ХЕЛАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ АЗИТРОМИЦИНА Российский патент 1995 года по МПК C07F5/06 

Изобретение относится к получению комплексных соединений и соответственно хелатных комплексов антибиотиков с двухвалентными и/или трехвалентными металлами, применению их для получения противоязвенных лекарственных средств, к новым комплексным соединениям и соответственно хелатным комплексам антибиотиков с двухвалентными и/или трехвалентными металлами.

Было известно, что некоторые органические соединения образуют комплексные соединения металла и хелатные соединения металла, в результате чего изменяются их физико-химические свойства (растворимость, стабильность, температура плавления и т.д.) и фармакокинетика, также как и фармакодинамика в биологически активных соединениях.

Было описано (бельгийский патент 892357) образование комплексных соединений Со⁺² макролидных антибиотиков, в частности, эритромицина, представляющего собой исходное вещество для получения N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритро- мицина А (непатентованное наименование азитромицин; патентованное наименование Sumamed ^R (Плива, Загреб, Югославия), в то время как в J. Pharm. Pharmac. 18 (1966) 727 утверждается, что с другими ионами двухвалентных металлов (Сu⁺², Са⁺², Mg⁺², Ni⁺² и Zn⁺²) не образуются комплексные соединения. Напротив, мы обнаружили, что азитромицин образует комплексные соединения с двухвалентными металлами, приводя к получению продуктов с высокой антибиотической активностью (венгерский патент 198507).

Было известно, что среди прочего гель Al-Mg применяется в качестве антацидного средства при лечении язвы двенадцатиперстной кишки или язвы желудка, давая облегчение слизистой оболочке желудка и поддерживая рН в желудочном соке в пределах 4,5-5,5. С той же самой целью также использовали некоторые антибиотики для устранения микроорганизмов Helicobacter pylori и lampylobacter jejum, которые, как утверждают, представляют собой один из факторов, вызывающих развитие и рецидив язвы двенадцатиперстной кишки или желудка. Так как предполагали, что Helicobacter pylori живет в области слизистой оболочки мембраны желудка, использовали более высокие дозы и длительности лечения разными антибиотиками. Даже азитромицин не составляет исключения.

Было обнаружено, и это является предметом изобретения, что комплексные соединения и соответственно хелатные комплексы антибиотиков с двухвалентными и/или трехвалентными металлами в виде гелей могут использоваться для получения новых противоязвенных лекарственных средств.

Комплексные соединения и соответственно хелатные комплексы антибиотиков с двухвалентными и/или трехвалентными металлами являются новыми и они представляют собой другой предмет изобретения.

Еще одним предметом изобретения являются способы получения комплексных соединений и соответственно хелатных комплексов антибиотиков с двухвалентными и/или трехвалентными металлами с высоким выходом, так же как и фармацевтических составов, предназначенных для лечения язвенных заболеваний.

Особенно необходимо указать азитромицин.

В качестве комплексообразующих и хелатообразующих металлов используются металлы II и III группы, которые образуют физиологически переносимые соединения.

В частности, необходимо указать Mg⁺², Al⁺³, Fe⁺³, Rh⁺³, La⁺³ и Bi⁺³.

Способ получения комплексных соединений и соответственно хелатных комплексов азитромицина осуществляется путем введения в реакцию антибиотика в виде свободных оснований или солей, в особенности гидрохлоридов, с солями двухвалентных и/или трехвалентных металлов, таких как Mg⁺², Al⁺³, Fe⁺³, Rh⁺³, Lа⁺³ и Bi⁺³, в особенности хлоридов, в соотношении 2:1, при комнатной температуре, в водном растворе или в водно-спиртовой смеси, при рН 8,0-11,0 или с гидроокисями и/или карбонатами металлов, основными салицилатами металлов или их гелями, которые используются в качестве антацидного средства, такими как гидроокись алюминия-карбонат магния, сукральфат и висмут-субсалицилат, в соотношении 1:1 до 1:4. Процесс наиболее целесообразно проводить с основа- нием-антибиотиком в спирте, таком как метанол или этанол. Продукт выделяют обычным образом, например, выпариванием растворителя (спирта) из реакционной смеси при пониженном давлении и отделением продукта фильтрацией.

Этот продукт вводится известными способами в фармацевтические вещества, в виде гранул или жевательных таблеток или водных суспензий.

Было обнаружено, что хелатные комплексы азитромицина с алюминием и магнием в соотношении от 1:1 до 1:4, в форме гелей, так же как и с другими гелями, которые применяются в качестве антацидных средств, удерживаются в течение 24 ч в слизистой области желудка крысы в концентрациях от 1,5 до 60 крат (таблицы 1 и 2), что превышает минимальные ингибирующую и бактерицидную концентрации для Helicobacter pylori и Саmpylobacter jejuni; в соответствии с этим указанные препараты более рекомендуются для лечения желудочных заболеваний, таких как язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, чем исходный азитромицин. Наряду с этим было показано в результате токсикологических исследований, что технологии приготовления лекарственного средства не меняют токсичность активного компонента.

П р и м е р 1. В 50 мл (0,02 моля) раствора азитромицина в 95%-ном этаноле растворяли 0,067 г AlCl₃ (0,01 М раствор по отношению к Al⁺³) и после доведения рН до 8,6 с помощью 0,1 н. NaOН, его перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в потоке азота. После добавления 30 мл воды реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении до примерно половины ее объема, после чего ее перемешивали в течение двух часов и рН поддерживали постоянным (Рн-стат) на уровне 8,9 с помощью 0,1 н. NaOH. Белый осадок отсасывали, промывали с помощью 3 х 10 мл воды и сушили, что давало 0,68 г продукта (89,0%), т.пл. 125-128^оС.

Анализ: Al (метод атомной абсорбционной спектрометрии).

Рассчитано: 1,77%
Получено: 1,73%
Активность: 852 Е/мг Sarcina Lutea АТСС 9341.

П р и м е р 2. В соответствии со способом, описанным в примере 1, с единственным исключением, что AlCl₃ заменяли добавлением 0,136 г FeCl₃˙6Н₂О, а рН cохраняли на уровне 9,0, получали 0,72 г светло-серого продукта (92,5%); т.пл. 130-133^оС.

Анализ: Fe (метод атомной абсорбционной спектрометрии).

Рассчитано: 3,59%
Найдено: 3,71%
Активность: 840 Е/мг Sarcina Lutea AТСС 9341.

П р и м е р 3. 0,750 г азитромицина загружали в 100 мл сосуд и растворяли в 50 мл воды при добавлении 1 н. НСl (рН примерно 6,0). Затем добавляли 0,136 г FeCl₃ ˙6Н₂О и перемешивали при постепенном доведении величины рН до 8,9 с помощью 0,1 н. NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при постоянном значении рН, после чего светло-серый продукт отсасывали, промывали 3 ˙10 мл воды и сушили. Получали 0,70 г продукта (89,9%). Анализ продукта был идентичен анализу примера 2.

П р и м е р 4. Согласно процессу, описанному в примере 1, с единственным исключением, что AlCl₃ был заменен добавлением 0,132 г PhCl₃ ˙3H₂O, получали 0,67 г светло-cерого продукта (83,6%); т.пл. 120-123^оС.

Анализ: Rh (полярографический метод; 1М пиридина 1М КСl, Е_1/2 -0,40В; SCЕ (Насыщенный электрод из каломеля).

Рассчитано: 6,42%
Найдено: 6,15%
Активность: 834 Е/мг Sarcina lutea AТСС 9341.

Данные приведены в табл. 1 и 2.

П р и м е р 5. Согласно процессу, описанному в примере 1, с единственным исключением, что AlCl₃ был заменен добавлением 0,186 г LaCl₃ ˙7Н₂О, и рН поддерживали на уровне 9,2, получали 0,66 г белого продукта (80,5%); т.пл. 118-122^оС.

Анализ: La (метод абсорбционной спектрометрии).

Рассчитано: 8,47%
Найдено: 8,10%
Активность: 830 Е/мг Sarcina Lutea AТСС 9341.

П р и м е р 6. Согласно процессу, описанному в примере 1, с единственным исключением, что AlCl₃ был заменен добавлением 0,158 г BiCl₃, получали 0,70 г продукта (82,0%).

Анализ: В (метод атомной абсорбционной спектрометрии).

Рассчитано: 12,25%
Найдено: 12,00%
Активность: 812 Е/мг Sarcina Lutea АТСС 9341.

П р и м е р 7. Согласно процессу, описанному в примере 3, с единственным исключением, что FeCl₃ был заменен добавлением 0,102 г MgCl₂ ˙6Н₂О, и рН поддерживали на уровне 8,6, получали 0,55 г (75,0%) белого продукта.

Анализ: Mg (метод атомной абсорбционной спектрометрии).

Рассчитано: 1,22%
Найдено: 1,54%
Активность: 850 Е/мг Sarcina lutea АТСС 9341.

П р и м е р 8. 5,0 г азитромицина загружали в 100 мл сосуд и растворяли в 50 мл метанола. После добавления 5,0 г геля гидроокись алюминия-карбонат магния перемешивали в течение 2 ч в потоке азота. Суспензию затем выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении и полученный продукт (9,5 г) сушили воздухом.

Активность: 430 Е/мг Sarcina lutea АТСС 9341.

П р и м е р 9. Согласно процессу, описанному в примере 8, с единственным исключением, что 5,0 г геля гидроокись алюминия-карбонат магния заменяли на 10,0 г этого геля и что использовали 100 мл 95% этанола вместо метанола, получали 14,3 г продукта. Активность: 295 Е/мг Sarcina lutea АТСС 9341.

П р и м е р 10. Согласно процессу, описанному в примере 8, с единственным исключением, что 5,0 г геля гидроокись алюминия-карбонат магния заменяли на 20,0 г этого геля, получали 23,5 г продукта.

Активность: 160 Е/мг Sarcina lutea АТСС 9341.

П р и м е р 11. Согласно процессу, описанному в примере 8, с единственным исключением, что гель гидроокись алюминия-карбонат магния заменяли на 5,0 г сукральфата, получали 9,5 г продукта. Активность: 435 Е/мг Sarcina lutea АТСС 9341.

П р и м е р 12. Согласно процессу, описанному в примере 8, с единственным исключением, что гель гидроокись алюминия-карбонат магния заменяли 5,0 г субсалицилата висмута, получали 9,3 г продукта.

Активность: 420 Е/мг Sarcina lutea АТСС 9341.

Ниже представлены следующие физико-химические характеристики.

П р и м е р 8^I. Аморфный порошок белого цвета, Al содержание Al (атом. абсорбционный спектрометрический метод) 12,6% содержание Mg (атомноабсорбционный спектрометрический метод) 2,7%
Соотношение компонент, г Азитромицин 0,5 Al(OН)₃ MgCO₃ 0,5
П р и м е р 9^I. Аморфный порошок белого цвета. Содержание Al 17,5% Содержание Mg 3,2%
Соотношение компонент, г Азитромицин 0,33 Al(OH)₃-MgCO₃ 0,66
П р и м е р 10^I. Аморфный порошок белого цвета. Содержание Al 21,3% Содержание Mg 3,8%
Соотношение компонент, г: Азитромицин 0,2 Al(OН)₃-MgCO₃ 0,8
П р и м е р 11^I. Аморфный порошок белого цвета. Содержание Al 9,9%
Соотношение компонент, г: Азитромицин 0,5 Сукрольфат 0,5
П р и м е р 12^I. Аморфный порошок белого цвета.

Содержание Bi (атомно, абсорбционный спектрометрический метод) 28,5%
Соотношение компонент, г: Азитромицин 0,5 Вi-субсалицилат 0,5

Использование: в химии комплексных хелатных соединений органических антибиотиков с металлами, в частности в способе получения комплексного хелатного соединения азитромицина с двух и/или трехвалентными металлами для производства противоязвенных лекарственных средств. Сущность изобретения: способ предусматривает взаимодействие азитромицина с гелем гидроокиси алюминия-гидрокарбоната магния, сукральфосфата или висмут-субеамицилата при массовом соотношении, равном 1 (1 4), в спиртовой среде при комнатной температуре в токе азота. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. ХЕЛАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ АЗИТРОМИЦИНА, полученные взаимодействием азитромицина с гелем гидроксида алюминия гидрокарбоната магния, сукральфосфата или висмутсубсалицилата при массовом соотношении 1 1 4 в спиртовой среде при комнатной температуре в токе азота. 2. Комплексы по п.1, отличающиеся тем, что массовое соотношение азитромицина и Al(OH)₃ MgCO₃-геля составляет 1 1, комплекс находится в форме белого аморфного порошка и содержит 12,6% Al и 2,7% Mg. 3. Комплексы по п.1, отличающиеся тем, что массовое соотношение азитромицина и Al(OH)₃ MgCO₃-геля составляет 1 2, указанный комплекс находится в форме белого аморфного порошка и содержит 17,5% Al и 3,2% Mg. 4. Комплексы по п.1, отличающиеся тем, что массовое соотношение азитромицина и Al(OH)₃ MgCO₃-геля составляет 1 4, указанный комплекс находится в форме белого аморфного порошка и содержит 21,3% Al и 3,8% Mg. 5. Комплексы по п.1, отличающиеся тем, что массовое соотношение азитромицина и сукральфосфатного геля составляет 1 1, указанный комплекс находится в форме белого аморфного порошка и содержит 9,9% Al. 6. Комплексы по п.1, отличающиеся тем, что массовое соотношение азитромицина и Bi-субсалицилатного геля составляет 1 1, указанный комплекс находится в форме белого аморфного порошка и содержит 28,5% Bi.