ПРОИЗВОДНОЕ ДИКЕТЕН-ИМИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА РАНИТИДИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК C07D307/52 

Описание патента на изобретение RU2042671C1

Изобретение касается нового производного дикетен-имина формулы (I)
CCO2 (I) а именно 1-{ 2-[5-N, N-диметиламинометил -2-фурил)-метилтио]этил}-2-{2-[(5-N,N-диме-тиламинометил-2- фурил)метилтио]-1-этиламино}-3-нитро-4-нитрометилен-2-азетина (далее сокращено дикетен-иминовое соединение), а также способа получения этого соединения.

Новое дикетен-иминовое соединение формулы (I) до сих пор не было известно в литературе. Соединение формулы (I) является ценным промежуточным продуктом синтеза 1-{2-[(5-диметиламинометил-2-фурил)метил-тио]этил}-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена (родовое название: ранитидин), известного антагониста Н-2 рецептора.

Целью изобретения является создание нового промежуточного соединения для синтеза вышеупомянутого Н-2 рецептор-блокирующего ранитидина, который может быть получен одностадийным технологическим процессом, что особенно удобно в промышленном масштабе, и который, с другой стороны, может привести к целевому антагонисту Н-2 рецептора в одну простую стадию, а именно взаимодействием производного фурфурилового спирта формулы (II)
N CHCH OH (II) c гидрохлоридом цистеамина формулы (III)
HS-CH2-CH2-NH2˙HCl (III) а затем с 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этеном формулы (IV):
C CH-NO2 (IV) с последующим удалением непрореагировавшего нитросоединения, а затем смесь вступает в реакцию с солью цинка, растворенной в алканоле. Таким образом получают новое производное дикетен-имина формулы (I).

Новое соединение формулы (I) может быть легко превращенo в ранитидин в одну стадию с выходом около 100%
Способ получения соединения формулы (I), предусматривающего реакцию производного фурфурилового спирта формулы (II) с гидрохлоридом цистеамина формулы (III), затем с неорганическим основанием и в последующем с нитросоединением формулы (IV) и после удаления непрореагировавшего нитросоединения формулы (IV) из реакционной смеси, добавление соли цинка к остатку в С1-4 алканольной среде в присутствии основания.

Согласно предпочтительному варианту способа реакцию с солью цинка проводят в присутствии органического основания, например, третичного амина; в качестве третичного амина используют триэтиламин.

Преимущество способа по изобретению по сравнению с известным аналогом [1] заключается в том, что ценное новое промежуточное соединение формулы (I) может быть получено с использованием простой технологической процедуры, которая прекрасно подходит для ее применения в промышленном масштабе.

Структура нового соединения формулы (I) была определена посредством УФ, ИР и ЯМР-спектроскопии.

П р и м е р 1. 87 г (0,56 моль) 4-диметиламинометилфурфуриловый спирт формулы (II) и 51,8 г (0,46 моль) гидрохлорида цистеамина формулы (III) порциями добавляют к 36 г концентрированной водной хлористоводородной кислоты, и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. После добавления 92 мл этанола смесь нагревают до температуры кипения, а затем снова охлаждают до комнатной температуры (25оС) и при этой же температуре добавляют 132 г 20%-ного водного раствора гидроксида натрия.

Полученный маслянистый коричневый продукт экстрагируют в 270 мл толуола. После разделения водную фазу промывают 80 мл толуола, комбинированный толуольный раствор сушат над 15 г безводного сульфата натрия и затем очищают 9 г смеси, содержащей целит и активированный уголь в соотношении 1:1.

После фильтрования добавляют 61,8 г (0,374 моль) 1-нитро-2,2(метилтио)этена формулы (IV) (примерно половина которого может быть выделена из реакционной смеси в готовом для применения виде), реакционную смесь нагревают c обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дважды с 150 мл и один раз 160 мл 0,1 Н хлористоводородной кислоты. Полное удаление непрореагировавшего нитросоединения экстракцией проверяют тонкослойной хроматографией (ТЛС). Когда реакция не завершена, то осуществляют дальнейшую экстракцию с дополнительными 20 мл 0,1 Н раствора хлористоводородной кислоты. После установления уровня рН раствора хлористоводородной кислоты в пределах между 7,5 и 8 посредством добавления 0,2 Н водного раствора гидроксида натрия может быть выделено 23,5 г 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этена формулы (IV). Толуольный раствор экстрагируют 400 мл метанола. Затем 200 г хлорида цинка растворяют в 2000 мл метанола и вышеуказанный метанольный экстракт в количестве 400 мл добавляют по каплям к этому раствору при комнатной температуре. После добавления 100 г триэтиламина реакционную смесь перемешивают при 40оС в течение 18 ч.

В последующем смесь очищают 25 г активированного угля и 25 г целита в течение 30 мин, затем фильтруют и полученный раствор выпаривают при 20оС до одной третьей его начального объема в атмосфере азота при пониженном давлении величиной 10-4 МПа и затем охлаждают до -15оС. После отфильтровывания твердого осадка маслянистый остаток выдерживают при пониженном давлении 100 Па до тех пор, пока его вес не перестанет изменяться в течение 2 ч. Таким путем получают 50 г продукта (выход в расчете на нитросоединение составляет 79,5%) с температурой плавления от -39 до -35оС (свыше 176оС наступает декомпозиция).

УФ ( >макс) 331,6 нм;
ИР 1370 и 1530 см-1 (NO2 группа) 1630 см-1 ( >C C )
1H-ЯМР ( δ ррм): 2,25 (сингль, 12Н, две группы N
2,75 (триплет, 4Н, две группы -S-СН2-СН
3,53 (сингль, 4Н, две группы -СН2-S-)
3,60 (м, 4Н, две группы -S-СН2-СН2-N
3,80 (сингль, 4Н, две группы -N-СH2-)
6,20 (сингль, 4Н, два олефина)
6,80 (сингль, 4Н, >С-СН-NO2)
П р и м е р 2. 8,5 г (0,015 моль) дикетен-иминового производного формулы (П) растворяют в 30 мл воды и в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют 41 г (0,5 моль) 40%-ного водного раствора метиламина. После перемешивания в течение 1 ч смеси осветляют 0,5 г целита и 0,5 г активированного угля при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем фильтруют. Фильтрат экстрагируют с 40 мл и затем дважды с 20 мл хлороформа. После сушки комбинированного экстракта над безводным сульфатом натрия высушивающий агент отфильтровывается, растворитель выпаривается и маслянистый остаток перекристаллизуют из 35 мл этилацетата с получением 9 г (94%) 1-{2-[(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио]-этил}-амино-1-метиламино -2-нитроэтилена c температурой плавления 71-73оС. Этот продукт не содержит никаких загрязнений, которые могли бы быть идентифицированы тонкослойной хроматографией (ТДС).

Похожие патенты RU2042671C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2-[(5-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-2-ФУРИЛ) -МЕТИЛТИО]-ЭТИЛ)-АМИНО-1- МЕТИЛАМИНО-2-НИТРОЭТИЛЕНА 1991
  • Андор Йесенски[Hu]
  • Бела Лошонци[Hu]
  • Мария Цейх[Hu]
  • Ласло Годо[Hu]
  • Бела Штефко[Hu]
  • Тамаш Бенцик[Hu]
  • Мария Пергер[Hu]
  • Ласло Херманн[Hu]
  • Габор Хаваши[Hu]
  • Петер Калвин[Hu]
  • Ласло Штефан[Hu]
  • Тибор Балог[Hu]
  • Эндре Кастрейнер[Hu]
  • Нандор Макк[Hu]
  • Лайош Толди[Hu]
  • Эстер Дишлер[Hu]
  • Арпад Лазар[Hu]
  • Петер Матюш[Hu]
  • Эмилия Ушкерт[Hu]
RU2032681C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β- ЗАМЕЩЕННОГО 4-АЗААНДРОСТАНА 1993
  • Туба Золтан[Hu]
  • Селеш Янош[Hu]
  • Балог Габор[Hu]
  • Хорват Юдит[Hu]
  • Коллар Ласло[Hu]
RU2109746C1
Способ получения 1- @ 2-(5-(ди-метиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил) @ амино-1-(метиламино)-2-нитроэтилена или его гидрохлорида и способ получения дигидрохлорида 2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диметиламинометил)-фурана или его моногидрохлорида 1984
  • Эндре Кастрайнер
  • Оскар Фучш
  • Арпад Лазар
  • Нандор Макк
  • Тибор Ланг
  • Лайош Толди
  • Бела Штефко
  • Тибор Балог
  • Тибор Шомодьи
  • Йожеф Энглер
  • Юдит Кошари
  • Янош Борвендег
  • Эстер Дишлер
  • Антал Сабо
  • Петер Матиуш
  • Беата Виталиш
SU1384197A3
Способ получения 2- @ (2-аминоэтил)-тиометил @ -5-(диметиламинометил)-фурана или его аддитивных солей с кислотами (его варианты) 1985
  • Эндре Кастрайнер
  • Оскар Фучш
  • Нандор Макк
  • Тибор Ланг
  • Лайош Толди
  • Бела Штефко
  • Тибор Балог
  • Тибор Шомодьи
  • Йожеф Энглер
  • Юдит Кошари
  • Янош Борвендег
  • Эстер Дишлер
  • Антал Сабо
  • Беата Виталиш
  • Петер Матиуш
SU1375133A3
ПРОИЗВОДНЫЕ 17-ГАЛОГЕН-4-АЗААНДРОСТЕНА 1993
  • Туба Золтан[Hu]
  • Селеш Янош[Hu]
  • Балог Габор[Hu]
  • Хорват Юдит[Hu]
  • Ловашне Маршаи Мария[Hu]
RU2103275C1
ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАЗОЛОНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Петер Бод
  • Кальман Харшаньи
  • Ференц Тришлер
  • Эва Фекеч
  • Аттила Чехи
  • Бела Хегедюш
  • Эва Мерших
  • Дьердьи Сабо
  • Эрика Хорват
RU2119914C1
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА АКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМ ОСНОВАНИЕМ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОПРОТЕКТОРНОЙ И ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ЦИТОПРОТЕКТОРНОЙ И ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1990
  • Фодор Тамаш[Hu]
  • Фишер Янош[Hu]
  • Добаи Ласло[Hu]
  • Эзер Элемер[Hu]
  • Матуз Юдит[Hu]
  • Шаги Каталин[Hu]
  • Спорни Ласло[Hu]
  • Хайош Дьердь[Hu]
RU2021259C1
Способ получения 1- @ 2- @ 5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил @ -амино-1-метиламино-2-нитроэтилена или его гидрохлорида 1986
  • Эндре Кастрайнер
  • Петер Матиуш
  • Лайош Толди
  • Нандор Макк
  • Тибор Ланг
  • Бела Штефко
  • Тибор Балог
  • Эмилиа Ушкерт
  • Арпад Лазар
  • Тибор Шомодьи
  • Эстер Дишлер
  • Дьюла Хорват
  • Ева Коцка
  • Ференц Седеркеньи
  • Дора Бобак
SU1419519A3
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ, А ТАКЖЕ ЖЕЛУДОЧНЫХ И ДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ, ВЫЗВАННЫХ HELICOBACTER PYLORI 1997
  • Иллеш Янош
  • Нешмейи Эржебет
  • Стефко Бела
  • Бургер Кальман
RU2204394C2
ПЕНТАПЕПТИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИНГИБИТОР ПРОЛИФЕРАЦИИ ЭПИДЕРМАЛЬНЫХ КЛЕТОК 1991
  • Балаж Андраш[Hu]
  • Сиртеш Тамаш[Hu]
  • Шен Иштван[Hu]
  • Кишфалуди Лайош[Hu]
RU2018510C1

Реферат патента 1995 года ПРОИЗВОДНОЕ ДИКЕТЕН-ИМИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА РАНИТИДИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Использование: в производстве ранитидина известного антагониста H рецептора в качестве промежуточного продукта. Сущность изобретения: продукт производное дикетон-имина: 1-{ 2-[ (5-N, N-диметиламинометал-2-фурил) -метилтио] -этил} -2-{ 1-[ (5-N, N-диметиламинометал-2-фурил) -метилтио]-1-этиламино} -3-нитро-4-нитрометилен-2-азетина. Tпл (-39) (-35)°С. Реагент 1: 5-(N, N-диметиламинометил)-фурфуриловый спирт. Реагент 2: гидрохлорид цистеамина. Условия процесса: в присутствии кислоты при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды. Реагент 3: неорганическое основание с последующей обработкой реакционной смеси избытком 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этеном при кипячении с удалением непрореагированного 1-нитро-2,2-ди(метилтио)-этена и добавлением соли цинка к остатку в среде C1-C4 -алканола в присутствии основания. Предлагаемое соединение позволяет получить ранитидин в одну стадию с выходом 100% 2 с. и 3 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 042 671 C1

1. Производное дикетен-имина 1-{2-[(5-N,N-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио] этил} -2-{2-(5-N,N-диметиламинометил -2-фурил) -метилтио]-1-этиламино} -3-нитро-4-нитрометилен-2-азетин формулы I

в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина.
2. Способ получения 1-{2-[(5-N,N -диметиламинометил-2-фурил) - метилтио] этил} -2{(2-[(5-N,N -диметиламинометил-2 -фурил)метилтио] -1-этиламино} -3-нитро-4-нитрометилен -2-азетина формулы I, отличающийся тем, что 5 -(N,N -диметиламинометил) -фурфуриловый спирт подвергают взаимодействию с гидрохлоридом цистеамина в присутствии кислоты при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды, а затем с неорганическим основанием с последующей обработкой реакционной смеси избытком 1-нитро-2,2-ди (метил-тио)этеном при кипячении с удалением непрореагированного 1-нитро-2,2 -ди(метилтио)-этена и добавлением соли цинка к остатку в среде С14 алканола в присутствии основания. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве соли цинка используют хлорид цинка или сульфата цинка. 4. Способ по пп.2 и 3, отличающийся тем, что в качестве органического основания используют третичный амин. 5. Способ по пп.2-4, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1995 года RU2042671C1

Способ получения 1- @ 2-(5-(ди-метиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил) @ амино-1-(метиламино)-2-нитроэтилена или его гидрохлорида и способ получения дигидрохлорида 2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диметиламинометил)-фурана или его моногидрохлорида 1984
  • Эндре Кастрайнер
  • Оскар Фучш
  • Арпад Лазар
  • Нандор Макк
  • Тибор Ланг
  • Лайош Толди
  • Бела Штефко
  • Тибор Балог
  • Тибор Шомодьи
  • Йожеф Энглер
  • Юдит Кошари
  • Янош Борвендег
  • Эстер Дишлер
  • Антал Сабо
  • Петер Матиуш
  • Беата Виталиш
SU1384197A3
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

RU 2 042 671 C1

Авторы

Андор Йесенски[Hu]

Бела Лошонци[Hu]

Мария Цейх[Hu]

Ласло Годо[Hu]

Бела Штефко[Hu]

Тамаш Бенцик[Hu]

Ласло Херманн[Hu]

Габор Хаваши[Hu]

Петер Калвин[Hu]

Ласло Штефан[Hu]

Габор Медери[Hu]

Даты

1995-08-27Публикация

1991-11-06Подача