ТРИФТОРАЦЕТИЛГИДРАЗИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1995 года по МПК C07C241/04 C07C243/00 A61K31/15 

Изобретение относится к биологически активным соединениям, конкретно к трифторацетилгидразиду малеиновой кислоты формулы
CF₃CONHNHCOOH=CHCOOH, проявляющему противовирусную активность.

Цель изобретения поиск новых производных гидразида малеиновой кислоты, проявляющих противовирусную активность по отношению к вирусам гриппа А, В, парагриппа типа 3, т.е. обладающих широким спектром действия.

П р и м е р. Трифторацетилгидразид малеиновой кислоты (I).

К раствору 3,84 г (0,03 г моль) гидразида трифторуксусной кислоты в 150 мл этилацетата добавляют при перемешивании раствор 2,94 г (0,03 г моль) малеинового ангидрида в 100 мл этилацетата. Полученную реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч, затем осадок отфильтровывают, сушат в течение 10 ч и перекристаллизовывают из смеси диметилсульфоксид вода (2:5). Получают 5,6 г (82%) кристаллического продукта, т.пл. 178-179^оС (с разложением).

Найдено, N 12,27; С 31,64; Н 2,31.

С₃Н₅F₃N₂O₄
Вычислено, N 12,39; С 31,87; Н 2,23.

В ИК-спектре соединения I, снятом в пасте вазелинового масла, присутствует полоса 3547 см^-1, обусловленная валентными колебаниями гидроксила карбоксильной группы, полоса 3440-3420 см^-1, обусловленная валентными колебаниями NH-групп амидных фрагментов, полоса 1692 см^-1, соответствующая валентным колебаниям карбонила карбоксильной группы и связи цис-СН=СН, а также полоса 1629 см^-1, соответствующая валентным колебаниям амидных карбонилов.

В спектре ПМР соединения I, снятом в растворе диметилсульфоксида Д6, присутствует синглет четырех протонов двух цис-метиновых групп и двух NH-групп амидных фрагментов при 6,26 м.д.

Изучение противовирусной активности проводят в опытах на развивающихся куриных эмбрионах и белых мышах, зараженных вирусом гриппа типов А и В.

В каждый опыт по испытанию противовирусной активности соединения I на развивающихся куриных эмбрионах или белых мышах включают 3 группы:
эмбрионы (мыши), в которые вводят испытуемое соединение;
эмбрионы (мыши), в которые вводят активное в отношении испытуемого вируса соединение (ремантадин при работе с вирусом гриппа типа А и адапромин при работе с вирусом гриппа типа В);
эмбрионы (мыши), в которые вместо испытуемого соединения вводят плацебо-растворитель (физиологический раствор или дистиллированную воду).

Мышей заражают интраназально под легким эфирным наркозом.

При проверке активности соединения в отношении вируса парагриппа испытание проводили на культуре ткани Нер-2.

Соединение I обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа типов А и В, что может быть выявлено как в опытах на развивающихся куриных эмбрионах (см. табл.1), так и в опытах на мышах (см. табл.2).

Кроме активности в отношении возбудителей гриппа, соединение I подавляет репродукцию и одного из наиболее актуальных возбудителей острых респираторных инфекций вируса парагриппа типа 3 (см. табл.3).

Соединение малотоксично мыши хорошо переносят однократное введение через рот 1600 мг/кг.

Изобретение касается гидразидов кислот, в частности трифторацетилгидразида малеиновой кислоты, проявляющего противовирусную активность против вирусов гриппа типа А, В и парагриппа 3 типа, что может быть использовано в медицине. Цель создание новых активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией гидразида трифторуксусной кислоты и малеинового ангидрида в среде этилацетата. Выход 82% т.пл. 178-179°С; брутто-ф-ла C₆H₅F₃N₂O₄, токсичность LD₅₀1600 мг/кг, индекс эффективности 41 и 50 против 64 и 52% для ремантадина и адапромина. 3 табл.

Трифторацетилгидразид малеиновой кислоты формулы
CF₃CONHNHCOCH=CHCOOH,
проявляющий противовирусную активность в отношении возбудителей гриппа - вирусов типов А, В и парагриппа типа 3.