2-ПРОПИЛ-3- (5-НИТРОФУРФУЛИДЕН)АМИНО- 4(3Н)-ХИНАЗОЛИНОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОСТАФИЛОКОККОВУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК C07D405/12 C07D239/92 A61K31/505 

Изобретение относится к органической химии, а именно к 2-пропил-3-(5-нитрофурфурилиден)амино-4(3Н) хиназолону формулы

(I) проявляющему противостафилококковую и анальгетическую активность, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине в качестве препарата комбинированного действия.

Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению формулы I является 2-бензилоксиметил-3-(3-толил)-4(3Н)-хина- золон, проявляющий противомикробную активность на штаммы золотистого стафилококка и спороносной культуры, общей формулы

(II)
Вещество аналог II получают при взаимодействии 2-хлорметил-3-(3-толил)-4(3Н)-хинозолона с бензилатом натрия при кратковременном нагревании по следующей схеме:
+NaOCH₂C₆H₅ ___→
Целью изобретения является поиск соединений, обладающих высокой противостафилококковой и анальгетической активностью в ряду 4(3Н)-хиназолона.

Указанная цель достигается синтезом 2-пропил-3-(5-нитрофурфурилиден)амино-4-(3Н)-хиназолона формулы I при взаимодействии 2-пропил-3-амино-4(3Н)-хиназолона, полученного по известным способам, с 5-нитрофурфуролом при кратковременном нагревании на водяной бане в течение 1 ч по следующей схеме:
+ CNO₂___→
Соединение I представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета, хорошо растворимо в диоксане, изопропаноле, диметилсульфоксиде, не растворимо в воде.

П р и м е р. 2-Пропил-3-(5-нитрофурфурилиден)амино-4(3Н)-хиназолинон.

К раствору 0,01 моль (2,03 г) 2-пропил-3-амино-4(3Н)-хиназолона в 15 мл изопропанола добавляют 0,01 моль (1,41 г) 5-нитрофурфурола в 10 мл изопропанола, 4 капли концентрированной HCl. Реакционную смесь нагревают на водяной бане в течение 1 ч, после охлаждения выпадает обильный желтый осадок, который отфильтровывают, сушат, перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диоксана (4:1).

Выход 53%
Найдено, С 58,81; Н 4,44; N 17,3.

С₁₆H₁₄N₄O₄.

Вычислено, С 58,89; Н 4,32; N 17,17.

Т.пл. 156-8^оС.

ИК-спектр, см^-1 (вазелиновое масло) 1660, 1600, 1485, 1460, 1400, 1376, 1330.

ПМР-спектр (σ, м.д. внутренний стандарт ГМДС, растворитель d-ДМСО); 0,9 (СН₃); 1,63 (СН₂); 2,7 (СН₂); 7,67 (Ar); 9,1 (=СН).

Изменения в структуре предлагаемого соединения формулы I по сравнению с веществом аналогом II приводит к появлению высокой противостафилококковой активности в отношении эталонных штаммов золотистого стафилококка и появлению нового вида действия анальгетической активности. Соединения с сочетанием таких видов активности являются перспективными и могут быть использованы при лечении воспалительных заболеваний микробной этиологии.

Полученное соединение I было исследовано на противостафилококковую, анальгетическую активности и острую токсичность.

Противостафилококковую активность вещества определяли методом последовательных разведений. Исследуемое вещество 1 растворяли в диметилсульфоксиде в соотношении 1:100 и разводили мясопептонным бульоном до соотношения 1:500.

Бактериостатическую активность изучали методом последовательных разведений полученного раствора в МПБ по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка. При этом использовали смыв суточной культуры выращенной на мясопептонном агаре стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовили исходное разведение с концентрацией 500 млн. микробных тел в 1 мл смыва. Полученную смесь разводили таким образом, чтобы бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляла 250 000 микробных тел, с соответствующим разведением исследуемого вещества. Через 18-20 ч (t^о 36-37^оС) регистрировали наличие роста или отсутствие такового за счет бактериостатического действия препарата. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата (мкг/мл), которая задерживала рост бактериальных культур (см. табл.1).

Острую токсичность заявляемого соединения I изучали экспресс-методом по В. Б. Прозоровскому на белых мышах массой 16-22 г при внутрибрюшинном введении. Испытывались различные дозы: от доз, не вызывающих гибели животных до доз, дающих 100%-ный смертельный исход. Соединение вводили в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Наблюдение за животными проводилось в течение суток, регистрировалось количество погибших животных. Установлено, что ЛД₅₀ соединения I равна 890,0 (650,4 1196,8) мг/кг (см. табл.1-2).

Анальгетическая активность исследуемого соединения I оценивалась по двум тестам: методике "горячая пластинка" и "уксусным корчам". Исследование проведено на белых мышах обоего пола, массой 16-23 г. О наличии анальгетической активности по тесту "горячей пластинки" судили по изменению чувствительности животных к термическому раздражению лап. Тестирование проводили через 30, 60, 120 и 180 мин после введения исследуемого вещества. Результаты опытов подвергались статистической обработке. В качестве препарата сравнения взят анальгин, широко применяемый в медицине в дозе 50 мг/кг. Данные эксперименты представлены в табл.2, из которой видно, что заявляемое соединение I обладает выраженным анальгетическим действием по данному тесту. Это действие проявляется уже через 30 мин после введения вещества, достигает своего максимума пика действия через 1 ч и продолжается в течение 3 ч.

Заявляемое соединение I статистически достоверно удлиняет время оборонительного рефлекса у животных на пике действия (через 1 ч) в сравнении с анальгином. Сравнение проводилось по методу однофакторного дисперсионного анализа на "Электронике ДЗ-90".

Влияние заявляемого вещества I на болевую чувствительность при химическом раздражении изучалось по методике "уксусные корчи". Мышам внутривенно вводится 3% -ный раствор уксусной кислоты из расчета 0,1 мл на 10 г массы. При этом у животных возникали судорожные сокращения брюшных мышц, сопровождающиеся вытягиванием задних конечностей и прогибанием спицы. Соединение I вводили перорально в дозе 50 мг/кг за 1 ч до исследования. Эффективность анальгетического действия соединения I оценивалась по способности его уменьшать количество корчей у животных в сравнении с контролем 3%-ным раствором уксусной кислоты. Подсчет велся в течение 20 мин.

Данные эксперимента представлены в табл.3, из которой видно, что соединение I вызвало защиту уксусных корчей у 50% взятых в опыт животных и уменьшило количество этих "корней" в сравнении с контролем в 3,2 раза.

Из табл. 1 видно, что заявляемое соединение I превосходит по противостафилококковой активности эталон сравнения этакридина лактат в 8333,3 раза; аналог по структуре в 260 раз, кроме того оно менее токсично, чем аналог по стpуктуpе в 1,14 раза, эталона сравнения в 12,7 раза.

Из табл.2, 3 видно, что заявляемое соединение I обладает выраженным анальгетическим действием и достигает пика через 1 ч и продолжается в течение 3 ч, превосходя по этому показателю медицинский препарат анальгин в 1,5 раза на пике действия по тесту "горячей пластинки". Кроме того, оно оказывает действие и по тесту "уксусные корчи", что говорит о выраженности анальгетического эффекта.

Исходя из изложенного, заявляемое соединение 2-пропил-3-(5-нитрофурфурилиден) амино-4(3Н)-хиназолинон проявляет высокую противостафилококковую и анальгетическую активность и может найти практическое применение в медицине в качестве лекарственного средства, при лечении заболеваний микробной этиологии.

Использование: в медицине для лечения воспалительных заболеваний микробной этиологии. Сущность изобретения: продукт: 2-пропил-3- (5-нитрофурфилден)амино- 4(3H)-хиназолинон формулы I . Б. Ф. C₁₆H₁₄N₄O₄. Выход 53% Т. пл. 156 8°С. Реагент 1: 2-пропил-3-амино-4-(3H)хиназолон, реагент 2: 5-нитрофурфурол. Условия: нагревание в среде изопропанола в присутствии концентрированной HCl. 3 табл.

2-Пропил-3(5-нитрофурфурилиден)амино-4(ЗН)-хиназолинон формулы

проявляющий противостафилококковую и анальгетическую активность.