Способ получения 1- @ 2-(5-(ди-метиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил) @ амино-1-(метиламино)-2-нитроэтилена или его гидрохлорида и способ получения дигидрохлорида 2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диметиламинометил)-фурана или его моногидрохлорида Советский патент 1988 года по МПК C07D307/52 A61K31/341 A61P1/04 

ы

Изобретение относится к усовер- шествованному способу получения 5-(диметиламинометил)-2-(фурил метилтио)-этил -амино-1-(метиламине)-2-нитр,оэтилена (ранитидина или его гидрохлорида, который оказывает селективное тормозящее действие на Н-2-гистаминрецепторы и является лекарственным средством против язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, и к усовершенствованному способу получения промежуточного продукта рани тидина дигидрохлорида 2-(2-амино- этил)-тиометил-5-(диметиламинометил) -фурана или его моногидрохлорида.

Цель изобретения - повышение выхода целевых продуктов за счет использования в качестве производного фурфурилового спирта моногидрохлори- да 5-(диметиламинометил)-фурфурилово гоя.спирта и проведения процесса в других условиях.

Пример 1. 2-(2-Аминозтил)- -тиометил -5-(диметиллминометил)-фу- ран дигидрохлорид.

9,08 г (0,08 моль) цистеамингид- рохлорида и 15,32 г (0,08 моль) гидрохлорида 5-(диметиламинометил)-фурфурилового спирта расплавляют при перемешивании при 70-75 С„ Расплав смешивают с 0,75 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают 1 ч при 80°С, затем 20 мин при . Все время работают при пониженном давлении (40-60 кПа). Охлаждают смес до 70 г;, добавляют 15 мл безводного этанола и выдерживают при комнатной температуре 2 ч. После добавки 15 мл безводного ацетона смесь хранится в течение ночи при 0-4°(. На другой день кристаллический осадок отсасывают на нутче, промывают приготовленной в отношении 1:1 смесью из этанол и ацетона и затем сушат. Получают 20,1.9 г (87,2%) целевого продукта. Т.пл. 160-162 С.

Пример 2.2- (2-Аминоэтил)- -тиометил -5-(диметиламинометил)- -фуран дигидрохлорид.

Смесь из 14,7 г (0,13 моль) цисте амин гидрохлорида, 23,0 г (0,12 моль гидрохлорида 5-(диметиламинометил)- -2-фурфурилового спирта и 5 мл концентрированной водной соляной кисло

ты нагревают при перемешивании в течение нескольких минут до 60 С. Приблизительно после 10-минутного перемешивания образуется расплав. Последний

O 5

0

5

0 с 0

0

охлаждают до комнатной температуры, и дополнительно переменшвают enie 6 ч. Смесь выдерживают при комнатной температуре 60 ч. Кристаллическую смесь суспендируют в 100 мл этанола, растворяют на жаре, быстро охлаждают раст вор при перемешивании, выдерживают 1 ч при и затем фильтруют.Осадок промывают холодным (как лед) этанолом. Получают 25 г (72,5%) целевого продукта, который после перекристаллизации из 96%-ного этанола расплавляется при 163-165°С.

Пример 3. 2-(2-Аминоэтил)- -тиометил -5-(диметиламинометил)-фуран дигидрохлорид.

Смесь из 19,0 г (0,167 моль) цис- теамингидрохлорида и 32,4 г (О, 169 моль) гидрохлорида 5-(диметиламинометил)- -фурфурилового спирта расплавляют при 67 С и смешивают с 1,0 мл концентрированной соляной кислоты. Температура повьшаается в течение 16 мин до 90 С. После повторной добавки 0,5 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при этой температуре 40 мин. Охлаждают до 80°С и смешивают смесь с 95 мл безводного этанола. Кристаллизующуюся смесь перемешивают и охлаждают. Осадок отсасывают на нутче, промывают безводным этанолом и затем сушат. Получают 40,1 г (в пересчете на цистеамин- гидрохлорид 83,7%) целевого продукта. Т.пл. 159-161°С.

Приме р 4. 2-(2-Аминоэтил)- -тиометил -5-(диметиламинометил)-фуран дигидрохлорид.

Смесь из 29,4 г (0,24 моль) цисте- амингидрохлорида и 45,96 г (0,24 моль) гидрохлорида 5-(диметиламинометил)-2- -фурфурилового спирта расплавляют на бане с температурой 70-75°С при перемешивании. При внутренней температуре 60°С добавляют по каплям в течение приблизительно 10 мин 3,6 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 60 С 3 ч и потом при 70 С 1 ч и затем смешивают с 60 мл безводного этанола. Охлаждают до 40°С, смешивают с 60 мл ацетона, перемешивают при, комнатной темпер атуре 2 ч и

выдерживают в течение ночи в холодильном шкафу (около 5°С). Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают смесью из этанола и ацетона и затем сушат. .Получают 55,4 г (80,4%) целевого продукта. Т.пл. 158-160°С.

При растворении соединения в трехратном объеме 96%-ного этанола, осетлении активным углем и повторной ристаллизации получают чистый для нализа продукт. Т.пл. 164-165°С.

Пример 5. 2-(2-Aминoэтил)- тиoмeтилj-5-(димeтилaминoмeтил)-фy- aн дигидрохлорид.

Смесь из 9,8 г (0,08 моль) цести- д амингидрохлорида, 1 мл воды и 15,32 г (0,08 моль) гидрохлорида фурфурило- ого спирта Манниха нагревают на во-, яной бане с температурой 45° С при перемешивании. При внутренней темпе- J5 атуре 30 С образуется прозрачный расплав. В последний добавляют в те- чение 10 мин 0,6 мл концентрированной водной соляной кислоты и 0,5 мл раствора этилхлорсульфита. Смесь пе- Q ремешивают 3 ч при 60°С и затем 1 ч при . После добавки 20 мл безводного этанола охлаждают до 40 С, добавляют 20 мл ацетона, перемешивают при комнатной температуре еще 2 ч и 25 выдерживают в течение ночи при 5- 10°С. Дальнейшая переработка производится аналогично примеру 4. Получают 19,48 г (84,8%) целевого продукта. Т.пл. 158-160°С.30

Получение раствора этилхлорсульфита.

К 10 мл охлажденного до -20°С безводного этанола добавляют по каплям 2,8 мл хлористого тионила и перемешивают смесь 30 мин при -10°С.

П р и м е- р 6. 2-(2-Аминоэтйл)- -тиометил -5-(диметиламинометил)-фу- ран дигидрохлорид.

Смесь из 4,54 г (0,04 моль) цис- . теамингидрохлорида и 7,66 г (0,04 моль) гидрохлорида 5-(диметиламинометил)- -фурфурилового спирта расплавляют при перемешивании при 70-75°С, смешивают с 0,18 мл концентрированной -с соляной кислоты, нагревают до 80 С и после добавки 0,5 г п-толуолсульфо- кислоты перемешивают при этой температуре 1 ч. После повьш1ения температуры до 90°С производят перемешивание еще 20 мин. Все время работают при пониженном давлении (40-60 кПа). После охлаждения перерабатьтают реакционную по примеру 1. Получают 9,83 г (85,4%) целевого соединения. Т.пл. 158-1бО°С.

Пример 7. 2-Г(2-Аминоэтил)- -тиометил -5-(диметиламинометил)- -фуран дигидрохлорид.

50

5 Q 5 0

с 5

0

Проводят аналогично примеру 6, но применяют вместо п-толуолсульфокис- лоты 0,3 мл 85%-ной фосфорной кислоты. Выход 9,8 г (85,3%). Т.пл. 158- 160 С.

Пример 8. 2-С(2-Аминоэтил- -тиометил -5-(диметиламинометил)-фу- ранди гидрохлорид..

Смесь из 9,08 г (0,08 моль) цис- теамингидрохлорида и ,32 г (0,08 моль) гидрохлорида 5-(дИме- тиламинометил)-фурфурилового спирта нагревают до 78 С, смешивают с 0,2 мл хлористого тионила, перемешивают 10 мин при 80 С. При слабом вакууме (40-60 кПа) продолжают перемешивание при 80°С 50 мин и при 90°С еще 20 мин. К охлажденной до 70 С смеси добавляют 20 мл безводного этанола, кипятят, снова добавляют 20 мл безводного этанола и затем 40 мл ацетона и выдерживают смесь в течение ночи при 5°С. Отфильтрованный осадок промывают приготовленной в отношении 1:1 смесью из ацетона и этанола и затем сушат. Получают 19,6 г (85,3%) целевого продукта. Т.пл. 156-158 С.

Пример 9. 2-(2-Aминoэтил)- -тиoмeтил -5-(димeтилaминoмeтил)-фy- paн дигидрохлорид.

Проводят аналогично примеру 8, но применяют вместо хлористого тионила 1 г хлористого алюминия. Выход 21,1 г (91,9%).

Пример 10. 2-Г(2-Амино- этил)-тиометил -5-(диметиламиноме- тил)-фуран дигидрохлорид.

Смесь из 95,75 г (0,5 моль) гидрохлорида 5-(диметиламинометил)-фурфурилового спирта и 64 г (0,52 моль) цистеамингидррхлорида перемешивают : после добавки 9,3 мл концентрированной водной соляной кислоты и 250 мл бензола 4 ч при 60-62 С.Затем бензол декантируют и остаток в 235 мл безводного этанола перемешивают на нагретой до 80 С бане несколько минут. После добавки 235 мл ацетона основательно размешивают и вьщерживают смесь до следующего дня при . Продукт от- сасьшают на нутче, промывают и сушат. Получают 124,5 г (86,7%) целевого продукта. Т.пл. 161-164°С.

Небольшую пробу (3,8 г) вещества растворяют в 6 мл безводного этанола и раствор смешивают при охлаждении с 6 мл ацетона. Т.пл. перекристалли513

зованного дигидрохлорида (3,59 г) 163-166 С.

П р и м е р 11. 2-(2-Аминоэтил)- -тиометил -5-(диметиламинометил)-фу- ран дигидрохлорид.

Проводят аналогично примеру 10, но применяют вместо бензола такое же количество дихлорэтана. Выход 89%

т.пл. .

П р и м е р 12. 2-(2-Aмйнoэтил)- -тиoмeтил -5-(диметиламинометил)- фуран дигидрохлорид.

Проводят аналогично примеру 10, но применяют вместо бензола такое же количество петролейного эфира с т.кип. УО-ВО С. Выход 83%, т.пл. 160- 162 С.

Пример 13. 2-(2 -Aминoэтил)- -тиoмeтил -5-(диметиламинометил)-фу- ран.

К смеси из 38,6 г (0,134 моль) 2-(2-аминоэтил)-тиометил -5-(диме- тиламинометил)-фуран дигидрохлорида и 19 мл воды при 5-20°С добавляют при встряхивании 29 мл 40%-ного натрового щелока. Смесь экстрагируют 3 30 мл этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют и выпаривают. Остаток фракционируют при помощи насадки Vigreux при вакууме. Получают 22,88 г (79,4%) свободного основания. Т.пл. 116-120°С/13.,3 Па.

П р и м е р 14. 2-(Аминоэтил)- -тиометил -5-(диметиламинометил)-фуран моногидрохлорид.

К суспензии 2,86 г (0,01 моль) 2-(аминоэтил)-тиометил -5-(диметил- аминометил)-фуран дигидрохлорида в 25 мл безводного этанола добавляют при 20°С при перемешивании раствор 1,0 г (0,01 моль) бикарбоната калия в 4 мл воды. Смесь перемешивают еще 30 мин, затем отфильтровывают от осажденного хлористого калия и выпаривают фильтрат досуха. Остаток основательно растирают с простым эфиром, отфильтровьгоают, промывают простым эфиром и сушат. Получают 2,42 г (96%) моногидрохлорида. Т.пл. 115-11б С.

Пример 15. 2-(Аминоэтил)- -тиометил -5-(диметиламинометил)-фуран моногидрохлорид.

К раствору 21,4 г (0,1 моль) 2-f(аминоэтил)-тиометил -5-(диметил- аминометил)-фурана (свободное основание) в 50 мл метанола добавляют по

5

0

5 Q

д с

0

5

976

каплям при перемешивании раствор 28,7 г (0,1 моль) 2-f(аминоэтил)-тиометил -5- (диметиламинометил) -фуран дигидрохлорида в 300 мл метанола. Смесь перемешивают несколько минут и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток основательно растирают с 100 мл простого эфира, выдерживают 2 ч при 0-4°С, затем фильтруют, осадок промывают простым эфиром и сушат при . Получают 48 г (89%) моногидрохлорида. Т.пл. 111-112 С.

П р и м е р 16. Гидрохлорид (диметиламинометил)-2-(фу- рилметилтио)э тил }амино-1-(метилами- но)-2-нитроэтилена.

Смесь из 12,5 г (0,05 моль) 2-t(2- -аминоэтил)-тиометил -5-(диметилами- нометил)-фуран моногидрохлорида и 7,45 г (0,05 моль) 1-(метилтио)-1- -(метиламино)-2-нитроэтилена в 2,5 мл воды перемешивают при 70-75 с 2 ч, причем можно наблюдать газообразование. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 70 мл этанола. Раствор осветляют сначала при помощи активированного угля, затем при помощи Hyf Jo, фильтруют и доводят величину рН фильтрата (около 6,5-7) концентрированной водной соляной кислотой до 5. Раствор охлаждают до , после добавки затравочных кристаллов перемешивают несколько часов при 0°С и затем оставляют на ночь при 0-4 С. Ьсадок отфильтровывают, промывают безводным этанолом и сушат в вакууме при . Получают 6,1 г (34,8%) целевого продукта. Т.пл. 139-141°С.

Из маточного раствора получают остальные 3,8 г (21,7%) продукта подобного качества. Т.пл. 139-141°С, выход 56,5%.

При м.е р 17. (Диме- тиламинометил)-2-(фурилметилтио)- этил -амино-1-(метиламино)-2-нит- роэтилен гидрохлорид.

К 2,87 г (0,01 моль) 2-(2-аминоэтил)-тиометил -5-(диметиламиноме- тил)-фуран дигидрохлорида добавляют раствор 1,0 г (0,01 моль) бикарбоната калия в 4 мл воды. Смес ъ перемешивают 10 мин, затем смешивают с 1,52 г (0,0102 моль) 1-(метилтио)- -1-(метиламино)-2-нитроэтилена, выдерживают 1 ч при 40-50 С, затем нагревают в течение 10 мин до 60 С, перемешивают при этой температуре 1 ч и затем при 70°С еще 30 минут. После

охлаждения добавляют 30 мл безводного этанола, отфильтровывают осажденный хлористый калий и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток растворяют в 13,8 мл 96%-ного этанола, раствор доводят несколькими каплями концентрированной соляной кислоты до рН 5,5- 6 и затем перемешивают 3 ч при 0°С. Оставляют раствор на ночь при 0-4°С, отфильтровывают осадок и обрабатывают его по примеру 16. Получают 1,77 г (50,5%) указанного соединения. Т.пл. 138-140°С.

Из маточного раствора получают остальные 0,19 г (5,4%) продукта. Т.пл. 138-140°С. Выход 55,9%.

Пример 18. (Диме- тиламинометил)-2-(фурилметилтио)- этил амино-1-(метиламино)-2-нитро- этилен гидрохлорид.

К 14,35 г (0,05 моль) 2-(2-ами- ноэтил)-тиометил -5-(диметиламино- метил)-фуран дигидрохлорида добавляют раствор 5,0 г (0,05 моль) бикар- боната калия в 20 мл воды. Смесь перемешивают 10 мин, затем смешивают с 7,45 г (0,05 моль) 1-(метилтио)-1- -(метиламино)-2-нитроэтилена, перемешивают 1 час при 40-50°С, затем 10 мин нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре 1 час и при 70°С еще 30 мин. После охлаждени добавляют к реакционной смеси 30 мл воды, устанавливают величину рН раствора 2 н.водной соляной кислотой до 5 и Э1 страгируют 2«30 хлороформа. Затем величину рН водной фазы доводят

2н.водным раствором едкого кали до

10, и экстрагируют хлороформом 430 мл Органические фазы соединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, досуха. Остаток растворяют в 70 мл безводного этанола. Раствор осветляют сначала при fto мощи активированного угля, затем при помощи Hyf Jo и после фильтрования устанавливают концентрированной водной соляной кислотой величину рН 5,5-6. Смесь перемешивают при 0°С

3ч и оставляют на ночь при . Осадок отфильтровывают и обрабатьша- ют по примеру 16. Получают 7,1 г (39%) указанного соединения. Т.пл. 139-141°С.

Из маточного раствора получают ос тальные 3,5 г (19%) целевого соединения. Т.пл. 139-14ГС (145-146°С). Выход 58%.

Q

5

0

5 Q

,Q с п

5

5

Пример 19. 1-{ (ДимeтIШ- aминoмeтил)-2-(фypилмeтилтиo) -этил J - -амино-1-(метиламино)-2-нитроэтилен гидрохлорид.

По примеру 17 получают 0,01 моль 2- (2-аминоэтил)-тиометил1-5-(диме- тиламинометил)-фуран моногидрохлори- да. В него добавляют 1,48 г (0,01 моль) 1-(метилтио)-1-(метиламино)-2-нитро- этилена и перемешивают реакционную смесь 8 ч при комнатной температуре. Оставляют при комнатной температуре на 14 ч и затем снова перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После добавки 40 мл воды доводят рН раствора 2 н.соляной кислотой до 5. Раствор экстрагируют 3-10 мл хлороформа. После отделения органической фазы рН водной фазы доводят 2 н.водным раствором едкого кали до 10. Раствор экстрагируют хлороформом 4- 20 мл.

Органические фазы соединяют, сушат и затем выпаривают в вакууме. Остающееся сырое основание растворяют в четырехкратном объеме безводного этанола, раствор осветляют и фильтруют. Величина рН фильтрата доводится при 0°С концентрированной водной соляной кислотой до 5. После добавки затравочных кристаллов раствор перемешивают при 0°С 3 ч и затем оставляют на ночь при 0-4 С. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом и затем сушат. Получают 1,05 г (29,9%) указанного соединения. Т.пл. 139- 14ГС.

Из маточного раствора можно выделить остальные 0,9 г (26%) целевого пр-одукта. Т.пл. 138-140°С. Выход 55,97.:

Сырое основание указанной общей формулы, которое получают при переработке как остаток перегонки, можно известным образом, например из 4-ме- тил-2-пентанона, перекристаллизовы- , вать и расплавлять затем при 67-68°С.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход ранитидина с 44% (по известному способу ) до 53,3% и дигидрохлорида 2-(2-амияоэт1)-тиоме- тил-5-(диметиламинометил)-фурана с 57 до 87,2-91,9%. Формула изобретения

1, Способ получения (диме- тиламинометил)-2-(фурилметилтио)- -этил амино-1-(метиламино)-2-нитро- этилена формулы

НзЧ

НзС

или его гидрохлорид-а взаимодействи- , ем производного фурфурилового спирта с цистеамингидрохлоридом в присутствии кислоты с последующим взаимодействием полученного производного 2- Q -(амино этил)-тиометилфурина с 1-(ме- :тилтио)-1-(метиламино)-2-нитроэтиленоМ, О тличающийся .тем, что, с целью повьшения выхода целевого продукта, в качестве производио- 15 го фурфурилового спирта используют моногидрохлорид 5-(диметиламиноме- тил)-фурфурилового спирта формулы

сн-мо

N-H2C-C CH2- S-CCH)- C-NH-СНз

при взаимодействии с 1 -1-(метиламино)-2-нитр

процесс проводят при последующим выдеятением дукта в виде гидрохлор его и/или переводом ег очисткой его и/или пер рохлорид.

2, Способ получения да 2-(2-аминоэтил)-тио тиламинометил)-фурана гидрохлорида взаимодей водного фурфурилового амингидрохлоридом в пр лоты, отличающ что, с целью повышения вого продукта, В качес ного фурфурилового спи моногидрохлорид 5-(дим тил)-фурфурилового спи проводят при температу и давлении 40-101,3 кП растворителя или в сре органического раствори честве кислоты использ ческое количество неор лоты или органической личиной рКа 0-2 с посл лением целевого продук гидрохлорида и/или пер моногидрохлорид.

НзС

iN-H-iC-C

СН20Н НС1

и процесс проводят при температуре ЗО-ЭО .С и давлении 40-101,3 кПа в отсутствие растворителя или в среде инертного органического растворителя, а в качестве кислоты используют каталитическое количество неорганической кислоты или органической кис- ,лоты с величиной рКа 0-2 с последующим выделением 2-(аминоэтил)-этил- -5-(диметиламинометил)-фурана в виде дигидрохлорида и переводом его в моногидрохлорид, которьй используют в качестве производного 2-(аминозтил)- -тиометилфурана формулы

Нзс. НзС

: -Н2С-1 СН2-5-(СНг)

Q

5

0

5

30

35

при взаимодействии с 1-(метилтио)- -1-(метиламино)-2-нитроэтиленом форМУЛЬ SCH

и процесс проводят при 20-75°С с последующим выдеятением целевого продукта в виде гидрохлорида, очисткой его и/или переводом его в основание, очисткой его и/или переводом в гидрохлорид.

2, Способ получения дигидрохлорида 2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диме- тиламинометил)-фурана или его моно- гидрохлорида взаимодействием производного фурфурилового спирта с цистеамингидрохлоридом в присутствии кислоты, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, В качестве производного фурфурилового спирта используют моногидрохлорид 5-(диметиламиноме- тил)-фурфурилового спирта и процесс проводят при температуре 30-90°С и давлении 40-101,3 кПа в отсутствие растворителя или в среде инертного органического растворителя, а в качестве кислоты используют каталитическое количество неорганической кислоты или органической кислоты с величиной рКа 0-2 с последующим вьще- лением целевого продукта в виде дигидрохлорида и/или переводом его в моногидрохлорид.

Изобретение касается замещенных фурана, в частности получения 1-{2-15-(диметиламинометил)-2-(фурилме- тилтио)-этил амино-1-(метиламино)- -2-нитррэтилена (1Ф) или его гидрохлорида (1ТФ), дигидрохлорида 2-(2- -аминоэтил)-тиометил-5-(диметиламинометил) -фурана (2ГФ) или его моно- гидрохлорида (ЗГФ). 1Ф и 1ГФ используют, для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а 2ГФ и ЗГФ являются промежуточными продуктами для синтеза 1Ф и 1ГФ. Цель - повьше- ние выхода целевого продукта. Синтез 2ГФ ведут реакцией моногидрохлорида 5-(диметиламинометил)-фурфурилового спирта с цистеамингидрохлоридом в присутствии кислоты с величиной рКА 0,2 при 30-90° С и давлении 40-101,3 кПа без растворителя или в среде инертного органического растворителя (этанола) . Выделение ведут в виде 2ГФ или его переводят в ЗГФ. Синтез 1Ф ведут из 2ГФ и 1-(метилтио)-1-(метиламино)- -2-нитроэтилена при 20-75 С с последующим вьщелением целевого продукта в виде 1ГФ, очисткой его и/или переводом в 1Ф, очисткой его и/или переводом в 1ГФ. Выход 1Ф повьппается в данном способе с 44 до 53%, а 2ГФ с 57 до 87,2 - 91,8%. 2 с.п. ф-лы. § О) оо 00 4 Г vj