Способ получения ангидридов 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот Советский патент 1990 года по МПК C07D215/56 C07F5/02 

где R( - алифатическая ацилокси группа, которые могут с большей эффективностью использоваться в синтезе при получении 1-этил-6-фтор-7-заме- щенных-А-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З- карбоновых кислот, обладающих антибак термальными свойствами.

Цель изобретения - получение новых промежуточных соединений (I) в синте- зе норфлоксацина, имеющих преимущества перед известными аналогами.

Пример 1. Смесь 9,3 г борной кислоты и 70 г пропионового ангидрида перемешивается при 100°С в течение 15 мин, после чего реакционная смесь нагревается до точки кипения. Через полчаса температура понижается до 110°С и добавляется 29,8 г этил- - этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1 ,.4 дигидро хинолин-3-карбоксилата. Реакционная смесь, которая через несколько минут превращается в густзта суспензию, перемешивается при 110 С в течение 2ч, затем охлаждается до комнатной темпе- ратуры и разбавляется 30 мл воды. Реакционная смесь охлалсдается, вьшавшие в осадок кристаллы отфильтровываются. Таким образом получается 41,5 г -этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-i,4-дигид ро-хинолин-3-карбоновая кислота -бор- ди(пропионилокси)-ангидрида, выход: 97,7%, т.пл, 252°С (с разложением).

Вычислено, %: С 50,70; Н 4,26; N 3,29.

C gHjgBFClNOr

Найдено, %: С 50,94j Н 4,15, N 3.41.

П р и м е р 2. Смесь 46,3 г борной кислоты и 345 г пропионового ангидрида перемешивается при 100 С в течение 15 мин, после чего реакционная смесь нагревается до кипения. Через полчаса реакционная температура понижается до ПО С и добавляется 134,5 г 1-этил- 6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хи- нолин-3-карбоновой кислоты Реакционная смесь перемешивается при в течение 2 ч и охлаждается при 10°С. Реакционная смесь разбавляется 150 мл воды и оставляется кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы отфильтровьюаются, промываются водой и сушатся в вакууме. Таким обра- зом получается 208,6 г бор-ди-пропио- нилокси-ангидрида 1-этил-6-фтор-7- .; хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З

с

5 0 5 о

5

.

0

карбоновой кислоты, выход 98%. Продукт плавится при (с разложением). Смесь образовавшегося продукта с некоторым количеством соединения, полученного в соответствии с примером 1, не обнаруживает никакого понижения температуры плавления.

Примерз. Смесь 9,3 г борной кислоты и 54,1 г уксусного ангидрида нагревается при в течение 30 мин Реакционная смесь охлаждается до и добавляется 29(8 г этил- 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-диг гидро-хинолин-3-карбоксилата. Реакционная смесь перемешивается при 110°С в течение 2 ч, охлалодается до ниже 10°С и разбавляется 100 мл воды. Охлажденная реакционная смесь оставляется кристаллизоваться в холодильнике в течение ночи. На следующее утро осажденные кристаллы отфильтровьшают- ся, промьюаются водой и сутпатся. Таким образом получается 33,5 г бор- ди(ацетокси)ангидрида 1-этил-6-фтор- 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-зинолин- 3-карбоновой кислоты. Выход 84,4%. Продукт разлагается при 274 С.

Вычислено, %: С 48,34, Н 3,54 N 3,52i

С Н „FC1BN0.7

Найдено, %J С 48,48; Н 3,43; N 3,57. I

Пример4. 2,74 г борной кислоты и 22,6 г ангидрида уксусной кислоты подвергаются взаимодействию в присутствии 2 мг хлористого цинка. К ангидриду уксусной кислоты постепенно добавляется борная кислота, при этом температура реакции поднимается до . Температура реакционной смеси затем медленно повьш1ается до I и добавляется 8,79 г этил-1-этил-6-фтор- 1,4-дигидро-7-хлор-4-оксо-3-хинолин- карбоксилата, который предварительно растворялся в 18 мл горячей 96 вес.%/ /объем уксусной кислоты. Оранжево- красный прозрачный раствор перемешивается в течение 2 ч при 110°С, а затем ему дают возможность охладиться Выпавшие в осадок кристаллы отфильтро- вьшаются и промываются несколько раз водой и один раз метанолом и сутпатся. Получается 10,8 г (92,1%) не совсем белого (1-этил-6-фтор-7-хлор-1,4-ди гвдро-4-оксо-З-хинолин-карбоксилат- 0 , О (-бис/ацетат-0)-бора, разлагающегося при 273°С.

i

Вычислено, %: С 48,35%; ,55%; N 3,52.

С,ell ,BC1FNO,:,

Найдено, %; С 48,2%; Н 3, N 3,2%.

Пример5о 19,5 г Бор-ди-про- пионилокси-ангидридного производного 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигид- ро- нолин-3-карбоновой кислоты и 11,9 г пиперазина подвергаются реакции взаимодействия в 72 мл диметилсульфоксида при ПО С в течение одного часа Реакционная смесь охлаждается до 90°С

и добавляется 116 мл 6%-ного j (вес/объем) водного раствора гидроки- си натрия. Водная реакционная смесь вьщерживается в течение 1 ч при слабом кипении, после чего она охлаждаТаким образом, с помощью целевых продуктов I упрощается синтез конечных фармакологически активных производных 1,4-ди-гидрохинолин-З-карбоновых кис- 15 лоТо

Формула изобретения 1. Способ получения ангидридов 1ется до комнатной температуры. Величи-20 этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигвдро- на рН раствора регулируется до 7 с , хинолин-3-карбоновой кислоты и борных помощью 96%-ной (вес/объем) уксусной кислот общей формулы I кислоты. РеакционнЬй смеси позволяютRj i

кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике На следующее утро выпадаю- 25 щие в осадок кристаллы фильтруются, промьшаются водой и высушиваются под вакуумом при 90-95°С до постоянного веса. Таким образом, получаются 14,0 г 1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигид- 30 ро-7-пиперазинохинолин-З-карбоновой кислоты,выход 95,9%„ Продукт реакции разлагается при 221-222°С (из смеси дихлорметана и метанола).

Вычислено, %: С 60,18 Н 5,68; N 13,16 .

C,eHi8FN303

Найдено, %: С 60,07; Н 5,74; N 13,18„

Исходное вещество получается следующим образомо

Смесь 9,3 г борной кислоты и 70 г пропионового ангидрида перемешивается при 100 С в течение 15 мин, после чег

где

алифатическая ацилокси35

группа,

отлича1бщийся тем, что соединение общей II

; О

COOR,

40

го реакционная смесь нагревается до температуры кипения После получения температура понижается до 110°С и до- бешляется 29,8 г этилового эфира 1- этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро- хинолин-3-карбоновой кислоты. Реакционная смесь, которая превращается в густую суспензию в пределах нескольких минут, перемешивается при в течение 2 ч, охлаждается до комнатной температуры и разбавляется с помощью 300 мл воды. Реакционная смесь охлаждается и выпадающие в осадок кристаллы фильтруются. Таким образом получаются 41,5 г бор-ди(пропионилокси-ан

Q

гидридного производного 1-этил-6-фтор- 7-хлор-4-окси-1J 4-дигидро-хинолин-З- карбоновой кислоты, выход 97,7%. Продукт реакции разлагается при ,

Вычислено, %: С 50,79; Н 4,26; N 4,29.

C gHvsAFClNOT

Найдено, %: С 50,94; Н 4,15; N 3,41.

Таким образом, с помощью целевых продуктов I упрощается синтез конечных фармакологически активных производных 1,4-ди-гидрохинолин-З-карбоновых кис- 15 лоТо

Формула изобретения 1. Способ получения ангидридов 1где

алифатическая ацилокси

группа,

ча1бщийся тем, что соеобщей II

; О

COOR,

40

45

где Rg - водород или С -С -алкил, подвергают взаимодействию с производным бора общей формулы III

В

OCORs

OCQRj

OCORj

с,-с группа.

где R 3 алкильная при 80-ПО®С.

2 о Способ поп.15отличаю- щ и и с я тем, что процесс проводят в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ангидридов 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот ф-лы @ где R₁ - алифатическая C₂ - C₅-ацилоксигруппа, обладающих антибактериальными свойствами. Цель - разработка способа получения промежуточных соединений в синтезе норфлоксацина. Получение ведут реакцией CH=C(CL)-C(F)=CH-C=C-N(C₂H₅)-CH₂-CH(COOR²)-C(O), где R²-H или C₁-C₄-алкил с производным бора ф-лы B(OCOR³)₃, где R³ - алкильная C₁-C₄-группа, при 80-110°С. Процесс предпочтительно ведут в присутствии растворителя (уксусная кислота). 1 з.п. ф-лы.