КОМПЛЕКСЫ АЗИТРОМИЦИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ И БАКТЕРИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1995 года по МПК C07F5/06 A61K31/28 

Изобретение относится к новым комплексам азитромицина, обладающим антацидной активностью.

Было описано (бельгийский патент 892357) образование комплексных соединений Со⁺² макролидных антибиотиков, в частности эритромицина, представляющего собой исходное вещество для получения N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритро- мицина А (непатентованное наименование азитромицин; патентованное наименование SumamedR (Плива, Загреб, Югославия), в то время как в J. Pharm. Pharmac. 18 (1966) 727 утверждается, что с другими ионами двухвалентных металлов (Сu⁺², Са⁺², Mg⁺² Ni⁺² и Zn⁺²) не образуются комплексные соединения. Напротив мы обнаруживали, что азитромицин образует комплексные соединения с двухвалентными металлами, приводя к получению продуктов с высокой антибиотической активностью.

Было известно, что, среди прочего, гель Al-Mg применяется в качестве антацидного средства при лечении язвы двенадцатиперстной кишки или язвы желудка, давая облегчение слизистой оболочке желудка и поддерживая рН в желудочном соке в пределах от 4,5 до 5,5. С той же самой целью также использовали некоторые антибиотики для устранения микроорганизмов Helicobacter pylori и Сampylobacter jejvni, которые, представляют собой один из факторов, вызывающих развитие и рецидив язвы двенадцатиперстной кишки или желудка. Так как предполагали, что Helicobacter pylori живет в области слизистой оболочки мембраны желудка использовали более высокие дозы и длительности лечения разными антибиотиками. Даже азитромицин не составляет исключения.

Было обнаружено и это является целью изобретения, что комплексные соединения азитромицина с двухвалентными и/или трехвалентными металлами в виде гелей могут использоваться для получения новых противоязвенных лекарственных средств.

H_,м
Комплексные соединения согласно изобретению являются новыми.

В качестве комплексообразующих металлов используются металлы II и III группы, которые образуют физиологически переносимые соединения.

В частности необходимо указать Mg⁺², Al⁺³, Fe⁺³, Rh⁺³, La⁺³ и Bi⁺³.

Способ получения комплексных соединений азитромицина осуществляется путем введения в реакцию антибиотика в виде свободных оснований или солей, в особенности гидрохлоридов, с солями двухвалентных и/или трехвалентных металлов, таких как Mg⁺², Al⁺³, Fe⁺³, Rh⁺³, La⁺³ и Bi⁺³, в особенности хлоридов, в соотношении 2:1, при комнатной температуре, в водном растворе или в водно-спиртовой смеси, при рН 8,0-11,0, или с гидроокисями и/или карбонатами металлов, основными салицилатами металлов или их гелями, которые используются в качестве антацидного средства, такими как гидроокись алюминия-карбонат магния, сукральфат и висмутсубсалицилат, в соотношении 1:1 до 1:4. Процесс наиболее целесообразно проводить с основанием-антибиотиком в спирте, таком как метанол или этанол. Продукт выделяют обычным образом, например выпариванием растворителя (спирта) из реакционной смеси при пониженном давлении и отделением продукта фильтрацией.

Этот продукт вводится известными способами в фармацевтические вещества в виде гранул или жевательных таблеток или водных суспензий.

Было обнаружено, что комплексы азитромицина в форме гелей, также как и с другими гелями, которые применяются в качестве антацидных средств, удерживаются в течение 24 ч в слизистой области желудка крысы в концентрациях от 1,5 до 60 крат (табл.1 и 2), что превышает минимальные ингибирующую и бактерицидную концентрации для Helicobacter pylori и Саmpylobacter jejvni; в соответствии с этим указанные препараты более рекомендуются для лечения желудочных заболеваний, таких как язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, чем исходный азитромицин. Наряду с этим было показано в результате токсикологических исследований, что технологии приготовления лекарственного средства не меняют токсичность активного компонента.

П р и м е р 1. В 50 мл (0,02 моля) раствора азитромицина в 95% этаноле растворяли 0,067 г AlCl₃ (0,01 М раствор по отношению к Al⁺³) и после доведения pН до 8,6 с помощью 0,1 н. NaOН, его перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в потоке азота. После добавления 30 мл воды реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении до примерно половины ее объема, после чего ее перемешивали в течение двух часов и рН поддерживали постоянным (рН-стат) на уровне 8,9 с помощью 0,1 н. NaOH. Белый осадок отсасывали, промывали с помощью 3 ˙10 мл воды и сушили, что давало 0,68 г продукта (89,0%), т.пл. 125-128^оС.

Анализ: Al (метод атомной абсорбционной спектрометрии):
Рассчитано: 1,77%
Получено: 1,73%
Активность: 852 Е/мг Sarcina Lutea AТСС 9341.

П р и м е р 2. В соответствии со способом, описанным в примере 1, с единственным исключением, что AlCl₃ заменяли добавлением 0,136 г FeCl₃ ˙6Н₂O, а рН сохраняли на уровне 9,0, получали 0,72 г светло-серого продукта (92,5%); т.пл. 130-133^оС.

Анализ: Ге (метод атомной абсорбционной спектрометрии):
Рассчитано: 3,59%
Найдено: 3,71%
Активность: 840 Е/мг Sarcina Lutea AТСС 9341.

П р и м е р 3. 0,750 г азитромицина загружали в 100 мл сосуд и растворяли в 50 мл воды при добавлении 1Н НСl (pН примерно 6,0). Затем добавляли 0,136 г FeCl₃ ˙6H₂O и перемешивали при постепенном доведении величины рН до 8,9 с помощью 0,1 н. NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при постоянном значении рН, после чего светло-серый продукт отсасывали, промывали 3˙10 мл воды и сушили. Получали 0,70 г продукта (89,9%). Анализ продукта был идентичен анализу примера 2.

П р и м е р 4. Согласно процессу, описанному в примере 1, с единственным исключением, что AlCl₃ был заменен добавлением 0,132 г RhCl₃ ˙3H₂O, получали 0,67 г светло-серого продукта (83,6%); т.пл. 120-123^оС.

Анализ: Rh (полярографический метод; 1М пиридина 1М KCl, Е_1/2 -0,40В; SCЕ (Насыщенный электрод из каломеля)
Рассчитано: 6,42%
Найдено: 6,15% Активность: 834 Е/мг Sarcina Lutea AТСС 9341.

П р и м е р 5. Согласно процессу, описанному в примере 1, с единственным исключением, что AlCl₃ был заменен добавлением 0,186 г NaCl₃ ˙7Н₂О, и рН поддерживали на уровне 9,2, получали 0,66 г белого продукта (80,5%); т.пл. 118-122^оС.

Анализ: La (метод абсорбционной спектрометрии):
Рассчитано: 8,47%
Найдено: 8,10%
Активность: 830 Е/мг Sarcina Lutea AТСС 9341.

П р и м е р 6. Согласно процессу, описанному в примере 1, с единственным исключением, что AlCl₃ был заменен добавлением 0,158 г BiCl₃, получали 0,70 г продукта (82,0%).

Анализ: Bi (метод атомной абсорбционной спектрометрии):
Рассчитано: 12,25%
Найдено: 12,00%
Активность: 812 Е/мг Sarcina Lutea АТСС 9341.

П р и м е р 7. Согласно процессу, описанному в примере 3, с единственным исключением, что FeCl₃ был заменен добавлением 0,102 г MgCl₂ ˙6H₂O, и рН поддерживали на уровне 8,6, получали 0,55 г (75,0%) белого продукта.

Анализ: Mg (метод атомной абсорбционной спектрометрии):
Рассчитано: 1,22%
Найдено: 1,54%
Активность: 850 Е/мг Sarcina Lutea АТСС 9341.

Физико-химические характеристики продуктов, полученных по примерам 1, 2, 4, 5, 6, 7.

П р и м е р 8. Белый аморфный порошок; Т.пл. 125-128^оС; растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но нерастворим в н.гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на Al (метод спектрометрии атомной абсорбции):
Рассчитано: 1,77%
Найдено: 1,73%
Активность: 852 Е/мг AТСС 9341.

П р и м е р 9. Слегка коричневый аморфный порошок;
Т.пл. 130-133^оС;
Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но нерастворим в н.гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на Fe (метод спектрометрии атомной абсорбции):
Рассчитано: 3,59%
Найдено: 3,71%
Активность: 840 Е/мг АТСС 9341.

П р и м е р 10. Слегка коричневый аморфный порошок;
Т.пл. 120-123^оС;
Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метилен-хлориде в диметилформамиде, но нерастворим в н.гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на Р (полярографический метод, 1 моль пиридина 1 моль KCl), Е_1/2 -0,40 на СЕ):
Рассчитано: 642%
Найдено: 6,15%
Активность: 834 Е/мг АТСС 9341.

П р и м е р 11. Белый аморфный порошок;
Т.пл. 118-122^оС;
Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но нерастворим в г. гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на (метод спектрометрии атомной абсорбции):
Рассчитано: 8,47%
Найдено: 8,10%
Активность: 830 Е/мг АТСС 9341.

П р и м е р 12. Белый аморфный порошок;
Т.пл. 126-130^оС;
Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но растворим в н. гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на В (метод спектрометрии атомной абсорбции):
Рассчитано: 12,25%
Найдено: 12,00%
Активность: 812 Е/мг АТСС 9341.

П р и м е р 13. Белый аморфный порошок;
Т.пл. 121-124^оС;
Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но растворим в н. гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на Мо (метод спектрометрии атомной абсорбции):
Рассчитано: 1,22%
Найдено: 1,54%
Активность: 850 Е/мг АТСС 9341.

Использование: в химии комплексных хелатных соединений органических антибиотиков с металлами, в частности в способе получения комплексного хелатного соединения азитромицина с двух и/или трехвалентными металлами, выбранными из группы Mg (+2), Al (+3), Fe (+3), Rh (+3), Zn (+2), Bi (+3), для производства противовоспалительных лекарственных средств. Сущность изобретения: способ предусматривает взаимодействие азитромицина в форме свободного основания или гидрохлорида с солью соответствующего двух- или трехвалентного металла в соотношении, равном 1 2, в водной или водно-спиртовой среде при комнатной температуре при pH 8 11. 2 табл.

Комплексы азитромицина общей формулы

где M ион металла группы Mg(II), Al(III), Fe(III), Rh(III), Zn(III), Bi(III);
представляющие собой бесцветные или слегка окрашенные вещества, растворимые в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но нерастворимый в н.гексане, петролинейном эфире и воде, полученные взаимодействием азитромицина в форме свободного основания или гидрохлорида с солью соответствующего двухвалентного и/или трехвалентного металла, предпочтительно хлоридом, в массовом соотношении 2 1 при комнатной температуре в водном растворе или в смеси вода спирт при значении pH 8,0 - 11,0, причем комплекс азитроминина с магнием представляет собой белый аморфный порошок с т.пл. 121-124^oС и содержанием магния 1,54% комплекс азитромицина с алюминием белый аморфный порошок с т.пл.125-128^oС и содержанием алюминия 1,73% комплекс азитромицина с железом слегка коричневый порошок с т. пл. 130-133^oС и содержанием железа 3,71% комплекс азитромицина с родием слегка коричневый аморфный порошок с т.пл. 120-123^oС и содержанием родия 6,15% комплекс азитромицина с лантаном - белый аморфный порошок с т.пл. 118-122^oС и содержанием лантана 8,10% и комплекс висмута с азитромицином белый аморфный порошок с т.пл.126-130^oС и содержанием висмута 12,0 обладающие противоязвенной и бактерицидной активностью.