СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСОГИДРОХРОМЕНОВ Российский патент 1995 года по МПК C07D311/20 

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу новых соединений, и может быть использовано в технологии их получения.

Известен способ получения 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хроменов (Назаров И. Н и Завьялов С.И. Конденсация циклических β-дикетонов с винилкетонами и превращения продуктов этой конденсации. Изв. АН СССР, ОХН, 1952, N 2, с. 300-313), включающий гетероциклизацию оксо-1,5-дикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогександиона-1,3 в присутствии пятиокиси фосфора.

Недостатком данного способа является трудоемкость процесса, включающая длительную обработку реакционной смеси и невысокие выходы целевого продукта, составляющие 68%
Известен также способ получения 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хроменов (Завьялов С.И. Кондратьева Г.В. и Кудрявцева Л.Ф. О проведении нуклеофильных реакций дигидрорезорцина и его производных в малополярных растворителях. ЖОХ, 1961, т. 31, с. 3695-3700), включающий гетероциклизацию оксо-1,5-дикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогександиона-1,3 в кипящем толуоле в присутствии n-толуолсульфокислоты.

Основным недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта (39%) и продолжительная обработка реакционной смеси.

Известен также способ получения 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хроменов (Харченко В. Г. Маркова Л.И. Казаринова Т.Д. и Юдович Л.М. О характере гетероциклизации трикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогексан-1,3-дионов. ХГС, 1985, N 7, с. 915-918), включающий гетероциклизацию оксо-1,5-дикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогександиона-1,3 в присутствии эфирата трехфтористого бора в среде ледяной уксусной кислоты.

₊ R=H; CH₃ R₁; R₂ C₆H₅; C₆H₄-OCH₃-4
Этот способ дает возможность получать 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромены с хорошим выходом (70-72%) только в случае оксо-1,5-дикетонов, в молекуле которых R₁ и R₂ являются фенильными группами.

Наличие в фенильных заместителях исходных оксо-1,5-дикетонов электронодонорных замещающих групп, в частности метоксильных (-OCH₃) осложняет процесс образованием солей тетрафторборатов 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохромилия III, выход которых составляет 7-8% и тем самым снижает выход целевого продукта, т.е. 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хроменов.

Этот способ обладает еще одним существенным недостатком: он используют дорогостоящий эфират трехфтористого бора.

Известен также способ получения 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хроменов (Харченко В. Г. Маркова Л.И. Смирнова Н.С. и др. Синтез и каталитическое гидрирование 5-оксотетрагидро-4Н-хроменов. ЖОрХ, 1982, т. 18, в. 10, с. 2184-2189), включающий гетероциклизацию оксо-1,5-дикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогександионов-1,3 в присутствии уксусного ангидрида

Этот метод дает возможность получать 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромены с хорошими выходами (от 47 до 94%), однако применение этого способа ограничено по целому ряду причин: реакция проводится при температуре кипения уксусного ангидрида, равной 140^оС. При этом наблюдается осмоление. Часто имеют место побочные процессы: ацилирование енольного гидроксила:

В некоторых случаях эта реакция становится основной, и получить 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен в этих условиях не удается. Имеет место ретромихаэлевский процесс, который особенно характерен для оксо-1,5-дикетонов, содержащих метоксифенильные заместители R₁ и R₂=C₆H₄-OCH₃-4). Выход халконов составляет 5-7% что снижает выход целого продукта:
+ R₁-CH CH - R₂
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хроменов (Харченко В.Г. Маркова Л.И. Смирнова Н.С. и др. ЖОрХ, 1982, т. 18, в. 10, с. 2184-2189), включающий гетероциклизацию оксо-1,5-дикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогександионов-1,3 при кипячении в ледяной уксусной кислоте.

Этот способ дает возможность получать 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромены с выходами от 77 до 97%
Однако применение его в ряде случаев имеет существенный недостаток. Оксо-1,5-дикетоны, содержащие метоксифенильные заместители (R₁ и R₂=C₆H₄-OCH₃-4) подвергаются в условиях данного процесса ретромихаэлевскому расщеплению, что существенно снижает выход целевого продукта.

+ R₁-CH CH - R₂
Целью изобретения является упрощение процесса при повышении выхода целевых продуктов.

Поставленная цель достигается тем, что способ получения оксогидрохроменов (1)
, (1) где R₁ атом водорода или С₁-С₆-алкил; R₂ и R₃ фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкоксигруппой, включает гетероциклизацию соответствующего 2-(3-оксопропил)-циклогександиона-1,3 при кипячении в присутствии в качестве циклизующего агента ледяной уксусной кислоты, процесс проводят при рН 14,0-18,0 Н, а в качестве циклизующего агента используют смесь серной и уксусной кислот в следующих количествах:
на 14 мас. исходного 2-(3-оксопропил)-циклогександиона-1,3
84,3-85,2 мас. ледяной уксусной кислоты и
0,8-1,5 мас. серной кислоты.

Способ заключается в следующем.

Исходный оксо-1,5-дикетон нагревают на кипящей водяной бане со смесью ледяной уксусной кислоты, содержащей каталитические количества серной кислоты. Добавление серной кислоты приводит к возрастанию кислотной среды, которая чаще всего составляет 16-17,5 Н. Процесс осуществляется в течение 5-10 мин, по охлаждении реакционной смеси образуется осадок целевого продукта.

П р и м е р 1. 7,7-диметил-2,4-дифенил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен. К 5 г (0,0143 М) оксо-1,5-дикетона-диметил-2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)-циклогександиона-1,3 в 30 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 2-3 капли серной кислоты (d=1,821), кислотность среды составляет 15-16 Н. Полученную смесь кипятят в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждают, выливают в стакан. Образовавшиеся кристаллы хромена отделяют, перекристаллизовывают из этанола. Выход продукта 4,2 г, что составляет 37,2% Т_пл. 140-141^оС.

П р и м е р 2. 2,4-дифенил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен. Процесс проводят аналогично примеру 1, исходя из 5 г (0,0156 М) оксо-1,5-дикетона-2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)-циклогександиона-1,3. Время реакции 5 мин. Выход оксогидрохромена составляет 3,9 г (83%). Кислотность сред 15-16 Н. Т_пл. 171-172^оС.

Оксогидрохромены: 7,7-диметил-2,4-дифенил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен и 2,4-дифенил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен идентифицированы по температуре плавления пробы смешения с образцами, полученными ранее [3]
П р и м е р 3. 7,7-диметил-2-фенил-4-(4-метоксифенил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро- 4Н-хромен. Процесс проводят аналогично примеру 1, исходя из 5 г (0,0137 М) оксо-1,5-дикетона-5,6-диметил-2-1-(4-метоксифенил)- (3-фенил-3)оксопропил-циклогександиона-1,3. Время реакции 4 мин. Выход 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромена составляет 2,3 г (47%), рН среды 15-16 Н, Т_пл 92-93^оС.

Найдено, C 79,97; 80,01; H 6,61; 6,41 (C₂₄H₂₄O₃).

Вычислено: C 79,97; H 6,71.

ИК-спектр ν_C=О1680 см^-1; ν_С=С 1610, 1640 см^-1.

Оксогидрохромен-7,7-диметил-2-фенил- 4-(4-метоксифенил)-5-оксо-5,6,7,8 -тетрагидро-4Н-хромен не удается получить по способам, приведенным в качестве аналогов и прототипа, так как в указанных условиях наблюдается либо полное ацилирование енольного гидроксила, либо полное ретромихаэлевское расщепление.

П р и м е р 4. 7,7-диметил-2,4-дифенил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен. К 5 г (0,0143 М) оксо-1,5-дикетона-5,5-диметил-2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)- циклогександиона-1,3 в 30 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 2 капли серной кислоты (d=1,821). Полученную смесь кипятят в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в стакан. Образовавшиеся кристаллы хромена отделяют, перекристаллизовывают из этанола. Выход продукта 3,3 г, что составляет 70% Т_пл 140-141^оС. Кислотность 14 Н.

П р и м е р 5. 7,7-диметил-2,4-дифенил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен. К 5 г (0,0143 М) оксо-1,5-дикетона-5,5-диметил-2-(1,3-дифенил-3-оксопропил) -циклогександиона-1,3 в 30 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 4 капли серной кислоты (d=1,821). Полученную смесь кипятят в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в стакан. Образовавшиеся кристаллы хромена отделяют, перекристаллизовывают из этанола. Выход продукта 1,9 г, что составляет 40% Т_пл 140-141^оС. Кислотность среды 18 Н.

Из примеров 4 и 5 можно сделать вывод, что выход продукта достаточно высокий, однако время реакции возрастает в 60-100 раз.

П р и м е р 6. 7,7-диметил-2,4-дифенил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен. К 5 г (0,0143 М) оксо-1,5-дикетона-5,5-диметил-2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)- циклогександиона-1,3 в 30 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1 каплю серной кислоты (d=1,821). Кислотность среды 13,9 Н. Полученную смесь кипятят 5 мин. Реакция идет не до конца. В реакционной смеси наблюдается присутствие исходного оксо-1,5-дикетона. Для полного превращения последнего в соответствующий оксогидрохромен требуется 10-12 ч. В данном примере уменьшение кислотности среды приводит к резкому возрастанию времени реакции.

П р и м е р 7,7-диметил-2,4-дифенил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен. К 5 г (0,0143 М) оксо-1,5-дикетона-5,5-диметил-2-(1,3-дифенил-3-оксопропил)- циклогександиона-1,3 в 30 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 5-6 капель серной кислоты (d=1,821). Кислотность среды равна 18,1 Н. Полученную смесь кипятят 5 мин. Реакционную смесь охлаждают, выливают в стакан. Затем смесь выливают в 100 мл эфира. Промывают эфирный раствор водой до нейтральной реакции, сушат прокаленным сульфатом натрия. Эфир упаривают. Остаток закристаллизовывается. Выход оксогидрохромена 0,96 г 20% В данном примере увеличение кислотности среды приводит к осмолению, что снижает выход целевого продукта.

Преимуществами предлагаемого способа являются: простота осуществления способа, сокращения времени реакции до 5-10 мин, исключение образования побочных продуктов. Все это позволяет в ряде случаев увеличить выход целевых продуктов.

Использование: в химии гетероциклических веществ, в частности в способе получения оксогидрохроменов. Сущность изобретения: продукт оксогидрохромены общей ф-лы 1 где R₁ атом водорода или C₁-C₆ R₂ и R₃ фенил, который может быть замещен C₁-C₆ алкоксигруппой. Реагент 1: 2-(3-оксопропил)-циклогексадион-1,3. Условия реакции: циклизацию реагента ведут при кипячении при Hh 14,0 18,0 Н в присутствии смеси серной и ледяной уксусной кислот в следующих количествах, мас. реагент I 14, ледяная уксусная кислота 84,5 85, и серная кислота 0,8 1,5. Это упрощает процесс при повышении выхода целевого продукта до 57,2 - 70% Структура ф-лы I

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСОГИДРОХРОМЕНОВ общей формулы

где R₁ водород или С₁-С₆-алкил;
R₂ и R₃ фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкоксигруппой,
гетероциклизацией соответствующего 2-(3-оксопропил)-циклогександиона-1,3 при кипячении в присутствии в качестве циклизующего агента ледяной уксусной кислоты, отличающийся тем, что процесс проводят при рН 14-18,0 Н, а в качестве циклизующего агента используют смесь серной и ледяной уксусной кислот в следующих количествах: на 14 мас. исходного 2-(3-оксопропил)- циклогександиона 1,3 84,5-85,2 мас. ледяной уксусной кислоты и 0,8-1,5 мас. серной кислоты.