Способ получения ангидридов 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот Советский патент 1990 года по МПК C07F5/02 C07D215/58 

3158475

Изобретение относится к способу получения новых промежуточных соединений, конкретно новых ангидридов 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо- -1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты и борных кислот общей формулы

(i)

где R, - фтор,алифатическая ,-ацилоксигруппа,

которые могут использоваться в синтезе 6-фтор-1-метиламино-7-(4-метил- пиперазино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты (амифлокса- цина) - известного препарата.

Цель изобретения - разработка способа получения новых промежуточных соединений для синтеза амифлоксацина в более мягких условиях в более короткое время в сравнении с известным способом.

Пример 1. ,5 г этил-6-фтор- -1-(Н-формил-Л-метиламино)-7-хлор-4- -оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбокси- лата перемешивают в 25 мл 50%-ного (вес с/об.) водного раствора фторобор- ной кислоты при 90-95БС в течение 4 чс Через 1,5 ч начинают выпадать в осадок кристаллы. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в холодильник и оставляют на ночь для кристаллизации Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают некоторым количеством воды.

Таким образом, получают 4,55 г ангидрида 6-фтор-7-хлор-1-(метиламино) -4-ОКСО-1,4 -дигидрохинолин-3-карбо- новой кислоты и дифторборной кисло- ты,, Выход 93,4%, T.rnis 277°С (разложение) .

Найдено, %: С 41,59; Н 2,34, N 8,58.

С 4, H7BF3C1NU03

Вычислено, %: С 41,48, Н 2,21; N 8,79.

Пример 2. 5г 6-фтор-7-хлор- -1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохино лин-3-карбоновоЯ кислоты перемешива

5

0

5

0

5

0

5

0

5

14

ют в 25 мл 50%-ного (вес./об.) водного раствора фтороборной кислоты при 60-90°С в течение 2 ч. Через 45 мин начинается выпадение кристаллов в осадок. Реакционную смесь сначала охлаждают до комнатной температуры, а затем ей дают возможность кристаллизоваться в течение 2 ч при 0°С. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды.

Таким образом, получают 4,95 г ангидрида 6-фтор-7-хлор-1-метиламино- -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты и дифторборной кислоты. Выход 84,5%, т.пл. 277СС (с разложением) о Смесь получают таким образом с некоторым количеством соединения, полученного по примеру 1, не показывает понижения точки плавления.

ПримерЗ. Смесь 1,42 г бор- ной кислоты и 10,7 г пропионового ангидрида перемешивают при 100°С в течение 15 мин, после чего реакционную смесь нагревают до точки кипения„ Через 30 мин температуру реакционной смеси понижают до 110°С и добавляют 4,2 г 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4- -оксо-1,4-дигидрохинолИн-З-карбоно- вой кислоты. Через несколько минут начинается осаждение кристаллов. Реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 2 ч, охлаждают до 10°С, после чего к суспензии кристаллов добавляют 20 мл воды и 20 мл этанола. Реакционной смеси дают возможность кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Таким образом, получают 6,12 г бор-дипропионилокси-ангидрида 6-фтор- -7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты Выход 93,5%, т.пл. 215°С (с разложением) о

Найдено, %: С 48,07, Н 3,87; N 6,48.

C(7H(7BFC1N207

Вычислено, %: С 47,86; Н 4,01; N 6,56,

П р и м е р 4. 0,568 г борной кислоты и 3,28 г ангидрида уксусной кислоты вводят в реакцию в присутствии 1 мг хлористого цинка, при этом температура реакционной смеси поднимается до , Белую суспензию медленно нагревают до 100вС, добавляют 2 г

5

В результате получают 0,51 г 6-фтор- -7-xjiop-l,4-ДИГИДРО-5-1 -(метиламине)- -4-оксохинолин-З-карбоксилат-О ,0 - -дифторборона, разлагающегося при . Смесь полученного продукта с любым количеством соединения, полученного согласно примеру 1, не дает никакой депрессии температуры плавления о

Найдено, %: С 41,61; Н-2,2; N 8,61.

С« H7BClFjNuOb

Вычислено, %: С 41,48} Н 2,21, N

этил-С7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-1- -(формклметиламино)-4-оксо-3-хинолин- карбоксилата, который предварительно растворяют в 10 мл 96%-ной (вес/об,) уксусной кислоты. Реакционную смесь затем нагревают при 110°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 40 мл холодной воды Выпавшие в осадок кристал- Q лы отфильтровывают, промывают водой и холодным абсолютным этанолом и сушат.

Получают не совсем белый кристаллический б-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-1- )$ 8,79.

-(метиламино -4-оксо-З-хинолинкарбо- Пример. 72,6 г б-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-1-(метиламино)-4- -оксо-3-хинолинкарбоксилат-0,О4 J-ди- фторбора и 68,5 г 4-метилпиперазина 20 приводят во взаимодействие в 400 мл

диметклсульфоксида при 80-90°С в те- чение 2 ч при перемешивании. Затем к реакционной смеси добавляют 900 мл 4%-ного водного раствора гидроксида 25 натрия и смесь гидролизуют при ре- флюксе в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и доводят рН смеси до 7 при помощи 96%-ной уксусной кислоты 30 Смесь охлаждают в течение ночи до температуры 0°С, затем кристаллы отксилат-03,(ацетат-0)бор (1,75 г), разложение при 272ЧС„ После стояния из маточной жидкости осаждается еще 0,45 г продукта.

Найдено, %: С 45,2; Н 3,2, N 3,6.

C«sHoBClFN 07

Вычислено, %: С 45,55, Н 3,31; N .3,54.

П р и м е р 5. Проводят реакцию 0,57 г борной кислоты и 3,28 г уксусного ангидрида в присутствии 1 мг хлористого цинка, при этом температура реакционной смеси повышается до . Суспензию нагревают до 100СС и эту температуру поддерживают еще 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до и прибавляют 2 г этилового эфира 7 хлор-6-фтор-1,4-дигидрю-: -1-(формилметиламино)-4-оксо-Зтхино- линкарбоновой кислоты, предварительно растворенных в 10 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают

фильтровывают, промывают водой и этанолом, сушат„

Таким образом, получают 63,2 г

Г

35

6-фтор-1-метиламино-7-(4-метил-1-пи- . перазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- -3-карбоновой кислоты (82,8%), т.пл, (разлагается).

Найдено, %: С 57,54; Н 5,69; N

С 57,4, Н 5,72, N

2 ч при 800С, после чего дальнейшую

обработку проводят по методике приме- 40 .

ра 4.„C6Hq)FN403

В результате получают 2,22 г крис- Вычислено,

таллического вещества кремового цве- 16,75.

та, разлагающегося при 270-272°С при П р и м е р 8. 0,797 г Гб-фтор-7смешивании с продуктом, полученным по д5 ,4-дигидро-1-(метиламино)-4-оксо-З-хинолинкарбоксилат-0 ,О - -бис(ацетат-0)бора и 0,6 г 1 -метил- пиперазина приводят во взаимодействие в присутствии 5 мл диметилсуль- 50 фоксида лри 110°С в течение 2 ч. Затем добавляют 6%-ный (вес/об.) раствор гидроксида натрия (5,1 мл) и проN

примеру 4, в любых отношениях.

Найдено, %: С 45,37; Н 3,25, 3,61.

C,E,H(iBClFNu07

Вычислено, % : С 45,55; Н 3,31; N 3,54,

Пример 6. 0,5г 6-фтсгр-7-хлор-1-(метиламино)-4-оксо-1,4-дигидро- хинолин-3-карбоновой кислоты в 2,5 мл 50%-ного (вес/об.) раствора гидро- фтороборной кислоты 2 ч при 105-110 0. Затем реакционную смесь охлаждают до О С, через 2 ч выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

4751

В результате получают 0,51 г 6-фтор- -7-xjiop-l,4-ДИГИДРО-5-1 -(метиламине)- -4-оксохинолин-З-карбоксилат-О ,0 - -дифторборона, разлагающегося при . Смесь полученного продукта с любым количеством соединения, полученного согласно примеру 1, не дает никакой депрессии температуры плавления о

Найдено, %: С 41,61; Н-2,2; N 8,61.

С« H7BClFjNuOb

Вычислено, %: С 41,48} Н 2,21, N

Q)$ 8,79.

фильтровывают, промывают водой и этанолом, сушат„

Таким образом, получают 63,2 г

Г

6-фтор-1-метиламино-7-(4-метил-1-пи- . перазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- -3-карбоновой кислоты (82,8%), т.пл, (разлагается).

Найдено, %: С 57,54; Н 5,69; N

С 57,4, Н 5,72, N

должают перемешивание еще 1 ч при 110°С. Смесь охлаждают до температу- РЫ 40°С и рН доводят до 6,5 путем добавления 96%-ной (весУоб.) уксусной кислоты. Смесь охлаждают до комнатной температуры, при этом осаждаются кристаллы, затем ее оставляют в

холодильнике на ночь Смесь разбавляют 15 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывает водой и холодным метанолом.

Получают 0,56 г (84%) 6 фтор-1,4- -дигидро-1-метиламино-7-(4-метилпипе разино)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Разлагается после перекристаллизации из диметилформамида при .

58,0, Н 5,9; N 16,9, Н 5,9,

N

Найдено, %: С

Cf6H gFN403

Вычислено, %: С 58,ОI 16,9.

Получение исходного вещества

0,568 г борной кислоты и 3,28 г уксусного ангидрида приводят во взаимодействие в присутствии 1 мг хлорида цинка, при этом температура реакционной смеси повышается до 46°С Белую суспензию медленно нагревают до и добавляют 2,0 г этил-(7-хлор -6-фтор-1,4-дигидро-1-формилметилами но-4-оксо-З-хинолинкарбоксилата, предварительно растворенного в 10 мл 96%-ной (вес/об.) уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают еще в течение 2 ч при 110°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбав ляют 40 мл холодной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, холодным абсолютным этанолом и сушат Получают 1,75 г беловатого кристаллического рэ-фтор-7-хлор-1, 4- -дигидро -1 -метиламино-4-оксо-З-хино- линкарбоксилат 03,0/ 1-бис(ацетат-0)- бора. Разлагается при 2726С.

После стояния дополнительно кристаллизуется еще 0,45 г продукта из маточного раствора.

Найдено, %: С 45,2; Н 3,2; N3,6. (aBClFNeO

Вычислено, %: С 45,55, Н 3,31; N 3,54.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые промежуточные продукты для более простого синтеза амифлоксацина в сравнении с известным методом.

Формула изобретения

1. Способ получения ангидридов 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты и борных кислот общей формулы

(1)чл

где R ,, - фтор, алифатическая C -Cg-ацилоксигр,уппа,

отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)

COOR,

где Re и R - водород или R - С.) -С4- - алкил, а &з - формил, подвергают взаимодействию с фторбор- ной кислотой формулы (III) HBF при 80-95° или с борпроизводным общей формулы (IV)

OCOR4

B -OCORii

OCOR4

где R-4 С(-Сд-алкил, при 80-110°С.

2.Способ поп.1, отличающийся тем, что,, процесс взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) проводят

в водной среде.

3.Способ по п.1, о тл ич а ю- щ и и с я тем, что процесс взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (IV) проводят в присутствии растворителя, такого, как низшая алифатическая карбоновая кислота.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения ангидридов 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой и борной кислот общей ф-лы I @ , где R 1 - F или C 2 - C 6-ацилоксигруппа - полупродукта для синтеза лекарственного препарата амифлоксацина. Цель - создание нового полупродукта для указанного назначения. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II с фторборной кислотой при 80 - 95°С (лучше в среде воды) или с борпроизводным ф-лы III при 80 - 110°С (лучше в присутствии растворителя - низшей алифатической карбоновой кислоты). @ где R 2 - H, R 3 - H или R 2 - C 1 - C 4-алкил, R 3-формил

R 4 - C 1 - C 5-алкил. Выход,%

т.пл.,°С

брутто-ф-ла: а)93,4

277(разл.)

C 11H 7BF 3CLN 2O 3

б)93,5

215 (разл.)

C 17H 17BFCLN 2O 7

в)нет

272 (разл.)

C 15H 13BCLFN 2O 7

г)82,8

300 (разл.)

C 6H 9FN 4O 3

д)84

293 (разл.)

C 16H 19FN 4O 3. Эти вещества позволяют получать амифлоксацин в более мягких условиях за более короткое время. 2 з.п. ф-лы.