Способ получения 2- @ (2-аминоэтил)-тиометил @ -5-(диметиламинометил)-фурана или его аддитивных солей с кислотами (его варианты) Советский патент 1988 года по МПК C07D307/52 

ы

11

Изобретение относится к способу получения 2- (2-aминoэтил)-тиoмeтил 5-(димeтилaминoмeтил)-фypaнa или его аддитивных солей с кислотами, кото- рый является промежуточным продуктом при получении биологически активного соединения - 1-Г2-(5-(диметиламино- метил)2-фурилметилтио этил -амино- 1-(ме тиламино)-2-нитро э тилена-рани- тидина, обладающего противоязвенной активностью.

Цель изобретения - упрО1цение процесса и повышение выхода целевого продукта за счет взаимодействия 5- (диметш1аминометил)-фурфурш1ового спирта с трехокисью серы или ее комплексом с N,N-димeтилфopмaмидoм с последующим взаимодействием полученного амфотерного иона С5-(диметиламино- метил)-фурШ1-2-метил -гидросульфата с гидрохлоридом цистеамина,

Амфотерньй ион С5-(диметиламино- метил)-фурил-2 метил -гйдросульфата является новым соединением.

Пример 1. Получение смешанной соли, моногидрохлорида моногидро- сульфата 2- (2- аминоэтил)тиометил - 5-(диметиламинометил)фурана.

Смесь, состоящую из 24,70 г (105 ммоль) 5-(диметиламинометил)-2- фурилметил -гидросульфата амфотерный ион формулы (II) и 11,36 г (100,0 ммоль) гидрохлорида цистеамина , выдерживают в токе сухого азота . в течение 2,5 ч на масляной бане с температурой 90-92°С, причем время от времени производят перемешивание.После охлаждения гомогенный расплав становится твердым. Его вес составляет 33,90 г. Данные анализа в сущности соответствуют целевому продукту.

Рассчитано,%: С1 10,16; N 6,03; so;; 27,53.

C,J1,,C1N,05S.

Найдено,%: С1 10,03; N 7,73; so;; 27,03.

Примененный в примере в качестве исходного соединения амфотерный ион, 5-(диметиламинометил)-2-фурилметил гйдросульфат, получают, например, следующим образом.

Метод А.

В 190 мл безводного диметилформ- амида в условиях, исключающих при- сутствие влаги, при охлаждении и перемешивании вводят 9,93 г (124,02 ммоль) трехокиси серы. Скорость введения выбирают таким обра332

зом, чтобы температура внутри реакционного сосуда не поднималась вьше . Затем реакционную смесь при энергичном перемешивании и охлаждени смешивают с 19,25 г (124,02 ммоль) 5- (диметиламинометил)-2-фурилового спирта. При этом скорость дозирования также выбирают таким образом, чтобы температура внутри реакционного сосуда оставалась ниже 20°С, Посл завершения прибавления смесь перемешивают при той же температуре еще в течение получаса, а затем выдерживают в течение ночи при температуре 0-4 °С. На следующий день продукт отфильтровывают, промывают сначала безводным диметилформамидом, а затем эфиром и наконец сушат в вакууме при комнатной температуре в условиях, исключающих присутствие влаги. В результате получают 27,10 г 92,8%-ного целевого продукта, температура плавления которого составляет 179-181 С.

Метод В (стадия а).; Получение комплекса диметилформамида и трехокиси серы (ДМФ SOj).

К 152 г (2,0 моль) диметилформамида при перемешивании .и охлаждении прибавляют 40-50 г (0,50-0,62 моль) жидкой трехокиси серы, причем скорость дозирования выбирают таким образом, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 20°С. За- тем реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С, причем часть комплексного соединения выделяется осадок в кристаллической форме. Комплексное соединение отфильтровывают и анализируют. Содержание трехокиси серы составляет 5,80-6,40ммоль/г. Выход целевого продукта количествен- ньй.

Стадия Ь.

Получение амфотерного иона, 5- {диме тиламино метил -2-фурилметш1 гид росульфата.

К раствору 22,70 г (143,2 моль) комплекса диметилформамида и трех- окиси серы, приготовленного в соответствии со стадией а , в 258 мл ацетонитрила при охлаждении и перемешивании прибавляют 22,23 г (143,2 ммоль). 5-(димeтилaминoмeтил)- фypфypилoвoгo спирта, причем скорост дозирования выбирают таким образом, чтобы температура внутри реакционного сосуда поддерживалась в интервале между 15 и 20°С. Затем к смеси прибавляют 258 мл ацетонитрила,после чего смесь выдерживают в течение ночи при температуре 4°С. Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают, промьшают, ацетонитрилом и затем сушат. В результате получают 17,30 г (51,3%) амфотерного иона. Температура плавления 179-181°С.

П р и м е р 2. 2-(2-Аминоэтш1)- тиометил J-5-(диметиламинометил)-фура (основание формулы (I)).

Получение неочищенного основания формулы (I).

Реакцию осуществляют в расплаве способом, аналогичным примеру 1 (с указанными там количествами). Охлажденный расплав растворяют в 20 мл во ды, после чего значение рН раствора при охлаждении льдом доводят до 9 посредством прибавления 4 н. водного раствора гидроокиси калия. Раствор осветляют на водяной бане с температурой 50-60°С посредством перемешивания с активированным углем. После фильтрования раствор экстрагируют ди хлорметаном, применяя каждый раз пять раз по 150 мл последнего. Органические фазы объединяют, сушат над безводньм сернокислым натрием, после чего растворитель отгоняют в вакууме В результате получают 21,21 г окрашенного в бледно-желтый цвет маслообразного остатка, что, в расчете на аморфный ион соответствует выходу 94,26%. а в расчете на гидрохлорид цистеамина соответствует выходу 98 ,.9

п 1,5205. Образец неочищенного основания имеет температуру кипения П6-120°С/13,3 Па.

Получение перегнанного основания формулы (I).

Реакцию в расплаве осуществляли способом, аналогичным примеру 1 (с указанными там количествами). Полученный расплав еще в теплом состоянии растворяют в I00 мл воды, значение рН раствора доводят до 9 прибавлением 4 н. водного раствора гидро

окиси калия, а затем раствор осветляет на водяной бане с температурой 50-60°С. После фильтрования раствор три раза экстрагируют хлороформом, применяя каждый раз по 300 мл последнего, причем значение рН водной фазы постоянно поддерживают на уровне 9 посредством прибавления 4 н. водного раствора гидроокиси калия. Органичес

JQ

5 20 25ЗО

35

50

55кие фазы объединяют, сушат над безводным сернокислым натрием и после удаления высушивающего агента, на водяной бане с температурой 50 С освобождают в вакууме ,от растворителя. Полученное в виде остатка основание подвергают фракционной перегонке. В качестве основной фракции получают 15,73 г основания формулы (I), что в расчете на амфотерный ион соответствует выходу 68,9%, а в расчете на гидрохлорид цистеамина - выходу 73,3%. Температура кипения 80-85°С/6,66 Па.

П р и м е р 3. Дигидрохлорид 2- (2-аминоэтил)-тиометил -5-(диметил- аминометил)-фурана.

Реакцию в расплаве осуществляют аналогично примеру I. Обработку реакционной смеси и выделение неочищенного основания производят в соответствии с примером 2а. Неочищенное основание (21,13 г), полученное в виде остатка после упаривания, растворяют в 50 мл безводного этилбвого спирта, после чего раствор при охлаждении льдом небольшими порциями смешивают с этиловым спиртом, содержащим сухой газообразный хлористый водород, до тех пор, пока значение рН не достигнет 2. После этого реакционную смесь выдерживают в течение ночи при температуре . Образовавшийся кристаллический осадок отфильтров1 шают, промывают охлажденным льдом безводньм этиловым спиртом и сушат при комнатной температуре. В результате получают 23,2 г целевого продукта, что в расчете на соединение формулы (II), соответствует выходу 76,9%, а в расчете на гидрохлорид цистеамина - выходу 80,7%. Температура плавления 153- 1584.

Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывают из 120 мл нагретого до температу ры кипения этилового спирта после осветления активированным углем. После отделения активированного угля фильтрованием раствор упаривают в вакууме до объема 80 мл, смешивают с 3 мл 8%-ного эта- нольного раствора хлористого водорода и выдерживают-в течение ночи при температуре . Кристаллический осадок отфильтровьтают и затем обра- батьшают описанным, способом. В результате получают 1-7,85 г целевого продукта дигидрохлорида, температура

513751

плавления которого составляет 160- 162 с, В расчете на соединение формулы (II) выход составляет 59,1%, а в расчете на гидрохлорид цистеамина выход равняется 62,1%,

П р и м е р 4, Моногидрохлорид 2- (2-аминоэтил)ТИОметил 5-(диме- тиламинометил)-фурана,

21,4 г (0,1 моль) 2-(2-амино-ю

этил)-тиометил -5-(диметиламиноме- тил)-фурана, полученного в соответствии с примером 2Ь, растворяют в 50мл метилового спирта. Полученный раствор при постоянном перемешивании при-|5 бавляют по каплям к приготовленному с 300 мл метилового спирта раствору 28,7 г (0,1 моль) дигидрохлорида 2- (2-аминоэтил)-тиoмeтил -5-( aминoмeтшI)-фypaнa, полученного в со-20 ответствии с примером 3. Реакционную смесь перемеошвагот дополнительно в течение 10 мин, а затем упаривают досуха в вакууме. Полученный после упаривания остаток растирают с I00 мл ди 25 этилового эфира, после чего выдерживают с целью кристахшизации в течение 2 ч при температуре 0-4 с. Затем продукт отфильтровьшают, промьшают эфиром и сушат при комнатной темпе- ЗО ратуре, В результате получают 48 г (89%) целевого продукта, температура плавления которого составляет 111 - 112°С.

Таким образом, предлагаемьш способ позволяет упростить процесс за чет сокращения числа стадии с 3-х о 2-X, так как исходное соединение. звестного способа - 2 5-(ди1 1е- тиламино)-метил-2 фуранил -метил - дд тио -этанол поочучают из 5(диметил- минометил)-фурфуриловый спирт и таим образом также повысить выход це евого продукта с 42-46 до 87,4%, читая на 5-(днметш1аминометил)-фур- i.урилов ЫЙ СП Ир т ,

35

336

или его аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 5-(ди- метиламинометил)-фурфуриловый спирт подвергают взаимодействию с эквимо- лярным количеством трехокиси серы или комплексом трехокиси серы с Ы,Н-ди- метилформамидом в сред К,Н-днметйл формамида или ацетонитрила при 0-20° С . и полученный амфотерный ион 5-(диме- тиламинометил)-фурш1-2-метш1 -гидро- сульфата формулы II

НзСх+ . . HN-H.C O CH -O-SO

после его отделения подвергают взаимодействию с гидрохлоридом цистеами-. на при 90-92°С и выделяют целевой продукт в виде аддитивной соли с кислотой и/или из этой соли вццеляют свободное основание и очищают его и/или из основания получают другую аддитивную соль с кислотой.

2. Способ получения 2-(2-амино- этил)-тиометил -5-(диме тиламинометил)-фурана формулы-I

-H C V CH2-S-(CH2)-NH2, H. jL

или его аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, амфотерный ион 5-(диметиламинометил)- фурил-2-метил -гидросульфат формулы И

-NH-H,, O-SO Нт.С

Изобретение касается кислородо- содержащих гетероциклов, в частности 2- (2-аминоэтил)-тиометил -5-(диме- тш1аминометил)-фурана или его аддитивных солей с кислотами, которые используются в синтезе противоязвенного препарата - ранитидина. Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта, достигается взаимодействием 5-(диметшг- аминометил)-фурфуриловЬго спирта с трехокисью серы или ее комплексом с диметилформамидом (даФА) в среде ДМФА или ацетонитрила при . Выделенный амфотерный ион 5- (диметил- аминометил)-фурш1-2-т етил гидросуль- фата обрабатывают гидрохлоридом цис- теамина при 90-92 с. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой и/или из этой соли вьщеляют свободное основание и очищают его, и/или из основания получают другую аддитивную соль. Способ позволяет сократить количес т- во стадий с 3 до 2 и повысить выход целевого продукта с 42-46 до 87,4%. 2 с.п. . СУ) 00 сд 00 оо

Формула изобретения

Vl-bC CHrS-(, , НзС-

внюши

Заказ 623/58 Тираж 370

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

подвергают взаимодействию с гидрохло- ри,цом цистеамина при 90-92 0 и выделяют целевой продукт в виде аддитивной соли с кислотой и/или из этой соли выделяют свободное основание и очищают его и/или из основания получают другую аддитивную соль с кислотой.

Подписное