Способ получения 1- @ 2- @ 5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил @ -амино-1-метиламино-2-нитроэтилена или его гидрохлорида Советский патент 1988 года по МПК C07D307/52 A61K31/341 A61P1/04 

сн

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5-(дт1етиламинометил)-2-(фурилметил- тио)-этил | -амино-1-метиламино-2-нит- розтилена (ранитидина) или его гидрохлорида, который благодаря тормозящв му селективному действию, оказываемому на Н-2 гистаминовые рецепторы, используется при лечении язвы желуд- ка или двенадцатиперстной кишки.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта за счет использования в качестве исходного соединения 1- 2- 5-диметиламинометил -2- (фурилметилтио)-этил -амино-1-алкил- замещенный тио-2-нитроэтилена и нитрата серебра.

Пример 1. (Диметил- аминометил) -2-(фурилметилтио) -этил | - амино-1-метиламино-2-нитроэтилен.

К раствору 99,5 г (0,30 моль) (диметиламинометил)-2-(фурилметилтио) -этил -амино-метилтио-2- нитроэтилена в 2500 мл абсолютного этанола добавляют раствор 51,0 г (0,30 моль) нитрата серебра в 4000 мл абсолютного этанола в течение 1 мин при 10 С. Сразу осаждения метилмер- каптид серебра. Затем добавляют 557 мл 29,2%-ного раствора метиламина и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Осадок (который по массе и составу соответствует 98,1% метилмеркаптиду серебра) отфильтровы- вают и фильтрат при комнатной температуре испаряют досуха. Остаток вносят в 600 мл воды и восемь раз экстрагируют этилацетатом по 1200 мл. Значение рН устанавливают 10. Органические фазы соединяют, высушивают и испаряют в вакууме. Получают чистый ранитидин в виде остатка после дистилляции с выходом 79 г (84%).

Для получения гидрохлорида сырое основание растворяют в 380 мл абсолютного этанола и добавлением концентрированной соляной кислоты устанавливают значение рН 5,5 при 0-5 С, перемешивают 40 мин при 0 С, затем оставляют смесь на ночь при 0-5 С. Кристаллический осадок отфильтровывают, промьшают этанолом и высушивают. Получают гидрохлорид целевого соеди- нения с выходом 57,45 г (54,6%), т. пл. 143°С. Из маточника путем второго извлечения можно получить еще 23,15 г (22,0%) гидрохлорида.

В качестве исходного соеди1;ения применяют З-(диметиламаминоме- тил)-2-(фурилметилтио)-этил -амино- 1-метилтио-2-нитроэтилен (пример 6).

П р и м е р 2. (дмметил- аминометил)-2-(фурилметилтио)-этил - амино-1-метиламино-2-нитроэтилен и его гидрохлорид.

К раствору 5 г (0,015 моль) 1-р- 5-(диметиламинометил)-2-(фурилметил- тио)-этилЗ| -амино-1-метилтио-2-нитро- этилена в 125 мл абсолютного этанола добавляют раствор 2,55 г (0,015 моль) нитрата серебра D 200 мл абсолютного этанола в течение 1 мин при 6 С, сразу же осаждается метилмеркаптид серебра. Смесь перемешивают 3 мин при 5 С, затем добавляют 30 мл 27%-ного этанольного раствора метиламина. Раствор продолжают .перемешивать еще 2 ч при комнатной температуре и затем фильтруют. Фильтрат оставляют стоять в течение дня при 5 С, снова фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме при комнатной температуре. К остатку добавляют 50 мл воды и устанавливают значение рН 5,5 добавлением 1н. соляной кислоты. Смесь дважды экстрагируют дихлорметаном порциями по 70 мл, затем устанавливают значение рН водной фазы 10 добавлением 1н едкого натра и четыре раза экстрагируют дихлорметаном порциями по 70 мл Органические фазы, полученные из последних экстракций, соединяют, высушивают и испаряют. К остатку добавляют четырехкратный объем этилацетата, выпарившие кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают 3,02 г (64%) целевого продукта, т.пл. 68-70 С. При повторном испарении и кристаллизации маточника получают дополнительно 0,55 г (11,2%) целевого основания.

Полученное основание можно превратить в гидрохлорид следующим образом.

3,5 г сырого ранитидина растворяют в 17,5 мл абсолютного этанола и устанавливают значение рН раствора 5,0- 5,5 добавлением концентрированной соляной кислоты при постоянном пере- мепжвании при О С, Раствор продолжают перемешивать 40 мин при 0°С, затем оставляют стоять на ночь при 0- 5 С. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Получают гидрохлорид ранитидина с выходом 3,72 г (84,4%), т.пл. 143°С.

3U

П p и м e p 3. 5--(Лиметил- амииометнл)-2-(фурилмстилтио)-этил 1 - амино-1-метиламиио-2-иитроэтилен,

К суспензии 1,66 г (0,005 моль) (диметнламинометил)-2-(фурил- метилтио)-этил | -амино-1-метилтио-2- китроэтилсна в 10 мл абсолютного этанола добавляют раствор 0,85 г (0,005 моль) нитрата серебра в 10 мл этанольного раствора метиламина при постоянном перемешивании при комнатной температуре. Смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре еще 30 мин, после чего фильтруют и фильтрат испаряют. Остаток обрабатывают таким же образом, как описано выше. Таким образом получают 1,21 г (77,1%) целевого основания, т. пл. 68-70°С.

Приме р А, 1-|2- 5-(Диметил- аминометил)-2-(фурилметилтио)-этил | - амино-1-метиламино-2-нитроэтилен.

К раствору 1,66 г (0,005 моль) (диметиламннометил)-2-(фу- рилметилтио)-этил -амино-1-метилтио- 2-нитроэтилен в 20 мл аллилового спирта добавляют раствор 0,85 г (0,005 моль) нитрата серебра в 60 мл аллилового спирта в течение 2-3 мин при постоянном перемешивании при 8- 10°С. К прикапывают 8 мл этанольного раствора метиламина в течение 1-2 мин и при той же температуре перемешивают раствор 2 ч при комнатной температуре. Обрабатывают раствор таким же образом, как описано выше. Получают 0,95 г (60,5%) целевого основания, т.пл. 70-72 С,

П р и м е р 5 (контрольный). Проводят контрольные опыты для подтверждения того, что 1-fz- 5-(диметилами- нометил)-2-(фурилметилтио)-этил - амино-1-метилтио-2-нитроэтилен сначала реагирует с нитратом серебра и образующийся при осаждении метилмеркап- тида серебра (диметиламиноме- тил)-2-(фурилметилтио)-этил -3-нит- рокетенимин реагирует с метиламином.

Описанный в примере 1 способ работы осуществляют следующим образом.

19

После добавления нитрата серебра образовавшийся в растворе осадок отфильтровывают и после промывания и высушивания анализируют. Вес осадка составляет 2,28 г (98,1%).

Найдено, %: С 7,96 Н 1,36, Ag 69,1.

(154,98)

Вычислено, 7.: С 7,75; Н 1,95; Ag 69,6.

П р и м е р 6. Получение (диметиламинометил)-2-(фурилметилтно)- этилЗ -амино-1-метилтио-2-нитроэти-

лена.

К liacTBopy 52,80 г (0,32 моль) 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтилена,приготовленного при 80°С с 238 мл толуола, добавляют 17,12 г (0,08 моль)

2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диметил- аминометил)-фурана и полученную реакционную смесь при этой температуре помешивают в течение 70 мин, после «lero охлаждают до 3-4°С. Выделившийся

(избыточный) сложный дитиоэфир удаляют фильтрованием. Вес 23,9 г, точка плавления (Fp) : 121-12А°С. Толуол- фильтрат экстрагируют 120 мл соляной кислоты и затем 80 мл воды. Объединенные водные фазы промывают толуолом. (Упариванием фазы толуола получают еще 7,05 г сложного дитиоэфира). Значение рН устанавливают до 8 и трижды проводят экстракцию 120 мл этилацетата. Объединенные органичес

кие фазы сушат при помощи сульфата натрия. После проведенного фильтрования и упаривания получают 22,87 г (86,3%). продукта. Точка плавления 68-69 С.

Данный способ позволяет повысить общий выход целевого продукта в случае ранитидина - основания на 26% и в случае ранитидина - гидрохлорида на 24%.

Формула изобретения

1. Способ получения (димe- тилaминoмeтил)-2-(фypилмeтилтиo)- этил -амино-1-метиламино-2-нитроэти- лена формулы

Изобретение касается кислородсодержащих гетероциклических соединений, в частности 1-{2- 5-(димeтил- aминoмeтил)-2-(фypилмeтилтиo)-этил - амине-1-метиламино-2-нитроэтилена (ранитидина) или его гидрохлорида, который обладает тормозящим селективным действием, оказываемым на Н-2 гистаминовые рецепторы, и используется при язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Цель - повышение выхода целевого продукта. Получение ранитидина ведут из 1-|2- 5-(ди- метиламинометш1)-2-(фурилметилтио)- этил -амино-1-алкилзамещенного тио-2-нитроэтилена с AgNO и полярного органического растворителя (низшего алифатического спирта) при температуре от 5 С до комнатной. Полученный in situ (диметиламино- метил)-2-(фурилметилтио)-этил -3- нитрокетенимин обрабатывают метиламином. Выделяют целевой продукт в свободном виде или его гидрохлориде. Способ позволяет повысить общий вьгход ранитидина - основания на - 26% и ранитидина - гидрохлорида на 24%. 1 3.п. Ф-лы. СО со ел со

SN-H2C-O-CH2-S-(CH2)2-NH-C-NHCH3 H-tC II

CH-N02

или его гидрохлорида с использование ем производного 5-(диметиламиноме- . тил)-2-(фурилметилтио)-эт ана, полярного органического растворителя и ра-- створа нитрата серебра в этом же растворителе, отличающийся

514195196

тем, что, с целью повьшения выхода 5-(диметиламинометил)-2-(фурилметил- целевого продукта, в качестве произ- тио)-этил2 -амино-1-алкилзамещепный водного 5-(диметиламинометил)-2-(фу- fno-2-нитроэтилен общей формулы рилметилтио)-этана используют 1-{2)N-H2C-JV CH2-S-(CH2)2-NH-C-S-P,

НзС

CH-N02

где R, - С,-С2-алкнл,ре от 5 С до комнатной температуры

который в среде полярного органичес- и полученный in situ (диме- кого растворителя подвергают взаимо- тиламинометил)-2-(фурилметилтио)- действию с раствором нитрата серебра этил -3-нитрокетенимин формулы в этом же растворителе при температуI

3C N H2C-O-CH2-S-(CH2)2-N C CH-N02

НзСподвергают взаимодействию с метилами-2. Способ по п.1, отличаю ном и выделяют целевой продукт в сво-щ и и с я тем, что в качестве полярбодном виде или в виде гидро-ного органического растворителя исхлорида.пользуют низший алифатический спирт.

CH-N02