3-(N-)4- ИЛИ 3-НИТРОФЕНИЛ(-ПИРРОЛ)-2-ИЛ-1-(2,5-ДИГИДРОКСИФЕНИЛ)-ПРОПЕНОНЫ-1, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ И КОАГУЛЯЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1996 года по МПК C07D207/42 A61K31/40 

Изобретение относится к новым производным дигидроксифенилпропенона общей формулы
где R-H; R₁-NO₂ или R-NO₂, R₁-H, которые обладают антигипоксическим и коагуляционным действиями.

Известны производные дигидроксифенилпропенона, обладающие антимикробным, капилляроукрепляющим, противовоспалительным и антиаллергическим действием.

Аналогами по действию являются применяемые в медицинской практике пирацетам, обладающий антигипоксическим действием, и викасол, обладающий коагуляционным действием.

Целью изобретения является изыскание в ряду 2,5-дигидроксифенилпропенонов соединений, обладающих антигипоксической и коагуляционной активностью, превосходящих по действию известные препараты. Поставленная цель достигается 3-[N-(4-или 3-нитрофенил)-пиррол]-2-ил-1-(2,5-дигидроксифенил)- пропенонами-1, которые получают, используя способ щелочной конденсации [1] 1 моль 2,5-дигидроксиацетофенона с 1 моль соответствующих нитрофенил-2-формилпирролами в среде диметилсульфоксида в присутствии гидроксида натрия.

П р и м е р 1. 3-N-(3-нитрофенил)-пиррол-2-ил-1-(2,5 дигидроксифенил)-пропенон-1.

В 10 мл диметилсульфоксида растворяют 1,52 г 2,5-дигидроксиацетофенона и 2,15 г N-(м-нитрофенил)-2-формилпиррола и при нагревании и постоянном помешивании добавляют раствор 2,0 г гидроксида натрия в 4,0 мл воды. Реакционную смесь кипятят 15 мин, затем охлаждают и подкисляют 10%-ной серной кислотой до рН 4. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат до постоянной массы.

Выход 3,34 г (97%).

Т.пл. 137-139^оС (из ДМФА + EtOH).

Найдено, С 65,17; Н 3,96; N 8,01.

C₁₉H₁₄N₂O₅.

Вычислено, С 65,14; Н 4,0; N 8,0.

Мол.м. 350.

П р и м е р 2. 3-N-(4-нитрофенил)-пиррол-2-ил-1-(2,5-дигидроксифенил)-пропе- нон-1.

В 10 мл диметилсульфоксида растворяют 1,52 г 2,5-дигидроксиацетофенона и 2,15 г N-(п-нитрофенил)-2-формилпиррола и при нагревании и постоянном перемешивании добавляют раствор 2,0 г гидроксида натрия в 3,0 мл воды. Реакционную смесь кипятят 10 мин, затем охлаждают и подкисляют 10%-ной серной кислотой до рН 3. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат до постоянной массы. Выход 3,08 г (88%).

Т.пл. 161-163^оС (из ДМФА + EtOH).

Найдено, С 65,11; Н 4,05; N 8,03.

C₁₉H₁₄N₂O₅.

Вычислено, С 65,14; Н 4,0; N 8,0.

Мол.м. 350.

Полученные вещества были изучены на модели антигипоксической активности. Опыты проводят на мышах-самцах массой 24-25 г. Всего в опыте участвовало 24 животных. Проведено 4 серии опытов. Первая контрольная (внутрибрюшинно вводят физраствор). Вторая стандартная, внутрибрюшинно вводят препарат сравнения пирацетам в дозе 10 мг/кг, который обладает антигипоксическими свойствами (Машковский М. Д. Лекарственные средства, т.1, с. 117). Третья и четвертая серии опытные, вводят исследуемые соединения в дозе 10 мг/кг. Физраствор, пирацетам и исследуемые вещества вводят однократно за 90 мин до начала эксперимента. Антигипоксическую активность оценивают по времени жизни мышей в герметически закрытом пространстве (гипоксическая гипоксия). Данные экспериментов представлены в табл.1.

Таким образом, полученные согласно изобретению соединения обладают антигипоксическими свойствами, которые достоверно выше по сравнению с контролем (физраствор) и эталоном (пирацетам). Полученные вещества обладают и коагуляционной активностью. Данный вид активности исследовали на белых крысах-самцах массой 200-220 г, с использованием стандартного прибора коагулографа Н-334. По осуществленным записям рассчитывают время свертывания крови в секундах. Проведено 4 серии опытов контрольная, стандартная и опытные (2) по 6 животных в каждой. Физраствор, эталонный препарат викасол и вещества вводили внутрибрюшинно за 24 ч и за 90 мин до начала эксперимента. Результаты опытов обрабатывались статистически и приведены в табл.2.

Таким образом, соединения обладают коагуляционной активностью, которая достоверно превышает показатели контрольных опытов (физраствор) и эталонного препарата (викасол) для соединения 1.

Определение острой токсичности и расчеты ЛД₅₀ осуществляют по методу Кербера.

Белым крысам 200-220 г внутрибрюшинно вводят 1,0 мл водной суспензии исследуемых веществ. Суспензию готовят на твине-80. На каждую дозу в опыте брали 6 животных. Получают следующие значения ЛД₅₀ (мг/кг) для соединений: 1,870 мг/кг; 2,720 мг/кг.

Вещества малотоксичные.

Использование: в качестве веществ, обладающих антигипоксическим и коагуляционным действием. Сущность изобретения: продукт - 3[N-(4- или 3-нитрофенил)-пиррол]-2-ил-1-(2,5-дигидроксифенил)-пропеноны-1. Реагент 1: 2,5-дигидроксиацетофенон. Реагент 2: N-(п-или м-нитрофенил)-2-формилпиррол. Условия реакции: в среде диметилсульфоксида в присутствии гидроксида натрия. 2 табл.

3-(N-) 4- или 3-Нитрофенил(-пиррол)-2-ил-1-(2, 5-дигидроксифенил)-пропеноны-1 общей формулы

где R водород и R₁ NO₂
или
R NO₂ и R₁ водород,
обладающие антигипоксической и коагуляционной активностью.