Способ получения производных 1-метиламинохино-линкарбоновой кислоты или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот Советский патент 1990 года по МПК C07D401/02 A61K31/47 

Изобретение относится к способу получения производных 1-метиламино- хинолин-карбоновой кислоты, обладающих физиологической активностью.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и сокращение времени проведения процесса.

Поставленная цель достигается взаимодействием соединения общей формулы II

см

VNONH

где Rj, - атом водорода или метил с соединением формулы III:

NH СН3

где R.J и R - галоген, алифатическая ацилокси-группа в среде апротонного диполярного растворителя при 70-120°С. преимущественно, в присутствии средства, связывающего кислоту.

Пример 1. Смесь 6,87 г 4-ме- тил-пиперазина и 7,26 г ангидрида 6-фтор-7-хлор-1-метил-амино-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты и -дифторборной кислоты, в 36 мл диметил сульфоксида перемешивают при 110°С 3 ч. По мере прохождения реакции из реакционной смеси постепенно осаждаются желтые кристаллы. Образованный таким путем ангидрид 6-фтор-1- -метил-амино-7-(4-метил-пиперазино)-4

-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З-карбоковая кислота и дифторборная кислота подвергаются гидролизу без выделения из реакционной смеси следующим образом.

Реакционную смесь охлаждают до , после чего добавляют в течение 5 мин, 58 мл 6 вес/об.%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают до кипения и перемешивают 2 ч при слабом кипении. Раствор охлаждают до комнатной температуры и рН доводят до 7,2 добавлением уксусной кислоты. Полученную таким образом кристаллическую смесь оставляют для кристаллизации в холодильни- ке на всю ночь. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают дважды каждый раз 10 мл воды и 5 мл метанола. Так получают 5,8 г 6-фтор-1-метиламино-7-(4- -мётил-пиперазино)-4-оксо-1,4-дигидро -хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход 76,1%, т.пл. 300-301°С (разложение из диметилформамида).

Вычислено, Я: С 57,47; Н 5,72; N 16,75.

C,6H,,FN403

Найдено, %: С 57,71; Н 5,70; N 16,68.

0

5

0

0

5

5

0 45 jO

5

Пример 2. Смесь 5,18 г пипе- разина и 6,37 г ангидрида 6-фтор-7- -хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигид- ро-хинолин-3-карбоновой кислоты и ди- |фторборной кислоты, образованная с

32 мл диметилсульфоксида перемешивают при 110°С 3 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в ва- кууме до 2/3 первоначального объема и рН раствора доводят до 6,5-7 добавлением уксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют для кристаллизации в холодильнике на всю ночь. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывйют дважды каждый раз 10 мл воды и 5 мл метанола. Так получают 5,3 г 6-фтор-1-этилами- но-7-пиперазино-4-оксо-1,4-дигидро- -хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход 82%, т.пл. 289-291°С (разложение из диметилформамида).

Вычислено, %: С 56,24; Н 5,34; N 12,49.

C,H,7FN40,

Найдено, %: С 56,15,: Н 5,37; N 12,61.

Смесь 1 г 6-фтор-1-метиламино-7-пи- перазино-4 оксо-1,4-дигидро-хинолин- -3-карбоновой кислоты и 1,5 мл воды обрабатывают 0,6 г п-толуолсульфокис- лоты и смесь выливают в 10 мл метил- этилкетона. Реакционную смесь оставляют для кристаллизации на всю ночь. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают метилэтилкетоном. Так получают 1,3 г n-толуол-сульфонатную соль 6-фтор-1-метиламино-7-пиперазин-4-ок- со-1,4-дигидро-хинолин-З-карбоновой кислоты, выход 84,5 г.

Вычислено, %: С 53,65; Н 5,11; N 11,37.

C(5H,7FN40, C-rHgO S.

Найдено, %: С 53,89; Н 4,96; N 11,25.

ИримерЗ. 5г этил-6-фтор 1-М-формил-Н-метиламино-7-хлор-4-ок- со-1,4-дигидро-хинолин-З-карбоксилат перемешивают в 25 мл 50 вес./об.%-ного водного раствора водород-фтор-бората при 90-95°С 4 ч. Спустя 1,5 ч постепенно начинается осаждение кристаллов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют для кристаллизации на всю ночь в холодильнике. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают некоторым количествомг воды. Так получают 4,55 г ангидрида 6-фтор-7-хлор-1-метил-амино-4- -оксо-1,4-дигидро-хинолин-З-карбоно- вой кислоты и дифторборной кислоты. Выход 93,4%.Т.пл. 277°С (разложение).

Вычислено, %: С 41,48; К 2,22; N 8,79.

С„ H7B,C1NZ0,

Найдено, %: С 41,59; Н 2,34; N 8,58.

II р. и м е р 4. 0,797 г (6-фтор-7-. -хлор-1,4-дигидро-1-(метил-амино) 4- -оксо-З-хинолин-карбоксилат-О -О /- -бис (ацетат-0) бора и 0,6 г 1-метил- -пиперазина подвергают реакции в присутствии 5 мл диметил-сульфоксида при 110°С 2 ч. Затем добавляют водный раствор 6%-ного по весу на объем гидроокиси натрия (5,1 мл) и перемешивают еще 1 ч при 110°С. После этого смесь охлаждают до 40°С и значение рН доводят до 6,5 96%-ной по весу на объем уксусной кислоты.

Далее смесь охлаждают до комнатной температуры, причем кристаллы выпадают в осадок. Смесь оставляют стоять на всю ночь в холодильнике, после чего разбавляют 15 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и холодным метанолом. Получают 0,56 г (84%) 6-фтор-1,4-дигидро- 1-(метиламино)-7-(4-метил-пипе- раэино)-4-оксо-3-хинолин-карбоновой кислоты. После перекристаллизации из диметилформамида разложение при 293°С.

Вычислено, %: С 57,48; Н 5,73; N 16,76.

; 6 Н ч FN40 з

Найдено, %: С 58,0; Н 5,9; N 16,9%.

Получение исходного материала.

0,586 г борной кислоты и 3,28 г уксусного ангидрида подвергают реакции в присутствии 1 мг хлорида цинка, причем температура реакционной смеси повышается до 46°С. Целую суспензию постепенно нагревают до 100°С и добавляют 2,0 г этил 7-хлор-6-фтор- 1 4-дигидро-1-(формилметил-амино)- -4-оксо-З-хинолин-карбоксилата, который предварительно был растворен в 10 мл 96%-ной по весу на объем уксусной кислоты. Реакционную смесь дополнительно нагревают 2 ч при 110°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 40 мл холодной

воды. Выпавшие а осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой с холодным абсолютным алкоголем, высушивают. Получают 1,75 г белого кристаллического (6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро- 1-(метил-амино)-4-оксо-3-хино- лин-карбоксилат-03-0 /-бис (ацетат-0) бора. Разложение 272°С.

После стояния из маточного раствора выкристаллизовывается дополнительно 0,45 г продукта.

Вычислено, %: С 45,55; Н 3,31; N 3,54.

с15н „BCIFN CT

Найдено, %: С 45,2; Н 3,2; N 3,6.

0

5

5

Пример 5. 0,797 г (6-фтор-7- 0 -хлор-1,4-дигидро-1-(метил-амино)-4- -оксо-3-хинолинкарбоксилат-0,0 /-бис (ацетат-0)-бора и 0,52 пиперазина подвергают реакции в присутствии 5 мл диметилсульфоксида при 110 С 2 ч. 5 Затем к реакционной смеси добавляют 6%-ный по весу на объем раствор гидроокиси натрия (5 мл), после чего слабо кипятит 1 ч. Первые кристаллы осаждаются через 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до 40°С в рН доводят до 6,5 добавлением 96%-ной по весу на объем уксусной кислоты и суспензию разбавляют. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и абсо этанолом. Получают желтовато-бежевые кристаллы 6-фтор-1,4-дигидро- -1-(метиламино)-7-пиперазино-4-оксо- -3-хинолин-карбоновой кислоты (0,42 г 65%).

0 Вычислено; %: С 56,24; Н 5,35; N 17,49.

C15K TFN403 Найдено, %: С N 17,8.

II р и м е р 6.

55,9; Н 5,5;

0,426 г (6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-1-(метиламино)-4-ок- со-З-хинолин-карбоксилат-0 ,0(-бис- (пропионат-0) бора и 0,3 г 1-метил-пи- перазино подвергают реакции в присут- 0 ствии 2,5 мл диметилсульфоксида 2 ч при 110°С. Затем добавляют водный раствор 6%-ного по весу на объем водного раствора гидроокиси натрия (2,5 мл) и смесь дополнительно нагревают 1 ч при указанной выше температуре. После этого реакционную смесь охлаждают до 40°С и рН доводят до 6,5 путем добавления 96%-ной по весу на объем уксусной кислоты. Кристаллы

5

тотчас же выпадают в осадок. Реакционную смесь оставляют стоять на всю ночь в холодильнике и выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают некоторым количеством воды и метанола. В итоге получают 0,22 г (66%) 6-фтор-1,4-дигидро-1 -(метиламине)-7- -(4-метил)пиперазин)4-оксо-3 хинолин- -карбоновой кислоты, разлагающейся при 294 С после перекристаллизации Из диметилформамида. При смешении Продукта с продуктом по предшествующему примеру в любом соотношении не наблюдается никакого понижения точки плавления.

Получение исходного материала. 1,5 г этил-6 фтор-фтор-1-(М-фор мил-М-метил-амино)-7-хлор-4-оксо-1, 4-дигидро-хинолин-З-карбоксилата пе- ремешивают в 25 мл 50%-ного по весу на объем водного раствора водород- фторборной кислоты при 90-95°С в течение 4 ч. Спустя 4,5 ч начинается осаждение кристаллов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в холодильник и оставляют кристаллизоваться на всю ночь. На следующее утро осевшие кристаллы отфильтровывают и промыва- ют некоторым количеством воды. Таким образом, получают 4,55 г ангидрида 6-фтор-7-хлор-1-(метиламино)-4-оксо4-дигидро-хинолин-З-карбоновой кислоты и дифтор борной кислоты, выход 93,4%. Т.пл. 277°С (разложение).

Вычислено, %: С 41,48; Н 2,21; N 8,79,

C iH7BF3ClN2(b

Найдено, %: С 41,59; Н 2,34;

N 8,58.

2,5 г 6-фтор-7-хлор-1-метиламино- -А-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З-карбб- новой кислоты перемешивают в 25 мл 50%-ного по весу на объем водного ра створа воДородфторборной кислоты при 80-90°С 2 ч. Через 45 мин начинается осаждение кристаллов. Реакционную смесь сначала охлаждают до комнатной температуры, затем оставляют для кристаллизации на 2 ч при 0°С. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают некоторым количеством воды. Таким путем получают 4,95 г ангидрида 6-фтор-7-хлор-1-метил-амино- -4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З-кар бо- новой.кислоты и дифторборной кислоты Выход 84,5%, т.пл. 277°С (разложение) . Смесь продукта полученного ука

о

0

5

занным здесь образом с любым количеством продукта, полученного соответственно примеру 1, не показывают какой- либо депрессии точки плавления.

Смесь 1,42 г борной кислоты и 10,6 г пропионного ангидрида перемешивают при 100°С 15 мин, после чего реакционную смесь нагревают до температуры кипения. Через 30 мин температуру реакционной смеси понижают до 110°С и добавляют 4,2 г 6-фтор-7-хлор- -1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З-карбоновой кислоты.

Через несколько минут начинается осаждение кристаллов. Реакционную смесь перемешивают при 110°С 2 ч, охлаждают до 10°С, после чего до кристаллической суспензии добавляют 20 мл воды и 20 мл этанола. Реакционную смесь оставляют для кристаллизации в холодильнике на всю ночь. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В итоге получают 6,12 г (6-фтор-7-хлор-1- -метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-хино- лин-3-карбоновая кислота-бор-дипропи- онилокси)-ангидрида. Выход 93,5%, т.пл. 215°С (разложение).

Вычислено, %: С 47,86; Н 4,01; N 6,56.

CA7H 7BClN2Or

Найдено, %: С 48,07; Н 3,87; N 6,48.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 1-метиламинохинолинкарбоновой кислоты общей формулы I

соон

где К - пиперазинил или 4-метилпиперазинил,

или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот взаимодействием производного 1,4-дигидрохиноли- на с пиперазином общей формулы II

Rl водород или метил,

где

при нагревании в среде органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и сокращения времени проведения процесса, в качестве производного 1,4-дигидрохинолина используют соединение общей формулы III

157

R

где

R3 иК4

галоген, алифатическая Сг-С ацилоксигруппа,

ез10

579459 . 10

в качестве органического растворителя используют апротонный диполярный растворитель, процесс проводят при 70-120°С и полученное соединение выделяют или подвергают щелочному гидролизу с выделением целевого продук- та в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс взаимодействия соединения формулы II с образованием формулы III осуществляют в присутствии средства, связывающего кислоту.

3.Способ попп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве связывающего кислоту средства используют избыток соединения общей формулы 11.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гидро- лизующего агента используют гидроокись щелочного металла.

15

20

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1-метиламинохинолинкарбоновой кислоты формулы I: CH 3-NH-N-CH=C[C(O)OH]-C(O)-C=C-CH-CR 1-CF=CH, где R 1-пиперазинил или 4-метилпиперазинил, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, обладающих физиологической активностью. Цель - повышение выхода целевого продукта и сокращение времени процесса. Последний ведут взаимодействием пиперазина формулы II: R 2- N-CH 2-CH 2-NH-CH 2-CH 2, где R 2 - H или CH 3

с соединением формулы III:CH=CCI-CF=CH-C=C-N(NH-CH 3)-CH-C-C=O-B(R 3R 4)-O-C=0, где R 3 и R 4-галоген, алифатическая C 2-C 6-ацилокси-группа, желательно в присутствии средства, связывающего кислоту, в качестве которого можно использовать избыток соединения формулы II, в среде апротонного диполярного растворителя при 70 - 120°С. Полученное соединение выделяют или подвергают щелочному гидролизу (лучше в присутствии гидроокиси щелочного металла) с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Способ позволяет получать целевые соединения в одну стадию с выходом до 93,4%. 3 з.п. ф-лы.