СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК C07D273/04 C07D285/18 

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и их солям, а также к новым промежуточным продуктам.

Данные соединения являются полезными в качестве агентов, стимулирующих деятельность сердца, антигипертонических агентов и сосудорасширяющих для лечения застойной сердечной недостаточности. Соединения являются новыми.

Новые соединения соответственно изобретению являются гетероциклическими соединениями формулы l
C Y-NHA-Het (I)
где Het представляет одну из следующих групп:
илиO
где R₁₁, R₁₃, и R₁₄ представляют независимо водород или низшую алкильную группу, Z представляет S, 0 или NH; А обозначает валентную связь, -СН=СН- или -СН₂-СН₂-группу; R₁ и R₂ независимо представляют собой нитро, циано, галоидную, амино, карбоксамидо, фенильную, бензоильную, ароильную, пиридильную, алкоксикарбонильную, ацильную или одну из следующих групп:
-CON или C C или -COCH₂COOR₈
где R₆ представляет собой водород или низшую алкильную группу, R₈представляет собой низший алкил, R₇ представляет собой циано или COOR₁₀представляет собой низший алкил, или R₁ и R₂ вместе образуют замещенное или незамещенное циклогексановое кольцо или 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 атома азота; R₃, R₄ и R₅ представляют независимо водород или низшую алкильную группу; У представляет собой азот.

Кроме того, данное предложение относится к новым промежуточным продуктам формулы II в
H₂NCH CHO (II)
где R₃, R₄, R₁₁ и R₁₃ имеют указанные значения.

Согласно предложенному способу соединение формулы II
H₂NA-Het (II)
где R₃, R₄, A и Het имеют указанные значения, обрабатывают азотной кислотой с образованием диазониевого соединения, имеющего формулу III
+NA-Het (III)
где R₃, R₄, A и Het имеют указанные значения. Затем диазониевому соединению III дается возможность реагировать с соединением, имеющим активированную метиленовую группу формулы IV
CH₂
Термин "низший алкил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы включает радикалы как с прямой, так и разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 7, предпочтительно 1-4, наиболее предпочтительно 1-2. Специфическими примерами алкильных и низших алкильных остатков соответственно являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, децил и додецил, включая их различные изомеры с разветвленной цепью.

Термин "ацил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, относится к алкилкарбонильной или алкенилкарбонильной группе, причем алкильная и алкенильная группа имеют указанные значения.

Соли соединений, которые применяются, могут получаться известными способами. Физиологически приемлемые соли полезны в качестве активных медикаментов, однако предпочтительными являются соли с щелочными или щелочно-земельными металлами.

Соединения, относящиеся к изобретению, формируются в дозаторных формах с использованием принципов известных специалисту в данной области техники. Соединения, относящиеся к изобретению, применяются к пациенту как таковые или в сочетании с подходящими фармацевтическими эксципиентами в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов, при этом содержание активного соединения в препарате составляет от примерно 1 до 100% по массе. Выбор подходящих ингредиентов для готовых препаративных форм обычен для специалиста в данной области техники. Очевидно, что могут также использоваться подходящие носители, растворители, гельобразующие ингредиенты, ингредиенты, образующие дисперсию, антиоксиданты, скрашивающие агенты, вещества, придающие сладость, смачивающие соединения и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области техники.

Композиции даются энтерально или парэнтерально, причем самым легким и предпочтительным способом является оральный путь.

Композиции формируются в зависимости от цели, которая ставится медициной, причем вполне удовлетворительными являются обычные таблетки, не имеющие покрытия. Иногда целесообразно использовать таблетки с покрытиями, то есть так называемые энтеротаблетки, для гарантии того, чтобы медикамент достиг нужной части желудочно-кишечного тракта. Могут использоваться также драже и капсулы.

Общепринятым способом возможно изготавливать готовые препаративные формы, которые высвобождают активный ингредиент медленно в течение пролонгированного периода времени.

Также можно давать желаемую дозу медикамента, используя суппозитории или медицинские свечи. Суппозитория также даются в том случае, когда желательным является системное действие в отношении пациентов, у которых имеет склонность к тошноте и аналогичные симптомы.

Настоящие соединения могут даваться одни или в сочетании с другими медикаментами.

Застойная сердечная недостаточность характеризуется понижением минутного сердечного выброса и увеличением давления в правом и левом желудочке. Эти гемодинамические состояния могут давать симптомы одышки, отечности и усталости.

Лечение застойной сердечной недостаточности обычно концентрируется на трех основных факторах, определяющих сердечную активность: конечно-диастолическое давление (предварительная нагрузка), импеданс (нагрузка, преодолеваемая мышцей при сокращении) и сократимость. Расширение сосудов может улучшать сердечную функцию путем уменьшения предварительной нагрузки и/или нагрузки, преодолеваемой мышцей при сокращении. Минутный сердечный выброс или минутный объем сердца может увеличиваться непосредственно путем увеличения сократимости.

Тяжесть застойной сердечной недостаточности обычно классифицируется в соответствии с категориями Нью-Йоркской сердечной ассоциации: Класс I, II, III или IV. Терапевтическая польза от уменьшения предварительной нагрузки и нагрузки, преодолеваемой мышцей при сокращении, или увеличения сократимости может варьировать как среди классов, так и индивидуальных пациентов. Поэтому может оказаться благоприятным иметь соединения, которые дают варьирующиеся степени расширения сосудов и увеличения сократимости.

В настоящее время ряд соединений, механизм которых основан на ингибировании фосфордиэстераза-изозима III (PDE_III), проходит клинические испытания на лечение застойной сердечной недостаточности. Эти соединения увеличивают сократимость сердечной мышцы и вызывают расширение сосудов. Однако, возможно, что применение данных соединений в течение длительного времени ведет к перегрузке кальцием сердечной мышцы, что может давать толчок аритмии. Расширение сосудов, основание на ингибировании PDE_III, имеет преимущество и таким образом также желательно, чтобы настоящие соединения были бы ингибиторами PDE_III. Тем не менее, главным механизмом увеличения сердечной сократимости должен быть механизм, который не дает кальциевой перегрузки. Такими механизмами, которые не вызывают перегрузку кальцием, являются усиление оборота внутриклеточного кальция, высвобождаемого из саркоплазматической ретикулярной ткани и увеличение чувствительности к кальцию сократительного белка.

Толчок сокращению сердечной мышцы и сосудистой гладкой мышцы дает соответственно связь кальция с тропонином и с кальмодулином. Для того, чтобы обеспечить увеличение сокращения сердечной мышцы и избежать сокращения сосудов, мишенью настоящих соединений был выбран тропонин. Таким образом, главным методом отбора было измерение времени ретенции соединения на колонке жидкостной афинной хроматографии высокой разрешающей способности (HPLAC) с тропонином с использованием подвижной фазы без кальция (раствора EDTA) этилендиаминтетрауксусной кислоты (в табл. 1) или с 30 мМ кальция (Са²⁺ раствор в табл. 1) для выяснения связывания с тропонином в зависимости от кальция. Промышленно или коммерчески доступный тропонин сочетался с матрицей Selecti Spher-10^ТМактивированной трезил-кремнеземной HPLAC колонки (размер 10 см х 5 мм). Соединения пропускались через колонку со скоростью потока 1 мл/мин и обнаруживались УФ-спектрофотометрическим путем.

Ингибирование DPE_III изучалось с использованием ферментного препарата, выделенного из сердца собак и морских свинок, согласно методу Alajoutsijarvi и Nissi nen (Anal. Biochem. 165, 128-132, 1987).

Результаты изучения представлены в табл. 2.

Кардиотоническое действие соединения изучалось на изолированной, приводимой в движение электрическим путем папиллярной мышце правого желудочка морской свинки. Для того, чтобы сравнить кардиотоническое действие, основание на ингибировании PDEш, с действием, основанным на других механизмах, эксперименты проводились в обычном промывочном растворе Tyrode (Otani et. al. Japan. J. Pharmacol. 45, 425, 1987), а также в растворе с карбахолом для устранения кардиотонического действия вследствие ингибирования PDEш (Alousi and Johnson, Circulation, 73 (uppl. III), 10-23, 1986). В некоторых из экспериментов удалялся межклеточный или внеклеточный кальций, чтобы продемонстрировать, что настоящие соединения не функционируют путем изменения входа кальция в клетки, что участок действия, соединенный в действительности располагается внутри клетки, а не на клеточной мембране (табл. 3). То же самое проверялось с помощью использования блокатора входа кальция верапамила в промывочном растворе.

Результаты показывают, что соединения, согласно изобретению, имеют значительно зависящее от кальция связывание с тропонином по сравнению со ссылочными соединениями (табл. 1). Существование механизма, который не зависим от межклеточного кальция, подтверждалось исследованием способности соединений вызывать тонические судороги папиллярной мышцы морской свинки в отсутствии межклеточного кальция. Для того, чтобы подтвердить, что данный внутриклеточный механизм не связан с ингибированием PDE_III, испытывался карбахол для сдвига кривых зависимости ответной реакции соединений от дозы. Настоящие соединения имеют, по крайней мере, один кардиотонический механизм действия, который не связан с ингибированием фермента PDE_III, потому, что кривые нескольких соединений доза ответная реакция не сдвигались вправо в присутствии карбахола (табл. 3). Способность настоящих соединений вызывать тонические судороги в отсутствии межклеточного кальция (табл. 3) показывает, что механизм зависимости от РDE является усилением оборота кальция, высвобождаемого из саркоплазматической ретикулярной ткани, и/или увеличения чувствительности к кальцию сократительных белков. В дополнение к изложенному настоящие соединения являются также более сильными ингибиторами РDЕ_III в опыте на сердечной мышце собаки и морской свинки, чем ссылочные соединения (табл. 2).

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

П р и м е р 1. 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино(фенил)- 4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

К раствору, содержащему 0,95 г 6-(4-аминофенил)-4,5- дигидропиридазин-3(2Н)она и 2,5 мл концентрированной соляной кислоты в 37,5 мл воды, добавлялось при перемешивании и охлаждении (0-5^оС) 0,38 г нитрита натрия в 2,5 мл воды. Через 10 мин добавлялся раствор 0,33 г малононитрила в 2,5 мл воды. Раствор перемешивался в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего рН доводилось до 6,0 раствором ацетата натрия. Продукт отфильтровывался, промывался водой и этанолом.

Выход 1,25 г, т. пл. 283^оС.

П р и м е р 2. 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино(фенил) пиридазин-3(2Н)он.

0,36 г 6-(4-аминофенил)пиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитридом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,45 г, т. пл. 300^оС.

П р и м е р 3. 6-(4-)1-циано-1-этоксикарбонилметилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-пиридазин-3-(2Н)он.

0,37 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и этилцианоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,5 г, т. пл. 235-239^оС.

П р и м е р 4. 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино(-2- гидроксифенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,4 г 6-(4-амино-2-гидроксифенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,2 г, т. пл. 168-171^оС.

П р и м е р 5. 6-(4-)1-циано-1-(N,N-диэтиламинокарбонил/ метилиденгидразино/фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,5 г 6-(4-аминофенил)4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и N,N-диэтилцианоацетамидом.

Выход 0,29 г, т. пл. 200-205^оС.

П р и м е р 6. 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино(фенил)- 4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он.

0,2 г 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,25 г, т. пл. 258-263^оС.

П р и м е р 7. 6-(4-)1,1-диацетилметилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,45 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 2,4-пентандионом как описано в примере 1.

Выход 0,7 г, т. пл. 218-223оС.

П р и м е р 8. 6-(4-(1-этоксикарбонил-1-нитрометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,57 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и этилнитроацетатом как описано в примере 1.

Выход 0,90 г, т. пл. 237-241^оС.

П р и м е р 9. 6-(4-(1-ацетил-14(N,N-диэтиламинокарбонил (метилиденгидразино)фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он
0,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и N,N-диэтилацетоацетамидом.

Выход 0,26 г, т. пл. 257-262^оС.

П р и м е р 10. 6-(4-(1-этоксикарбонил-1-(4-пиридил) метилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,57 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и этил 4-пиридилацетатом.

Выход 0,67 г, т. пл. 225-230^оС.

П р и м е р 11. 6-(4-(1,1-бис(этоксикарбонил(метилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин- 3(2Н
0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и диэтилмалонатом как описано в примере 1.

Выход 0,4 г, т, пл. 175-178^оС.

П р и м е р 12. 6-(4-(1-ацетил-1-этоксикарбонил(метилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридаз ин-3
0,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и этилацетоацетатом как описано в примере 1.

Выход 0,34 г, т. пл. 110-115^оС.

П р и м е р 13. 6-(4-(2,6-диоксо-1-циклогексилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 1,3-циклогександионом как описано в примере 1.

Выход 0,6 г, т. пл. 253-256^оС.

П р и м е р 14. 6-(4-(3,5-диметил(4-пиразолиденгидразино (фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 3,5-диметилпиразолом как описано в примере 1.

Выход 0,4 г, т. пл. 315-318^оС.

П р и м е р 15. 6-(4-(1,1-бис)этоксикарбонил)метилиденгидразино(фенил)-4,5-дигид- ропиридазин-3(2Н)он.

Раствор, содержащий 0,60 г хлоргидрата 6-(4-гидразинофенил)- 4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она и 0,45 г диэтилкетомалоната в 10 мл 50% этанола, перемешивался в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавлялась вода и продукт отфильтровывался и промывался водой.

Выход 0,35 г, т. пл. 176-178^оС.

П р и м е р 16. 6-(4-(1-ацетил-1-фенилметилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 3-фенил-2-бутаноном как описано в примере 1.

Выход 0,12 г, т. пл. 113-118^оС.

П р и м е р 17. 6-(4-(1-хлор-1 этоксикарбонил(метилиденгидразино(фенил)-4,5-ди- гидропиридазин-3(2Н)он.

0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и этил 2-хлорацетатоацетатом как описано в примере 1.

Выход 0,45 г, т. пл. 225^оС.

П р и м е р 18. 6-(4-(1-карбоксамидо-4,5- дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,57 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и цианоацетамидом как описано в примере 1.

Выход 0,79 г, т. пл. 350^оС.

П р и м е р 19. 6-(4-(1-ацетил-1-бензоилметилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,57 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 4-фенил-2,4-бутандионом.

Выход 0,29 г, т. пл. 195-198^оС.

П р и м е р 20. 6-(4-1-циано-1-(2-пиридил)метилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2 Н)он
0,57 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 4-пиридилацетонитрилом.

Выход 0,83 г, т. пл. 279-283^оС.

П р и м е р 21. 6-(4-(1,1-диацетилметилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он.

0,4 г 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 2,4-пентандионом как описано в примере 1.

Выход 0,6 г, т. пл. 194-196^оС.

П р и м е р 22. 6-(4-(1-амино-1-карбоксамидометилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3 (2Н)
Соединение, полученное в примере 17, растворялось в концентрированном аммиаке и перемешивалось в течение 5 ч при комнатной температуре. Продукт отфильтровывался, промывался водой и сушился. Т. пл. 260-266^оС.

П р и м е р 23. 6-(4-(2,2-бис)этоксикарбонил(винил) аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

Раствор, содержащий 0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она и 0,45 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 5 мл сухого этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения продукт отфильтровывался и промывался этанолом.

Выход 0,3 г, т. пл. 164^оС.

П р и м е р 24. 6-(4-(2,2-дициановинил)аминофенил)- 4,5-дигидропиридазин3(2Н)он.

Раствор, содержащий 0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро- пиридазин-3(2Н)она и 0,3 г этоксиметиленмалононитрила в 5 мл этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Выход 0,25 г, т. пл. 290-295^оС.

П р и м е р 25. 6-(4-(2,2-диацетилвинил)-аминофенил)- 4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

Раствор, содержащий 0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин- 3(2Н)она и 0,4 г 3-этоксиметилен-2,4-пентандиона в 5 мл этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Выход 0,3 г, т. пл. 218-222^оС.

П р и м е р 26. 6-(4-(1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонил (ацетил)метилиденгидразино)(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,37 г 6-(4-аминофенил)4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 0,43 г диэтил 3-кетоглутарата, как описано в примере 1.

Выход 0,75 г, т. пл. 174-181^оС.

П р и м е р 27. 6-(4-(1,1-дицианометилиден-N-метил (гидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

Раствор, содержащий 0,28 г соединения, описанного в примере 1, 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия, нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался и добавлялся этанол с последующим добавлением воды. Т. пл. 247-250^оС.

П р и м е р 28. 6-(4-(2-амино-1, 1,3-трицианопропенилиден (гидразинофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,37 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 0,28 г 2-амино-1-пропенил-1, 1,3-трикарбонитрилом как показано в примере 1.

Выход 85% т. пл. больше 300^оС.

П р и м е р 29. 6-(4-(1,1-дицианометилиден-N-метил (гидразино)фенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он.

Раствор, содержащий 0,28 г соединения, описанного в примере 6, 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия, нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался и добавлялось 2 мл этанола с последующим добавлением 5 мл воды. Продукт отфильтровывался и сушился.

Выход 0,2 г, т. пл. 161-165^оС.

П р и м е р 30. 6-(4-(2-амино-1,3-дициано-3-метоксикарбонилпропенилиден)гидра- зинофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он.

0,37 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 0,35 г метил 3-амино- 2,4-дицианокротоната как описано в примере 1.

Выход 0,5 г, т. пл. больше 300^оС.

П р и м е р 31. 6-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-4-метилпиридазин-3(2Н)он.

0,44 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-4-метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,3 г, т. пл. 240-245^оС.

П р и м е р 32. 2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-5,6-дигидро-1,3,4-оксадиазин-5(4Н)он.

0,76 г 2-(4-аминофенил)-5,6-дигидро-1,3,4-оксадиазин-5(4Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,65 г, т. пл. 350^оС (разложение).

П р и м е р 33. (Е)-6-(2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)этенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он.

0,23 г 6-(2-(4-аминофенил)этенил)-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,3 г, т. пл. 195-200^оС.

П р и м е р 34. (Е)-6-(2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)этенил)-5-метилпиридазин-3(2Н)он.

0,47 г 6-(2-(4-аминофенил(этенил)-5-метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,6 г, т. пл. 325^оС (разложение).

П р и м е р 35. 6-(2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)этил)-4,5-дигидро-5-метил-пиридазин-3(2Н)он.

0,45 г 6-(2-(4-аминофенил(этил)-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,59 г, т. пл. 153-157^оС.

П р и м е р 36. 6-(2,5-диметил-4-(1,1-дицианометилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидро-5-метилпи рида
0,46 г 6-(4-амино-2,5-диметилфенил)-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,6 г, т. пл. 197-199^оС.

П р и м е р 37. 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-5-метилпиридазин-3(2Н)он.

0,2 г 6-(4-аминофенил)5-метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,2 г, т. пл. 265-273^оС.

П р и м е р 38.

6-(4-(1,1-дицианометилиден-N-метил- гидразино)фенил)-4,5- дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он.

Раствор 0,28 г 6-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)она (пример 6), 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия в 10 мл ацетона нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался в вакууме и остаток обрабатывался 50% смесью этанол-вода. Продукт отфильтровывался, выход 0,2 г, т. пл. 161-165^оС.

П р и м е р 39. 6-(4-(1-циано-1-карбамидометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он.

0,48 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и цианоцетамидом как описано в примере 1.

Выход 0,66 г, т. пл. 261-265^оС.

П р и м е р 40. 4-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)фталазин-1-(2Н)он.

0,23 г 4-(4-аминофенил(фталазин-1(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,25 г, т. пл. 350^оС (разложение).

П р и м е р 41. 5-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-5,6-дигидро-6-метил-1,3,4-тиадиазин-2(3Н)он.

0,25 г 5-(4-аминофенил)-5,6-дигидро-6-метил-1,3,4- тиадиазин2(3Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,29 г, т. пл. 225-229^оС.

П р и м е р 42. 2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-5,6-дигидро-1,3,4-триазин-5(4Н)он.

0,19 г 2-(4-аминофенил)-5,6-дигидро-1,3,4-триазин-5(4Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,24 г, т. пл. больше 350^оС.

П р и м е р 43. 6-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-5-метил-1,2,4-триазин-3(2Н)он.

1,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-5-метил-1,2,4-триазин3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,9 г, т. пл. больше 350^оС (разлож.).

П р и м е р 44. 5-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2(3Н)он.

0,28 г 5-(4-аминофенил)-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2(3Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,21 г, т. пл. 210-215^оС.

П р и м е р 45. 6(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)он.

0,3 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,41 г, т. пл. больше 350^оС (разлож.).

П р и м е р 46. 5-(2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)этенил)-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2(3Н)он.

0,4 г 5-(2-(4-аминофенил)этенил)-5,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2(3Н)она (пример 47) обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,34, т. пл. больше 350^оС (разлож.).

Использование: в медицине, в частности в качестве агентов, стимулирующих деятельность сердца, антигипертонических и сосудорасширяющих средств, для лечения застойной сердечной недостаточности. Сущность изобретения: способ предусматривает обработку аминофенил-4, 5-дигидропиридазин-3(2Н)-она азотной кислотой с последующим взаимодействием полученного диазониевого соединения с продуктом с активированной метиленовой группой. Получают 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино(феил) - 4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он с т. пл. 283°С. 3 табл.

1. Способ получения гетероциклических соединений общей формулы

где Het одна из следующих групп:


где R₁₁, R₁₃ и R₁₄ независимо водород или низшая алкильная группа;
Z S, O или NH;
A валентная связь,-CH-CH- или -CH₂ CH₂-группа;
R₁ и R₂ независимо нитро-, циано-, галогеновая, амино-, карбоксамидо, фенильная, бензоильная, пиридильная, алкоксикарбонильная, ацильная группа или одна из следующих групп:

или COCH₂COOR₈
где R₆ водород или низшая алькильная группа;
R₈ низший алкил;
R₇ циано- или CCOR₁₀, где R₁₀ низший алкил,
или R₁ и R₂ вмиесте образуют замещенное или незамещенное циклогексановое кольцо, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота;
R₃ R₅ независимо водород или низшая алкильная группа; Y - N,
отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R₃, R₄, А и Het имеют указанные значения,
подвергают обработке азотистой кислотой и полученное при этом соединение общей формулы

где R₃, R₄, A и Het имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где R₁ и R₂ имеют указанные значения,
в присутствии кислоты при пониженной температуре с последующим в случае необходимости алкилированием полученного продукта. 2. Гетероциклические соединения общей формулы

где R₃ и R₄ независимо водород, низшая алкильная группа;
R₁₁ и R₁₃ независимо водород или низшая алкильная группа. 3. Соединение по п. 2, которое представляет собой 5-(2-)4-аминофенил(этенил)-5,6-1,3,4-тиадиазин-2(3H)он.