АНТИМИКРОБНАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/47 A61K31/65 

Изобретение относится к обладающим антимикробной активностью лекарственным препаратам с синергетическими свойствами, содержащими в качестве активных компонентов производное хинолинкарбоновой или нафтиридинкарбоновой кислот общей формулы (I)

(I) где Х - атом углерода или азота;
R₁ - атом водорода или фтора;
R₂ - метил, пиперазиновая или метилпиперазиновая группа или R₁ и R₂ вместе образуют метилендиокси-группу, и производное тетрациклина общей формулы (II)

(II) где R₃ и R₄ обозначают атом водорода или R₃ и R₄ вместе образуют химическую связь.

Для создания лекарственного препарата с широким спектром действия путем комбинации двух известных активных веществ, которые вследствие воздействия на различные точки затрудняли бы возникновение стойкости к ним микроорганизмов. Эти два типа активных веществ в значительной степени усиливают действие друг друга, благодаря чему оказалось возможным снизить эффективные дозы со снижением или полным отсутствием побочных эффектов.

Композицию получают смешиванием 0,75-60 мас.% производного хинолинкарбоновой или нафтиридинкарбоновой кислот общей формулы (I), в которой Х, R₁ и R₂ имеют приведенные значения, и 0,75-75 мас.% производного тетрациклина общей формулы (II), в которой R₃ и R₄ имеют приведенные значения, в соотношении (1:0,5)-(1:50).

Предпочтительно в качестве активных компонентов смешивать соединение формулы (I), в которой Х, R₁ и R₂ имеют приведенные определения, в частности норфлоксацин (1,4-дигидро-1-этил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазинохинолин-3-карбоновая кислота) с доксициклином (4-диметиламино-1,11-диоксо-6-метил-1,4,4а,5,5а,11,12а-ок- тагидро- 3,5,10,12,12а-пентаокси-2-нафтаценкарбоксамид).

По предпочтительному варианту осуществления изобретения активные компоненты берутся в соотношении 1:1. Предлагаемые препараты могут также содержать и другие активные вещества (например, антибиотики и химиотерапевтические средства).

Лекарственные препараты могут быть приготовлены в твердой (гранулы, таблетки, капсулы, драже, свечи), полутвердой (мази и т.п.) или жидкой (растворы для ингаляций, суспензии или эмульсии) формах. Предпочтительными формами являются желе, присыпки, растворы для инъекций или суспензии, а также комбинации ампульных порошкообразных препаратов и ампул с растворами.

В зависимости от формы препаратов при получении их могут использоваться обычные носители, например карбонат или стеарат магния, крахмал, тальк, вода, циклодекстрин в качестве нового носителя, и другие вспомогательные добавки, например наполнители, диспергаторы, добавки, увеличивающие скользкость, и эмульгаторы.

Предлагаемые препараты могут применяться орально, парентерально и ректально. Они могут также использоваться местно.

Препаратами для орального применения являются, например, гранулы, таблетки, капсулы или драже. Для парентерального введения могут использовать, например, водные эмульсии, растворы и суспензии. Для наружного применения готовят мази, водные или масляные эмульсии или суспензии, или аэрозоли.

Лекарственные препараты, содержащие комбинацию активных веществ с синергетическим действием, могут применяться и в ветеринарии. Так, например, они могут использоваться в виде добавляемой к корму порошкообразной смеси или в виде добавляемого к жидкости для питья раствора. Для этих целей предпочтительно применять препараты, содержащие комбинацию оксолиновой кислоты с метациклином.

Активность препаратов в соответствии с изобретением определенная в опытах in vitro, приведена в табл. 1-5.

В этих опытах использовались следующие международные стойкие и/или полистойкие патогенные для человека и/или животных микроорганизмы:
В табл. 6 приведены сравнительные данные предложенной композиции на штаммах микроорганизмов:
1 - Vibrio p.haеmolyticus cc M 5938
2 - Shigella sonnei cc M 1373
3 - Escherichia coli DSM 30038
В табл. 6 приводятся данные по минимальной ингибирующей концентрации МИК в мг/мл.

Сокращения:
АТСС - Американская коллекция культур;
ССМ - Чехословацкая коллекция микроорганизмов;
DSM - Коллекция микроорганизмов ФРГ;
мкг/мл = микрограмм/миллилитр.

Опыты проводили в случае бактерий на питательной среде Difco Bouillon, а в случае вибрионов - на модифицированном Difco Bouillon.

Инокуляцию осуществляли с помощью микроорганизмов в количестве 5 х 10⁵/мл. Инкубацию проводили при 37^оС.

Из приведенных в таблицах данных следует, что благодаря синергетическому действию одинаковый эффект достигается при использовании комбинации активных веществ в гораздо меньших количествах, чем в случае отдельных компонентов.

Изобретение относится к антибактериальному лекарственному препарату с синергитическим действием, содержащему производное хинолинкарбоновой или нафтиридинкарбоновой кислот общей формулы /I/ (I), в которой X - атом углерода или азота; R₁ - атом водорода или фтора; R₂ - метил, пиперазиновая или метилпиперазиновая группа или R₁ и R₂ вместе образуют метилендиоксигруппу, и производное тетрациклина общей формулы /II/ (II), в которой R₃ и R₄ означают атом водорода или R₃ и R₄ вместе образуют химическую связь, в соотношении (1:0,5)-(1:50). Синергизм композиции позволяет уменьшить дозы препаратов и их побочное действие. 6 табл.

АНТИМИКРОБНАЯ КОМПОЗИЦИЯ на основе производного хинолина и тетрациклина, отличающаяся тем, что в качестве производного хинолина она содержит производное хинолинкарбоновой или нафтиридинкарбоновой кислоты общей формулы

где X - C или N;
R₁ - H или F;
R₂ - CH₃, пиперазин или метилпиперазин
или R₁ и R₂ вместе представляют метилендиоксигруппу,
при соотношении компонентов 1 : 0,5 - 1 : 50.