ГИДРОХЛОРИД О-АМИНОБЕНЗОИЛГИДРАЗИДА МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ВОЗБУДИТЕЛЯ ПАРАГРИППА 3 ТИПА Советский патент 1996 года по МПК C07C243/30 A61K31/165 

Изобретение относится к органической химии, к классу замещенных гидразидов алифатических ненасыщенных карбоновых кислот, а именно к гидрохлориду о-аминобензоилгидразида малеиновой кислоты [I] формулы
который проявляет противовирусную активность в отношении возбудителя парагриппа 3 типа, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине в качестве лекарственного препарата с противовирусным действием.

Ближайшим аналогом по структуре к предлагаемому соединению является о-аминобензоилгидразид малеиновой кислоты (II) формулы
который получен при взаимодействии малеинового ангидрида с гидразидом антраниловой кислоты в среде этилацетата по схеме
+
(II)
Соединение II обладает антидисперсной активностью. Данные о противовирусной активности соединения II отсутствуют, так как оно нерастворимо в воде и поэтому не может быть введено в виде раствора в культуру ткани.

В качестве аналога по действию, обладающего противовирусной активностью в отношении возбудителя парагриппа 3 типа, выбран трифторацетилгидразид малеиновой кислоты формулы (III)
СF₃CONHNHCOCH-CHCOOH.

В настоящее время в медицинской практике отсутствуют специфические препараты, обладающие противовирусным действием в отношении возбудителя парагриппа 3 типа. Выбранный в качестве эталона сравнения широко применяющийся в практике противовирусный препарат ремантадин (действует на вирус гриппа типа А) проявляет слабый эффект в отношении возбудителя парагриппа 3 типа. Для сравнения противовирусного действия также использован контрольный физиологический раствор (плацебо).

Целью изобретения является поиск соединений, обладающих значительной противовирусной активностью в отношении возбудителя парагриппа 3 типа, среди ацилгидразидов малеиновой кислоты.

Указанная цель достигается синтезом гидрохлорида о-аминобензоилгидразида малеиновой кислоты, который проявляет противовирусную активность в отношении возбудителя парагриппа 3 типа.

Предлагаемое соединение гидрохлорид о-аминобензоилгидразида малеиновой кислоты (II) соляной кислотой в среде этанола при комнатной температуре по схеме
+ HCl __→
Соединение I представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, растворимое в спирте, ацетоне, диметилсульфоксиде, трудно растворимое в бензоле и хлороформе, нерастворимое в эфире и гексане.

П р и м е р. Гидрохлорид о-аминобензоилгидразида малеиновой кислоты (I).

К раствору 2,49 г (0,01 моль) о-аминобензоилгидразида малеиновой кислоты в 150 мл этанола при комнатной температуре добавляют при перемешивании 1 мл соляной кислоты, смесь выдерживают 1 ч, затем растворитель испаряют и остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 2,20 г (78%) кристаллического соединения I с т. пл. 244-245^о (разложение).

Найдено, С 46,31; Н 4,09; Сl 12,27; N 14,85.

С₁₁Н₁₂СlN₃O₄ (мол. м. 285,59).

Вычислено, С 46,18; Н 4,21; Сl 12,06; N 14,71.

Строение соединения I доказано данными элементного анализа и ИК-спектроскопии.

В ИК-спектре кристаллов соединения I, снятом в вазелиновом масле, имеются интенсивные полосы 3320-3270 см^-1, обусловленные валентными колебаниями аминогруппы и групп NH амидных фрагментов, а также полосы 1711, 1674 и 1645 см^-1, соответствующие валентным колебаниям карбонила карбоксильной группы, связи С= C малеоильного фрагмента, и двух карбонильных групп амидных фрагментов.

Исследование противовирусной активности соединения I в отношении возбудителя парагриппа 3 типа и оценку его эффективности проводили в опытах на культуре ткани Нер-2, зараженной возбудителем парагриппа 3 типа по схеме, изложенной в Методических указаниях, утвержденных МЗ СССР. В каждый опыт по испытанию противовирусной активности соединения I включали три группы пробирок с культурой:
пробирки, в которые вносили соединения I и вирус парагриппа 3 типа;
пробирки, в которые вносили растворитель (физиологический раствор) и вирус парагриппа;
пробирки, в которые вносили только соединение I (контроль токсичности).

Оценку активности соединения I проводили путем определения количества пробирок с наличием цитопатогенного действия (ЦПД) и его интенсивности.

Проведенные исследования показали, что соединение I значительно сильнее тормозит репродукцию вируса парагриппа 3 типа по сравнению с ремантадином и аналогом по действию соединением III (см. таблицу).

Соединение I практически нетоксично белые мыши хорошо переносят его однократное введение через рот в дозе 1600 мг/кг. Острая токсичность ЛД₅₀ соединения I соответственно больше 1600 мг/кг, однако определить его точное значение не представляется возможным вследствие раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт.

Учитывая, что соединение I практически нетоксично и обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вирусов парагриппа 3 типа, можно считать, что гидрохлорид о-аминобензоилгидразида малеиновой кислоты целесообразно использовать как потенциальный химиопрепарат для лечения и профилактики парагриппа 3 типа.

Таким образом, соединение I проявляет выраженную противовирусную активность в отношении возбудителя парагриппа 3 типа и может найти применение в медицине в качестве специфического противовирусного лекарственного средства.

Использование: в медицине как проявляющий противовирусную активность в отношении возбудителя парагриппа 3 типа. Сущность изобретения: продукт гидрохлорид о-аминобензоилгидразида малеиновой кислоты HCl•NH₂C₆H₄CONHNHcOCH= CHCOOH. БФ C_1 1H_1 2ClN₃O₄, выход 78%. т. пл. 244-245^oС (разл.). Реагент 1: NH₂C₆H₄CONHCOCHCHCOOH. Реагент 2: HCl. Условия реакции: в среде этанола при комнатной температуре. 1 табл.

Гидрохлорид о-аминобензоилгидразина малеиновой кислоты формулы

проявляющий противовирусную активность в отношении возбудителя парагриппа 3 типа.