупена, а именно к 20(29)-лупен(2,3:3,4)-5,5-диметилгексен-2-он)-28-овым кислотам формулы:

Приводимое в заявке производные лупена, его свойства и биологическая активность в литературе не описаны.

Ближайшим аналогом по структуре является бетулоновая кислота, не обладающая биологической активностью /5/:

Аналогом по действию к заявляемому соединению является викасол /1/.

Целью изобретения является получение нового производного лупена, обладающего более выраженной коагуляционной активностью.

Поставленная цель достигнута синтезом соединения формулы

которое получают реакцией циклизации по Робинсону из бетулоновой кислоты и окиси мезитила.

Пример. 20(29)-лупен-(2,3:3,4)-5,5-диметилгексен-2-он-28-овая кислота: к 0,5 М бетулоновой кислоты растворенной в 250 мл этанола, содержащего 0,25 г едкого кали, на холоду прибавляют по каплям 0,75 М свежеперегнанной окиси мезитила и кипятят 3 ч, выделенный обычным способом продукт присоединения по Михаэлю без очистки растворяют в минимальном количестве бензола и после добавления 0,5 мл пиперидина кипятят 1 ч. Растворитель отгоняют, остаток кристаллизуют из бутанола.

Тпл. более 300^o C
Вычислено, С 80,90 Н 8,99
Найдено, С 8,67 Н 9,151 ИК-спектр, вазелиновое масло: 3460, 1720, 1680, 1100, 870 (с -1)
Исследования биологической активности проводились в лаборатории фармакологического скрининга при кафедре органической химии ПФИ. Влияние соединения на свертывание крови проводилось на бодрствующих белых крысах-самцах весом 200 230 г. Кровь для исследования брали из вены языка и записывали коагулограмму с помощью стандартного коагулографа Н 338 1. По записям на бумажной ленте рассчитывали время свертывания крови. Одновременно проводились серии опытов (в каждой серии по 6 животных) с введением внутрибрюшинной 1 мл физиологического раствора (контроль) и этанола викасола в дозе 10 мг/кг.

Новое соединение в дозе 10 мг/кг, а также физраствор и эталон вводили в два приема за 24 и за 1 ч до начала опыта. Эталонный препарат предложен /2/ как препарат сравнения при исследовании коагуляционной активности.

Результаты опытов статистически обработаны /4/ и приведены в таблице.

2. Определение острой токсичности и расчеты осуществляли по методу Кербера /3/. Белым мышам массой 18 20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл суспензии исследуемого вещества, приготовленной с добавлением 1 2 капель твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей, установлено, что исследуемого вещества составляет более 870 мг/кг, следовательно данное вещество относится к классу практически нетоксичных веществ.

3. Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемое соединение обладает выраженным гемостатическим действием, превышающим активность лекарственного препарата викасол, являясь при этом практически нетоксичным.

Это свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований данного вещества с целью создания эффективного лекарственного препарата.

Cинтезированное новое производное лупена :20(29)- лупен-(2,3:3,4)-5,5-диметилгексен-2-он-28-овая кислота. Синтез осуществлен реакцией циклизации по Робинсону из бетулоновой кислоты и окиси мезитила. Полученное соединение проявляет коагуляционную активность в сочетании с низкой токсичностью. 1 табл.

20(29)-Лупен-[(2,3:3,4)-5,5-диметилгексен-2-он]-28-овая кислота формулы

обладающая коагуляционной активностью.