СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЕТОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Российский патент 1996 года по МПК C07C45/46 C07C49/825 

Изобретение касается усовершенствованного, широкомасштабного способа получения кетонов формулы (I):

где R галоген или гидроксил,
R₂ водород или гидроксил,
R₃ и R₄ каждый водород или (C₁-C₃)алкокси.

Известно, что кетоны общей формулы (I) могут использоваться как промежуточный продукт при получении изофлавона и его производных (1), а также анаболитиков, воздействующих на обмен веществ.

Известны способы получения кетонов общей формулы, где в качестве исходного материала используют резорцинол, который взаимодействует в безводной среде с бензилцианидом в присутствии сухого газа HCl и безводного хлорида олова (2, 3). При этом выход составляет 50% Недостатком способа является то, что гидролиз промежуточного продукта производного "кетимина" это сильно корродирующая процедура.

Известен также способ получения ацилфенолов взаимодействием фенола с AlCl₃ в хлорорганическом растворителе, при соотношении фенола: AlCl₃ равном 1: 0, 5:2 с последующим прибавлением к реакционной смеси галогенангидрида. Процесс ведут в широком интервале температур (15-200^oС) (4).

Наиболее близким к данному способу является способ получения кетонов общей формулы 1 при использовании производного фенола, фенилацетилхлорида, безводного хлорида алюминия, инертного растворителя, разложения реакционной смеси водным раствором соляной кислоты и делением полученной таким образом, смеси на две фазы, водную и органическую, извлечения целевого продукта из органической фазы (5).

Недостатком способа является сложность процесса использования большого количестве AlCl₃.

Целью настоящего изобретения является упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается данным способом, заключающимся в том, что производное фенола общей формулы II

где R, R₂ определены выше
подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством безводного хлорида алюминия в дихлорэтане, при температуре 0-45^oС с получением комплекса III.

где R, R₂ приведены выше, его ацилированием соединением формулы IV

где R₃, R₄ определены выше при температуре 10-60^oС в среде дихлорэтана, добавлением к реакционной смеси водного раствора соляной кислоты, с последующим разделением фаз и выделением целевого продукта из органического слоя выпариванием или перекристаллизацией из толуола, или если производное фенола формулы II имеет R-гидроксил, а R₂ водород, гидроксил, то полученный после разделения органический слой обрабатывают карбонатом калия с получением нерастворимой соли формулы IV

где R₂, R₃, R₄ приведены выше, которую отделяют фильтрованием, растворяют в водном спиртовом растворе и осаждают целевой продукт подкислением раствора до рН 3,5 4,5''. Комплекс общей формулы III является очень активным и способен взаимодействовать с кислым хлоридом без добавления дополнительных количеств алюминий-хлорида.

Таким образом, способ, согласно настоящему изобретению, обладает следующими преимуществами:
процесс может проводиться без разделения промежуточных продуктов; особенно без получения моно-н-бутилового эфира резорцинола и без использования нитрометана, нитробензола или эфирного растворителей; количество хлорида алюминия уменьшается наполовину от количества, используемого по известному способу;
выход составляет 82 85% что существенно выше, чем выход по любому известному способу,
качество продукта очень высокое.

Пример 1. 55 г (0,5 моль) резорцинола суспендируют в 250 мл дихлорэтана и при 20^o добавляют 67 г (0,502 моль) безводного хлорида алюминия. К полученному гомогенному темному раствору, содержащему гидрид-алюминийтрихлорид-3-гидроксифенолят, в течение часа, пока температура поднимается до 35-40^oС, добавляют 77,2 г (0,5 моль) фенилацетилхлорида в 100 мл дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, и полученный таким образом раствор добавляют к водному раствору хлористоводородной кислоты, два слоя разделяют, органический слой промывают водой до нейтрального рН, раствор удаляют дистилляцией и остаток, при необходимости, кристаллизуют из толуола. Получают 96,9 г 2,4-дигидроксифенилбензилкетона с т. пл. 112 114^oС, и выходом 85% После необязательной перекристаллизации из толуола т. пл. составляет 113 114^oС. Элементный анализ для C₁₄H₁₂O₃ (мол.вес 228):
Рассчитано C 73,68; H 5,26
Найдено C 73,6, H 5,3
ЯМР спектр/спектрометр Брукер ВП 80, в растворителе ДМСО-D₆, международный стандарт TMS/:
¹H ¹³C
6 C-H 7,90 ppm/d/³I 9 Гц 4-C 165,1 ppm
5 C-H 6,37 ppm /dd/
C-H 6,25 ppm /d/⁴ 2 Гц
Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1. После разделения двухфазной смеси, органический слой промывают до нейтрального рН водой, отделяют дихлорэтановый слой и добавляют 69 г (0,5 моль) безводного карбоната калия. Из реакционной смеси отделяют фильтрованием осажденную 2,4-дигидроксифенилбензилкетон-калий-калийгидрокарбоната двойную соль (C₁₄H₁₁O₃K•KHCO₃) (166 г), растворяют в смеси метанол вода 1:3, и полученный таким образом раствор подкисляют (рН 4) 33%-ной уксусной кислотой. Осажденный продукт фильтруют и после высушивания получают 96,2 г 2,4-дигидрокси-фенил-бензилкетона с т. пл. 113 114^oС. Качество полученного таким образом продукта было идентичным качеству продукта по примеру 1, полученного после кристаллизации. Т. пл. смеси (1:1) не снижается.

Элементный анализ для C₁₄H₁₁O₃K•KHCO₃ (мол.вес 366):
Рассчитано C 49,18; H 3,27
Найдено C 49,6; H 3,32
ЯМР спектр:
¹H ¹³C
6 C-H 7,63 ppm /d/³ I=9 Гц 4-C 174,2 ppm
5 C-H 6,00 ppm /dd/
3 C-H 5,78 ppm /d/⁴ I=2 Гц
(Соль калия в двойной соли 2,4-дигидроксифенилбензилкетоне находятся в 4-позиции).

Пример 3. 64,25 г (0,5 моль) 2-хлорфенола растворяют в 200 мл дихлорэтана и к этому раствору прибавляют 67 г (0,5 моль) безводного алюминия хлорида. Затем в течение часа при перемешивании пока температура реакции повышается от 15-20^oС до 35-40^oС, добавляют 77,2 (0,5 моль) фенилацетилхлорида в 100 мл дихлорэтана. После перемешивания в течение часа, к реакционной смеси примешивают водный раствор HCl, двухфазную смесь разделяют, органический слой промывают водой до нейтрального рН, и удаляют растворитель. Получают 106,1 г 2-гидрокси-3-хлорфенилбензилкетона с т. пл. 62-64^oС. После перекристаллизации из водного изопропанола (1:2) т. пл. 63 67^oС.

Элементный анализ для C₁₄H₁₁ClO₂ (мол. вес 246,5):
Рассчитано C 68,15; H 4,46; Cl 14,40
Найдено C 68,55; H 4,70; Cl 14,00
Пример 4. 2 22 г (0,2 моль) гидрохинона растворяют в 60 мл дихлорэтана и к раствору добавляют 26,8 г (0,2 моль) безводного хлорида алюминия. К полученному комплексу добавляют 30,8 г (0,2 моль) фенилацетилхлорида в 30 мл дихлорэтана. Далее следует процедуре примера 1. Получают 10,1 г 2,5-дигидроксифенилбензилкетона с т. пл. 118 120^oС.

Элементный анализ для C₁₄H₁₂O₃ (мол. вес 228):
Рассчитано C 73,68; H 5,26
Найдено C 73,62; H 5,58
Пример 5. 24,7 г (0,196 моль) растворяют в 70 мл дихлорэтана и к раствору добавляют 26,6 г (0,2 моль) безводного хлорида алюминия. К полученному комплексу добавляют 30,1 г (0,196 моль) фенилацетилхлорида в 30 мл дихлорэтана. Далее следуют процедуре примера 1. Получают 15 г 2,4,6-тригидроксифенилбензилкетона с т. пл. 117 120^oС.

Элементный анализ для C₁₄H₁₂O₄ (мол. вес 244):
Рассчитано C 68,85; H 4,92
Найдено C 69,05; H 4,67
Пример 6. 120 кг (1,09 Кмоль резорцинола ресуспендируют в 660 л дихлорэтана и к суспензии добавляют 150 кг (1,12 Кмоль) безводного хлорида алюминия, пока температура повышается от 15^oС до 25^oС. Полученный комплекс растворяют в реакционной среде. В течение часа пока температура поднимается до 35 40^oС добавляют 171 кг (1,10 Кмоль) фенилацетилхлорида. Смесь перемешивают в течение часа, а затем к ней примешивают разбавленный хлористый водород в 600 л воды), и обрабатывают как описано в предшествующих примерах. Растворитель удаляют дистилляцией, остаток перекристаллизуют из толуола, полученный продукт центрифугируют и сушат при 45 50^oС. Получают 205 210 кг 2,4-дигидроксифенилбензилкетона с выходом 82 84,5% Расчетное количество: 248,5 кг. Физические данные идентичны данным, согласно примеру 1.

Пример 7. 27,5 г (0,25 моль) резорцинола суспендируют в 150 мл дихлорэтана и добавляют 33,5 г (0,25 моль) безводного хлорида алюминия. К раствору, содержащему образовавшийся комплекс, добавляют 42,9 г (0,2 моль) сырого 3,4-диметилфенилацетилхлорида в 50 мл дихлорэтана и перемешивают 4 ч. Затем комплекс разлагают посредством добавления 1:1 водного хлористого водорода, дихлорэтановый раствор, содержащий требуемый продукт промывают водой, растворитель удаляют и остаток перекристаллизуют из толуола. Получают 45,9 г продукта с т. пл. 171 173^oС и выходом 79,8% Расчетное количество 57,6 г.

Элементный анализ для C₁₆H₁₆O₅ (мол. вес 288):
Рассчитано C 66,66; H 4,17
Найдено C 66,45; H 4,10
ЯМР спектр доказал, что получено требуемое соединение.

ТЛС:
Проявляющая система: толуол(н-бутилацетат)уксусная к-та 8/2/1.

Адсорбент: Кизельгель 60 F₂₅₄ (Мерк).

Применение: 0,2 г/10 мл диметилформамида 100 μг.

Фронт: 16 см.

Проявление в УФ-лучах, 254 нм.

R_f≈0,6.

Пример 8. 27,5 г (0,25 моль) резорцинола суспендируют в 150 мл дихлорэтана и к нему добавляют 33,5 г (0,25 моль) безводного хлорида алюминия. К раствору, содержащему полученный "комплекс", добавляют 48,5 г (0,2 моль) 3,4-диэтоксифенилбензилацетилхлорида в 50 мл дихлорэтана. После этой процедуры следуют примеру 7. Получают 53,7 г 2,4-дигидрокси-3',4'-диэтоксифенилбензилкетона после перекристаллизации из толуола, с т. пл. 141 143^oС.

Расчетное количество: 63,2. Выход 85%
Элементный анализ для C₁₈H₂₀O₅:
Рассчитано C 68,55; H 6,23
Найдено C 68,35; H 6,29
Данные ЯМР соответствуют требуемому продукту.

ТЛС: проведен как описано в примере 7: R_f<$E approx>0,7
Ниже показано образование комплекса III:
1) Органолептический тест:
вышеуказанный комплекс III очень хорошо растворяется в дихлорэтане, в то время, как резорцин и безводный AlCl₃ не может быть растворен в дихлорэтане. Согласно примеру 1 данного изобретения, перемешивая резорцин с безводным AlCl₃ в соотношении 1:1 (мольное) в указанном растворителе, получают гомогенный раствор. Этот раствор является чувствительным к влаге и нестабильным.

2) Определение проводимости раствора комплекса полученного по примеру 1:
Для этого определения используют Conductivity Meter тип ОК-102/1 (Radelkis, Будапешт) и получены следующие
результаты (при 25^o): проводимость
Резорцин в ацетоне (5,5 г/25 мл) 6μS
Ацетон 0,02μS
Суспензия резорцин/дихлорэтана (5,5 г/25 мл) 0,37μS
Дихлорэтан 0,41μS
Суспензия безводного алюминийхлорида/дихлорэтана (13,4 г/40мл) 11,7μS
Раствор резорцин + безводный хлорид алюминия/дихлорэтана 3500μS
Вышеуказанные данные показывают (по увеличению проводимости) образование желаемого "комплекса".

Сущность изобретения: продукт - кетоны, реагент 1: производные фенолы реагент 2: фенилацетилхлорид. Условия реакции: в присутствии безводного хлорида алюминия, взятого в эквимолярном количестве к производному фенола с добавлением соляной кислоты, с последующим разделением фаз и выделением целевого продукта.

Способ получения кетонов или их солей общей формулы I

где R галоген, гидроксил;
R₂ водород, гидроксил;
R₃, R₄ каждый водород, С₁ С₃-алкокси,
при использовании производного фенола общей формулы II

где R и R² имеют указанные значения,
фенилацетилхлорида формулы IV

где R₃ и R₄ имеют указанные значения,
безводного хлорида алюминия, инертного растворителя, разложения реакционной смеси водным раствором соляной кислоты и делением полученной таким образом смеси на две фазы, водную и органическую, извлечения целевого продукта из органической фазы, отличающийся тем, что производное фенола общей формулы II подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством безводного хлорида алюминия в дихлорэтане, при температуре 0 45^oС с получением комплекса формулы III

где R и R₂ имеют указанные значения,
его ацилированием соединением формулы IV при температуре 10 60^oС в среде дихлорэтана, добавлением реакционной смеси водного раствора соляной кислоты, с последующим разделением фаз и выделением целевого продукта из органического слоя выпариванием и перекристаллизацией из толуола, или если производные фенола формулы II имеет R-гидроксил, а R₂ водород, гидроксил, то полученный после разделения органической слой обрабатывают карбонатом калия с получением нерастворимой соли формулы VI

где R₂, R₃, R₄ имеют указанные значения,
которую отделяют фильтрованием, растворяют в водном спиртовом растворе и осаждают целевой продукт подкислением раствора до рН 3,5 4,5.