СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Российский патент 1994 года по МПК C07D401/02 A61K31/47 C07D401/02 C07D215/56 C07D295/16 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных хинолинкарбоновых кислот общей формулы

(I) где R₁ - водород, формильная группа;
R₂ - линейная алкильная группа, содержащая 1-4 атомов углерода, циклоалкил С₁-С₄ или аминометил-группа, обладающих антибактериальным действием.

Известен способ получения соединений общей формулы I взаимодействием производного хинолинкарбоновой кислоты общей формулы
с формилпиперазином в среде диметилсульфоксида.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы I взаимодействием производного хинолинкарбоновой кислоты общей формулы

(II) где R₂ имеет вышеуказанные значения, с пиперазином в диметилформамиде, с выделением целевого продукта общей формулы

(III) где R₂ имеет вышеуказанные значения, или с обработкой его кислотой, щелочью, гидразином или гидразингидратом.

Преимущественно, процесс взаимодействия соединения формулы II с пиперазином проводят в кислой среде, а обработку соединения формулы III осуществляют неорганической кислотой или щелочью и процесс проводят в смеси изопропилового спирта и воды.

П р и м е р 1. В течение 6 ч при 145^оС нагревают 5,4 г (0,02 моль) 1-этил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты и 10,4 г (0,12 моль) пиперазина в 120 мл диметилформамида. После этого растворитель удаляется при пониженном давлении и к остатку добавляют 300 мл воды. Выпадающий осадок получают фильтрацией. Таким образом получают 4,6 г 1-этил-6-фтор-7-(4-формил)-пиперазинил- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоцикли- ческой карбоновой кислоты, плавящейся при 270^оС. После перекристаллизации из диметилформамида температура плавления повышается до 285-286^оС.

П р и м е р 2. В 40 мл смеси изопропилового спирта и воды (3:1) суспендируется 1,0 г (0,0029 моль) 1-этил-6-фтор-7-(4-формил)-пиперазинил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоново й кислоты и добавляется 10 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 5 ч. После охлаждения продукт реакции кристаллизуют в форме хлористоводородной соли и может быть удален фильтрацией, или после нейтрализации с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия, выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют. После высушивания получают 0,58 г 1-этил-6-фтор-7-пиперазинил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновой кислоты с т.пл. 222^оС.

П р и м е р 3. В 40 мл смеси изопропилового спирта и воды (3:1) суспендируется 1,0 г (0,0029 моль) 1-этил-6-фтор-7-(4-формил)-пиперазинил-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновой кислоты и добавляется 5 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь кипятят в течение 8 ч. После охлаждения раствор нейтрализуется разбавленным раствором соляной кислоты. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруется. Получающиеся 0,6 г 1-этил-6-фтор-7-пиперазинил-1,4 -дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты плавятся при 218^оС.

П р и м е р 4. В 50 мл смеси изопропилового спирта и воды (3:1) cуспендируется 1,0 г (0,0029 моль) 1-этил-6-фтор-7-(4-формил)-пиперазинил-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновой кислоты и добавляется 0,5 мл (0,010 моль) 98%-ного гидразингидрата и 0,6 мл (0,010 моль) уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 100^оС в течение 6 ч. Продукт реакции, кристаллизующийся из охлажденного раствора, получают путем фильтрации. Таким образом получается 0,827 г 1-этил-6-фтор-7-пиперазинил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты, плавящейся при 222^оС.

П р и м е р 5. В 30 мл диметилформамида нагревают при температуре кипения в течение 4 ч 1,35 г (0,005 моль) 1-этил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вой кислоты, 2,6 г (0,03 моль) пиперазина и 1 мл концентрированной соляной кислоты. Растворитель удаляется при пониженном давлении и к остатку добавляются 80 мл воды. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруется и промывается водой. После высушивания получают 1,42 г (82% ) 1-этил-6-фтор-7-(4-формил)-пиперазинил- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, плавящейся при 288^оС.

П р и м е р 6. Работают, как в примере 4, при условии, что в качестве исходного вещества используют 1-метиламино-6-фтор-7-(4-формилпиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту. Так получают 0,8 г 1-метиламино-6-фтор-7-пиперазинил-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты; т.пл. 288-291^оС.

П р и м е р 7. Работают, как в примере 4, при условии, что в качестве исходного вещества используют 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-формилпиперазинил)-1,4-дигид-ро-4-оксохинолин-3-ка рбонкислоту. Так получают 1-циклопропил-6-фтор-7-пиперазинил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновую кислоту; т.пл. 255-257^оС.

Использование: в качестве соединений, обладающих антибактериальным действием. Сущность изобретения: соединение ф - лы I, где R₁ - водород, формильная группа; R₂ - линейная алкильная группа, содержащая 1 - 4 атомов углерода, циклоалкил C₁-C₄ или аминометилгруппа. Реагент 1: соединение ф - лы II. Реагент 2: пиперазин. Растворитель - диметилформамид. Структура соединений ф - л I и II:

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы I

где R₁ - водород, формильная группа;
R₂ - линейная алкильная группа, содержащая 1 - 4 атомов углерода, циклоалкил С₁ - С₄, или аминометилгруппа,
на основе производного хинолинокарбоновой кислоты общей формулы

где R₂ имеет указанное значение,
отличающийся тем, что производное хинолинкарбоновой кислоты общей формулы II

где R₂ имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с пиперазином в диметилформамиде с выделением целевого продукта общей формулы III

где R₂ имеет указанное значение,
или с обработкой его кислотой, щелочью, гидразином или гидразингидратом. 2.Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс взаимодействия соединения общей формулы II с пиперазином и диметилформамидом осуществляют в кислой среде. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы III обрабатывают неорганической кислотой или щелочью. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидразиновую, кислотную или щелочную обработку соединения общей формулы III проводят в смеси изопропилового спирта и воды.