Предлагается новое биологически активное химическое соединение, а именно бензилиденгидразид толуоилпировиноградной кислоты, проявляющее противовирусную активность по отношению к вирусам гриппа типа А и B, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине в качестве лекарственного препарата с противовирусным действием.
Целью изобретения является изыскание нового соединения, обладающего противовирусной активностью по отношению к вирусам гриппа типов A и B одновременно, среди замещенных гидразидов ароилпировиноградных кислот.
П р и м е р. Бензилиденгидразид п-толуоилпировиноградной кислоты (I).
К раствору 3,76 г (0,02 моль) 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 100 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют при перемешивании раствор 2,41 г (0,02 моль) гидразона бензальдегида в 50 мл тетрагидрофурана. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают 5,6 г (91%) кристаллического продукта с т.разл. 212-213оС.
Найдено, C 70,28; H 5,20; N 9,17.
C18H16N2O3 (M 308,34).
Вычислено, C 70,12; H 5,23; N 9,09.
Cтруктура нового соединения подтверждена спектральными данными.
ИК-спектр, ν см-1 (вазелиновое масло): 3245 (NH), 1682 (CONH, COCH=), 1615-1605 (CH=N, C=C).
Спектр ПМР, δ м.д. (ГМДС), DMCO-D6: 2,36 c (3H, CH3), 5,85 ушир. с (1H, NH), 7,60 м (10Н, С6Н5, С6Н4 и СН), 8,55 с (1Н, СН), 12,12 с (1Н, ОН).
Новое соединение представляет собой желтоватое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде, труднорастворимое в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле и нерастворимое в воде и эфире.
Исследование противовирусной активности нового соединения проведено в опытах на развивающихся куриных эмбрионах и белых мышах, зараженных вирусом гриппа типов А и B.
В каждый опыт по испытанию противовирусной активности соединения I на развивающихся куриных эмбрионах или белых мышах включено 3 группы:
эмбрионы (мыши), в которые введен бензилиденгидразид п-толуоилпировиноградной кислоты (соединение I);
эмбрионы (мыши), в которые введен активный в отношении испытуемого вируса препарат (ремантадин при работе с вирусом гриппа типа А и адапромин при работе с вирусом гриппа типа B);
эмбрионы (мыши), в которые введен плацебо-растворитель (физиологический раствор или дистиллированная вода).
Мыши заражены интраназально под легким эфирным наркозом. В опытах подвергнуто заражению 40-60 белых мышей массой 10-12 г и 20-60 развивающихся куриных эмбрионов. Предлагаемое соединение и аналоги по действию препараты ремантадин и адапромин испытаны в дозе 1 мг на одну мышь при введении их в виде 1% -ной крахмальной суспензии через зонд в желудок мышей пятикратно в объеме 0,2 мл. Оценка полученных результатов испытаний проведена по индексу защиты (индексу эффективности), который выражается в процентах, а оценка активности соединения зависит от индекса эффективности (ИЭ) и для наглядности записывается в виде знаков "+".
Так, для ИЭ, равного 40-59% оценка активности составляет "++", для ИЭ, равного 60-79% "+++" и т.д. Эффективным считают соединение, имеющее ИЭ более 40% Результаты приведены в табл. 1 и 2.
Однократно переносимая доза нового соединения составляет 1600 мг/кг при пероральном введении белым мышам в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Острая токсичность ЛД50 этого соединения соответственно больше 1600 мг/кг, однако определить точное значение ЛД50 не представляется возможным вследствие раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт. Таким образом, соединение является практически нетоксичным. ЛД50 ремантадина или адапромина при пероральном введении белым мышам составляет 400-600 мг/кг, т.е. эти препараты более чем в 3 раза токсичнее нового соединения.
Как видно из таблицы, противовирусная активность нового соединения несколько ниже, чем активность применяемых в медицине препаратов ремантадина и адапромина, однако последние токсичнее, а также активны лишь по отношению к одному типу вируса. Так, ремантадин действует на вирус гриппа типа А и неактивен при вирусе гриппа типа B, а адапромин, наоборот, действует лишь на вирус гриппа типа B. Новое соединение оказалось активным по отношению к вирусам гриппа обоих типов, т.е. оно имеет широкий спектр противогриппозной активности, что является актуальным в выявлении арсенала средств, действующих на резистентные к ремантадину и адапромину штаммы вирусов гриппа.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| 2-МЕТИЛ-5-МЕТОКСИ-3-МЕТОКСАЛИЛАЦЕТОБЕНЗОФУРАН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА ТИПА А И В | 1991 |
|
RU2032683C1 |
| ТРИФТОРАЦЕТИЛГИДРАЗИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ | 1988 |
|
SU1547253A1 |
| Способ повышения биологической активности вирусов гриппа | 1991 |
|
SU1806189A3 |
| НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4,-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-ОНА ДИГИДРАТ | 2006 |
|
RU2330036C1 |
| ГЛУТАМАТ ГИДРАЗИДА N-АМИНОМЕТИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА СЕРОТИПОВ А И В | 1988 |
|
SU1531420A1 |
| ГЛУТАМАТ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА АМБЕНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСОВ ГРИППА СЕРОТИПОВ A И B | 1990 |
|
RU2030393C1 |
| ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 1994 |
|
RU2118163C1 |
| ФЕНИЛАЦЕТИЛГИДРАЗИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ВОЗБУДИТЕЛЯ РС-ИНФЕКЦИИ | 1990 |
|
SU1743150A1 |
| НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-НИТРО-1,2-4-ТРИАЗОЛО[5,1-C]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4H)-ОНА, ДИГИДРАТ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2005 |
|
RU2294936C1 |
| ГИДРОХЛОРИД О-АМИНОБЕНЗОИЛГИДРАЗИДА МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ВОЗБУДИТЕЛЯ ПАРАГРИППА 3 ТИПА | 1990 |
|
SU1743149A1 |
Изобретение касается замещенных гидрозидов, в частности бензилиденгидразида п-толуоилпировиноградной кислоты, проявляющего противовирусную активность, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового, активного в широком спектре, вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона с гидразоном бензальдегида в среде тетрагидрофурана. Выход 91%, т. разл. 212-213oС, брутто-формула C1 8H1 6N2O3, токсичность ЛД5 0 выше 1600 мг/кг. Новое вещество активно одновременно в отношении вирусов гриппа типов A и B. 2 табл.
Бензилиденгидразид п-толуоилпировиноградной кислоты формулы
проявляющий противовирусную активность.
| Авторское свидетельство СССР N 1124546, кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Машковский М | |||
| Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| М.: Медицина, 1986, т | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
