2-МЕТИЛ-5-МЕТОКСИ-3-МЕТОКСАЛИЛАЦЕТОБЕНЗОФУРАН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА ТИПА А И В Российский патент 1995 года по МПК C07D307/83 C07D307/84 A61K31/34 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к органическому синтезу новых биологически активных соединений, на основе которых могут быть созданы новые лекарственные препараты с противовирусным действием.

Заявляемое соединение относится к классу замещенных бензофурана, а именно 2-метил-5-метокси-3-метоксалилацетобензофурану, формулы
который проявляет противовирусную активность в отношении вируса гриппа типа A и B.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 3-ацетил-2-метил-5-метоксибензофуран формулы

Данные о противовирусной активности веществ-аналогов в доступной литературе отсутствуют.

Целью изобретения является поиск соединений, обладающих противовирусной активностью среди 3-ацилпроизводных бензофурана.

Указанная цель достигается синтезом 2-метил-5-метокси-3-метоксалилацетобензофкрана формулы 1, который проявляет противовирусную активность в отношении вирусов гриппа типа A и B.

Предлагаемое соединение 2-метил-5-метокси-3-метоксалилацетобензофуран (I) получено при взаимодействии 2-метил-5-метокси-3-ацетилбензофурана диэтилоксалата и метилата натрия в среде абсолютного метанола при комнатной температуре по схеме
+
П р и м е р 2-метил-5-метокси-3-метоксалилацетобензофуран.

К 1,08 г (0,02 моль) метилата натрия в метиловом спирте прибавляют при перемешивании смесь 2,92 г (0,02 моль) диэтилоксалата и 4,08 г (0,02 моль) 3-ацетил-2-метил-5-метоксибензофурана при комнатной температуре. Через 3 ч реакционной массе прибавляют разбавленную соляную кислоту до кислой реакции среды, осадок отделяют, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 4,25 г (73%) целевого продукта.

Полученное соединение представляет собой слегка желтоватое кристаллическое вещество, не растворимое в воде, растворимое в диоксане, ацетоне, уксусной кислоте. Т. пл. 125-127оС.

Найдено, C 61,83; H 5,04
Вычислено, C 62/06; H 4,82. C15H1406 Мол. м. 290.

В ИК-спектре кристаллов соединения формулы 1, снятом в вазелиновом масле, имеются полосы поглощения в области 1725 см-1 и 1600 см-1, обусловленные валентными колебаниями сложно-эфирного и кетонного карбонилов в положении 3 бензофуранового цикла. В ПМР-спектре присутствуют мультиплет ароматических протонов с центров 7,50 м.д. синглеты трех групп в области 3,78 3,76 и 2,65 м. д.

Исследование противовирусной активности проводили на куриных эмбрионах и белых мышах, зараженных вирусом гриппа типа A и B. Исследования проводили в лаборатории химиотеpапии ВНИИ гриппа Минздрава СССР. Исследование противовирусной активности, оценку эффективности заявляемого соединения в отношении вируса гриппа типа A и B проводили по схеме, изложенной в Методических указаниях, утвержденных МЗ СССР.

В таблице представлены результаты изучения противовирусной активности в отношении вирусов гриппа типа A и B.

Оценку противовирусной активности заявляемого соединения проводили в сравнении с известными противовирусными средствами ремантадином (при работе с вирусом гриппа типа A и адапромином (при работе с вирусом гриппа типа B), а также плацебо- растворителем физиологическим раствором или дистиллированной водой.

Проведенные исследования показали, что предлагаемое соединение формулы I 2-метил-5-метокси-3-метоксалилацетобензофуран проявляет противовирусную активность в отношении вируса гриппа типа A и B как на эмбрионах, так и на мышах, защищает мышей от развития пневмоний и гибели. Индекс эффективности заявляемого соединения составляет 37% и 47% соответственно, для куриных эмбрионов в отношении вирусов гриппа типа A и B (ремантадин 85% адапромин 84%) и 56% и 83% на мышах (ремантадин 93% адапромин 80% (см. таблицу)). Предлагаемое соединение менее токсично, чем ремантадин и адапромин (введение через рот в дозе 800 мг/кг мыши хорошо переносят, доза ремантадина и адапромина 400 мг/кг).

Таким образом, соединение формулы проявляет противовирусную активность в отношении вирусов гриппа типа A и B в отличие от ремантадина и адапромине, активных в отношении одного типа вируса A или B. Заявляемое соединение менее эффективно по сравнению в ремантадином в отношении вируса гриппа типа A и более эффективно по сравнению с адапромином в отношении вируса типа B в опытах на мышах и в то же время менее токсично. Это дает основание считать заявляемое соединение перспективным для использования в дальнейшем в качестве эффективного противогриппозного средства.

Противовирусная активность в отношении вирусов гриппа типа A и B

Использование: в медицине в качестве противовирусного средства в отношении вируса гриппа типа A и B. Сущность изобретения: продукт - 2-метил-5-метокси-3-метоксалилацетобензофуран (I). Бф C₁₅H₁₄O₆ , т.пл. 125-127°С. Полученное соединение обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа типа A и B на мышах и эмбрионах. Уступает в эффективности действия ремантадину, но несколько превосходит адапромин и проявляет, при этом в 2 раза меньшую токсичность (LD = 800 мг/кг). Реагент 1: 3-ацетил-2-метил-5-метоксибензофуран. Реагент 2: диэтилоксалат. Условия процесса: в присутствии метилата натрия при эквимолярных количествах реагента 1 и реагента 2. 1 табл.

2-Метил-5-метокси-3-метоксалилацетобензофуран формулы

проявляющий противовирусную активность в отношении вируса гриппа типа А и В.