Смешанные ангидриды хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты как промежуточные продукты для получения производных пиперазинил-3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью Советский патент 1993 года по МПК C07D215/54 A61K31/415 

где R - циклопропил или группа общей формулы

-CHzCRsReR

в которой R5, Re и R - водород, или галоген, или фенил, или 4-галогенфенил, или 2;4-ди- галогенфенил, или 3,4-дигалогенфенил;

RI и R2 - галоген или алифатическая аци- локсигруппа, содержащая 2-6 атомов углерода;

RS - хлор или фтор;

В4.$ЈДОРОД ИЛИ фТОр,

которые уз яются промежуточными продуктами дл получения производных пирерази- ния-3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью.

Последние соединения могут быть получены из этилового эфира 1-п-фторфенил-6- фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты в две стадии. 1-п-Фторфе- нил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(4-метил-1- пиперазинил)- 3-хинолинкарбоновая кислота может быть получена путем взаимодействия 1-п-фторфенил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты (получается путем гидролиза сложного эфира) с 1-метилпиперазином в присутствии растворителя при 100°С в течение 20 ч.

Цель изобретения - получение новых промежуточных продуктов для получения производных пиперазинил-3-хиноликарбо- новой кислоты, позволяющих получить.их более простым путем.

Соединения общей формулы I, в которой R1, RI, Ra, Ra и R4 являются такими, как установлено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы

F. ,000%

в которой Ri.Ra и R- являются такими, как установлено выше, a Re-водород или алкил, и тетрафторборной кислоты формулы

HBF4 или тригалоидного бора общей формулы

ВХз

в которой X - фтор, хлор или бром, или его эфирного комплекса или триациклоксибо- ратного производного общей формулы

B(OCOR9)3 .

в которой Rg - Ci-Сб и необязательно замещенный галогеном, или арил, содержащий 6-10 атомов углерода.

П р и м е р 1. К смеси 0,93 г борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляют 4,6 г уксусной кислоты, после чего суспензия нагревается медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 80°С. К прозрачному раствору добавля- 5 ют при 100°С по каплям раствор 3,1 г этилового эфира 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 5 мл горячей 96 вес/об.%-ной уксусной кислоты. Реакционная смесь пере0 мешивается при 1 Ю°С в течение 2 ч, затем охлаждается до 10°С и разбавляется 10 мл воды. Полученная таким образом суспензия перемешивается при 10°С 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы кремового цвета фильтру5 ются, промываются водой и этанолом и вы- сушиваются. Таким образом получаются 4,02 г смешанного ангидрида борной кислоты - (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1.4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоксилат-О ,

0 0 дйфцетато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 254-256сС.

Вычислено, %: С 49,86; Н 3,45; N 3,42.

Ci7Hi40 NBCIF:

Найдено,0/,: С 50,03; Н 3,41; N 3.50.

5 П р и м е р 2. В 15 мл 50 вес/об, %-ном

водном растворе тетрафторборной кислоты

. перемешиваются 3,0 г этилового эфира 1этил-б,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой при 80-90°С в

0 течение 2,5 ч. Выпадение в осадок кристаллов из прозрачного раствора начинает происходит после 30 мин, после чего получается густая суспензия. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и кри5 сталлизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются водой и метанолом. После высушивания получаютЗЛ г (1-этил-б,7,8-трифтор-1,4 дигидро-4-оксо0 хинолин-З-карбоксила-03, О -дифторбора. Продукт реакции разлагается при 289 С. Вычислено.%: С 45,18; Н 2,21; N4,40. Ci2H7BF5N03 Найдено:С 45,26; Н2.18; N4,32

5 ПримерЗ. Смесь 0,93 г борной кислоты и 6,9 г ангидрида пропионовой кислоты перемешивается при 95-100°С в течение 30 мин, к реакционной смеси при стабилизированном нагревании добавляет0 -ся раствор 3,0 г этилового эфира 1-этил- 6,7.8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты мл теплой пропионовой кислоты. Полученный таким образом красный раствор перемешивается при

5 1 Ю°С в течение 5 ч, а затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 150 мл воды. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метано-. лом и высушиваются. Таким образом получаются 4;1 г смешанного ангидрида борной

кислоты -(1-этил-б, 7,8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоксилат-О , 0 )-бис(про- пконато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 195-19б°С.

Вычислено,%: С 50,61; Н 4.01: N 3,29.

CisHi7BF3N07

Найдено.%:С50.72; Н4.11; N3.31.

Пример 4. К смеси 1,85 г борной кислоты и 20 мг хлористого цинка добавляется 10мл ангидрида уксусной кислоты. Суспензия перемешивается, в то время как температура смеси поднимается до 80°С, а затем понижается. Перемешивание продолжается в течение дополнительного часа при 110°С, после чего по каплям добавляется раствор 6,0 г этилового эфира 1-этил-6 ,7.8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновой кислоты в 20 мл теплой 96 вес/об, %-ной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 110°С в течение 2 ч и охлаждается до .комнатной температуры. К реакционной смеси добавляется 150 мл воды и полученная таким образом суспензия перемешивается при охлаждении в течение 3 ч. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метанолом и высушиваются. Таким образом получаются 7,7 г (1-этил- б,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- З-карбоксилат-03, 04)-бис(ацетато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 211°С.

Вычислено,0/,: С 48,15; Н 3,28; N 3,52.

Ci6Hi3BF3N07

Найдено, %:С 48,12; Н 3,28; N 3.54.

П р и м е р 5. К 30 мл 50 вес/об.%-ному водному раствору тетрафторборной кислоты при перемешивании добавляются 3,64 г (0,01 моль) этилового эфира 1-(4 -фторфе- нил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновой кислоты, после чего реакционная смесь нагревается до 110°С. Полученный таким образом раствор перемешивается при 110°С в течение 2 ч, за это время начинается выпадение осадка. Реакционная смесь охлаждается и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются 5 мл воды и 5 мл метанола. Таким образом получаются 3,66 г 1-(4 -фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З- карбоксилат-0 ,0 - дифторбора в виде белых кристаллов, т.пл. 324-326°С.

Вычислено,%: С 50,11; Н 1,84; N3,65.

C16H7N03BF4CI

Найдено.%:С 50.21; Н 1,92; N 3,68.

П р и м е р 6: К смеси 0,93 г борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляются 4,59 г уксусной кислоты, после чего суспензия нагревается медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 80°С. Раствор 3,64 г (0,01 моль) этилового эфира 1 -(4 -фторфенил)-б- } тор-7-хлор-1,4-ди- гиидро-4-оксохинолин-З-карбо- новой кислоты в 20 мл горячей 96 вес/об.%-ной уксусной кислоты добавляется по каплям к прозрачному раствору при 100°С. Реакционная смесь перемешивается при 110°С в течение 3 ч, охлаждается и разбавляется 10 мл воды.

Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок белые кристаллы фильтруются, промываются 5 мл воды и 5 мл этанола. Таким образом получаются 4,54 гкристаллического 1-(4 -фторфенил}-6-фтор-7-хлор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбо- ксилат-03, (ацетато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 248-250°С.

Вычислено,%: С 51.82; Н 2.83; N 3,02.

C2oHi3N07BF2CI

Найдено,%:С 52.01; Н 2,92; N 3.07. Пример 7. К смеси 0,93 г борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляют 5,3 г 97 вес/об, %-ного ангидрида пропионовой кислоты, после чего суспензия нагревается медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 90°С. К раствору добавляются 3,64 г(0,01 моль) этилового эфира 1-(4 -фторфенил)-6-фтор-7хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вой кислоты и реакционная смесь перемешивается при 110°С в течение получаса, затем охлаждается и разбавляется 6 мл воды. Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются 5 мл воды и 5 мл этанола. Таким образом получаются 4,72 г кристаллического 1-( фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4 дигидро-4оксохинолин-З-карбоксилат-0 , 0 j-дифтор- бора. Продукт реакции разлагается при 278- 280°С.

Вычислено.%: С 53.75; Н 3,49, N 2.85.

C22H17N07BF2CI

Найдено.%:С 53,71; Н 3.39; N 2.79. Получение целевых биологически активных соединений на основании новых промежуточных продуктов.

50 П р и м е р 8. 1,06 г (1-этил-6,7,8-триф- тор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-0 ,0А)- бис(пропионато-0)-борона подвергали взаимодействию с 0,75 г 1-метилпи- перазина. В результате получали 0,79 г 55 1-этил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1- метилпиперазино)-хинолин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 239-240°С.

Рассчитано.%: С 58,10; Н 5,45; N 11.91.

Ci7HigF2N303

Найдено,%:С 57.95; Н 5,37; N 11.90.

П р и м е р 9. 0,46 г 1-{4 -фторфенил)-6- фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохиноин-3- карбоксилат-0 . О )-бис(эцетат-0)-борона подвергали взаимодействие с 0,6 г N-метил- пиперазина в 5 мл диметилсульфоксида при 110°С в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляли 10 мл 5%-ного (мас.%) водного раствора гидрокарбоната натрия и кипятили ее в течение 2 ч с обратным холо- дильником, после чего с помощью 96%-ной (мае, %) уксусной кислоты, устанавливали ее рН равным 7, Реакционную смесь затем охлаждали, выпадающие кристаллы отфильтровывали и промывали холодной водой. В результате получали 3,54 г 1-(4 -фторфенил)- б-фтор-7-(М-метилпиперазинил)-1,4- дигид- ро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 282-284°С. Полученную карбоновую кислоту растворяли при нагревании в разбавленном растворе соляной кислоты, рас- твор упаривали в вакууме, получая в результате хлористоводородную соль 1-(4- фторфеиил(-6-фтор-7-(Г -метилпиперазинил)- 1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Полученный продукт разлагался при температуре выше 270°С.

Рассчитано,%: С 63,15: Н 4,79; N 10,52.

С21 H19F2N303

Найдено,%:С 63,27; Н 4,89, N 10,35.

Пример 10. 4,1 г (1-циклопропил-6- фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3- карбоксила-0 ,0)-бис(ацето-0)-борона и 2,8 г ангидрида пиперазина нагревали при пре- мешивании в. .16 мл диметилсульфоксида до 110°С. К красно-коричневому раствору до- бавляли 40 мл 3%-ного (мас.%) водного раствора гидроксида натрия и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячий бледно-желтый раствор фильтровали и устанавливали его рН равным 7 путем добавления 1,8мл 96%- ной уксусной кислоты. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выпадающие кристаллы отфильтровывали, промывали водой и метанолом и высушивали, Сырой продукт подвергали очистке путем кипячения в 10 мл воды. В результате получали 2,99 г 1-циклопропил- 6-фтор-7-(1 -пипераэинил)-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоноеой кислоты. Получен- ный продукт разлагался при 255°С.

Рассчитано, %: С61.62; Н 5,48;N 12,68.

Cl7Hl8N303

Найдено.%;С 61.58, Н 5,50, N 12,61.

П р и м е р .11, 1,99 г (1-этил-6.7,8-триф- тор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3,-карбокси- лат-0 ,04)- бис(диацетато-0)-борона подвергали взаимодействию с 1,29 г пиперазина в 8 мл диметилсульфоксида при 110°С в течение 2 ч. После этого к реакционной смеси

добавляли 20 мл 3%-ного (мас.%) водного раствора гидроксида натрия, кипятили ее в течение 1 ч с обратным холодильником и устанавливали рН равным 7, добавляли к ней 96%-ную (мас.%)уксусную кислоту. После охлаждения и разбавления 10 мл воды выпадающие кристаллы отфильтровывали и высушивали. В результате получали 1,59 г бледно-коричневого желтого цвета 1-этил-6,8- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперази- нохи- нолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 234°С. Рассчитано, %: С 56,90; Н 5,07; N 12,45.

C16H.17F2N303

Найдено,%:С 57,03: Н 5,11; N 12.51.

П р и м е р 12. 1,06 г (1-этил-6Д8-триф- тор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-0 , 0 )-бис(пропионато-0)-борона подвергали взаимодействию с 0,64 г пиперазина в 4 мл диметилсульфоксида. После этого добавляли 6,3 мл 6%-но,о (мас.%) водного раствора гидроксида натрия и кипятили реакционную смесь в течение 1 ч с обратными холодильником. После фильтрации рН раствора устанавливали равным 7 с помощью 96%-ной (мас.%) уксусной кислоты, добавляли 10 мл воды и охлаждали смесь в течение ночи. Выпадающие кристаллы отфильтровывали, промывали водой и высушивали. В результате получали 0,74 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-7-пиперази- нохинолин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 232 -236°С.

Рассчитано, %: С 56,90; Н 5,07; N 12,45.

Ci6Hi7F2Ns03

Найдено, %:С 56,85; Н 5,00; N 12,39.

П р и м е р 13. 1,99 г(1-этил-6,7.8-триф- тор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси лат-0 , О -бифцетато-ОНорона подвергали взаимодействию с 1,5 г 1-метилпиппера- зина. В результате получали 1,5 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1- метил пиреразино)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл.238-240°С.

Рассчитано,%: С58.10; Н 5,45. N 11,91.

Ci Hi9F2N3O3

Найдено, %:С 58.19; Н 5,53; N 11,87.

П р и м е р 14. 4,1 г (1-циклопропил-6- фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоксилат-03, 04)-бис(ацетато-0)-борона и 3,7этилпиперазина нагревали в 16мл диметилсульфоксида при перемешивании до 90°С; Через 10 мин добавляли 40 мл 3%-ного (мас.%) водного раствора гидроксида натрия и реакционную смесь кипятили в течение 1 с с обратным холодильником. Горячий раствор фильтровали и устанавливали его рН с помощью 96%-ной уксусной кислоты равным 7. Реакционную смесь охлаждали, выпадающие кристаллы отфильтровывали и промывали водой. В результате получали 3,3 г 1-циклопропил-7-{4-этилпиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохино

лин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 183-185°С. Формула изобретения Смешанные ангидриды хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты общей

формулы I:

где R1 - циклопропил, группа общей формулы

CH2CR5ReR7,

где RB. Re и R - водород, галоген, фенил, 4-галогенфенил, 2,4-дигалогенфенил или 3,4-дигалогенфенил

0

5

0

RI и R2 - галоген или алифатическая аци- локсигруппа, содержащая 2-6 атомов углерода;

R3 - хлор или фтор;

R - водород или фтор как промежуточные продукты для получения производных пиперазинил-3-хинолин- карбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью.

Приоритет по признакам: 08.04.87 при R1 - циклопропил или RI и R2 - галоген или алифатическая ацилоксиг- руппа, содержащая 2-6 атомов углерода. Ra - хлор, R4 - фтор;

10.07.87 при R1 - группа формулы CHaCRsReR. где Rs, Re, галоген, фенил, 4-галогенфенил, 2,4-дигалогенфенйл или 3.4-дигалогенфенил, Ra - фтор; R4 - водород.

Использование: в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных пипе- разинил- 3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения: продукт общей формулы Изобретение относится к новым производным смешанных ангидридов хинолин- карбоновой кислоты и борной кислоты общей формулы I где R - циклопропил, группа общей формулы CH2CR5R6R, где Rs-R - водород, галоген, фенил. 4-галогенфенил, 2.4-дигалогенфенил или 3,4-дигалогенфенил; RI и R2 - галоген или алифатическая а,цилоксигруппа, содержащая 2-6 атомов углерода; Йз-хлор или фтор; R4 - водород или фтор. Реагент I: продукт общей формулы COOfy гдеР1, R3.R4 имеют указанные значения; Rg - водород или ал кил, содержащий 1-4 атома углерода. Реагент II: тетрафторборная кислота или тригало- идный бор ВХз, где X - фтор, хлор или бром или его эфирный комплекс или триацилоксиборатное производное общей формулы B(OCORg)3, где Rg - алкил, содержащий 1-5 атомов углерода и необязательно замещенный галогеном, или арил, содержащий 6-10 атомов углерода. Л со С 00 со со СА О ю CJ fO