СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07C271/12 

Изобретение относится к медицинской промышленности и касается, в частности, получения препарата, обладающего противоэпилептическим действием 3-метил-3-карбамоилокси-1-бутина (карбатина) [1]
Известен способ синтеза карбаматов третичных ацетиленовых спиртов с использованием трифторуксусной кислоты и цианата натрия в инертном растворителе [2] Однако использование HCl для ацетиленовых спиртов вместо трифторуксусной кислоты дает низкие выходы.

Целью изобретения является повышение стабильности выхода целевого продукта карбамата.

Поставленная цель достигается путем введения в реакционную смесь стабилизатора, хлористого кальция и растворителя хлористого метилена вместо хлороформа и газообразного HCl в качестве кислотной компоненты.

Использование в качестве растворителя хлористого метилена ввиду малой растворимости карбaматов в нем приводит к их выпадению в осадок, что способствует более полному превращению карбинола в карбамат. Кроме того, введение в качестве растворителя хлористого метилена улучшает экологическую ситуацию цехов, так как его токсичность ниже хлороформа. ПДК хлороформа 20 мг/м³, ПДК хлористого метилена 50 мг/м³.

По своей характеристике хлороформы, согласно селективной шкале Снайдера, относится к сильным донорам протонов, хлористый метилен к слабым донорам и акцепторам протона. Однако из этих данных не следует, что замена растворителя хлороформа на хлористый метилен должна привести к улучшению выхода целевого продукта, так как механизм реакции карбаминирования не разработан и эффект от этой замены не очевиден, тем более не очевиден эффект от введения хлористого кальция. Именно их совместное использование способствует достижению цели.

Предлагаемый способ получения эфиров карбаминовой кислоты общей формулы
CN где R, R¹= Н;
R, R¹ низший алкил,
заключается в том, что соответствующие ацетиленовые карбинолы подвергаются взаимодействию с цианатом натрия, галоидводородом в среде хлористого метилена при температуре 15-20^оС с добавлением стабилизатора хлористого кальция, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

П р и м е р 1. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, барбатером и термометром загружают 1 моль (84,0 г) 3-метил-1-бутин-3-ола, 2 моль (130,0 г) натрия циановокислого, 0,05 моль (5,5 г) кальция хлористого, 500 мл хлористого метилена и пропускают газообразный хлористый водород при интенсивном перемешивании, поддерживая температуру реакционной среды 15-к20^оС. Общее время реакции 3 ч. Контроль за ходом реакции ведут методом ГЖХ по расходу 3-метил-1-бутин-3-ола. Определение проводили на хроматографе Цвет-100 с пламенно-ионизационным детектором, носитель сепарон, зернение 0,1-0,2 мм, колонка нержавстальная длиной 1 м, диаметром 3 мм, газ-носитель азот (скорость 30 мл/мин), температура колонки 140^оС, температура испарителя 200^оС, скорость ленты 200 мм/мин.

После прекращения уменьшения карбинола в реакционной среде подачу хлористого водорода прекращают, его избыток барботируют воздухом или нейтрализуют натрием углекислым. Осадок отфильтровывают, промывают водой (100 мл х 3) и затем перекристаллизовывают (40% н-пропанола). Выход 3-метил-3-карбамоилокси-1-бутина 89,3 г (70,0%). Препарат мало растворим в воде (1 г в 100 мл Н₂О), легко растворим в спирте, хлороформе, эфире. Температура плавления 107-109^оС. Хлоридов нет. Анализ проводился методами описанными в [3]
Фармакологическая характеристика препарата.

При изучении общего действия и токсичности карбатина общая стереотипная картина депремирующего эффекта сохранялась. Через 1 мин после внутрибрюшинного введения 4-5% взвеси карбатина в дозах от 800 до 1400 мг/кг массы у мышей появлялась шаткая походка. Через 2-5 мин животные принимали боковое положение, затем развивалось наркотическое состояние. Реакции на механические звуковые и болевые раздражения отсутствовали. Острой летальности на первые сутки не отмечали. Гибель части мышей наступала на 2, 3, 4-е сут. ДЛ₅₀ составляла 1300 мг/кг.

При изучении специфической противосудорожной активности карбатина, полученного по новому способу, на модели коразоловых судорог установлено, что полностью сохранена качественная и количественная антиконвульсивная активность. Цифровые значения доз, вызывающих защиту 16, 50, 84% животных (ДЛ₁₆, ДЛ₅₀, ДЛ₈₄) в группе от судорожных сокращений полностью совпадают с данными, полученными нами ранее для карбатина.

П р и м е р 2. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, барботером и термометром загружают 1 моль (98,0 г) 3-метил-1-пентин-3-ола, 2 моль (130,0 г) натрия циановокислого, 0,05 моль (5,5 г) кальция хлористого, 500 мл хлористого метилена и пропускают газообразный бромистый водород при интенсивном перемешивании, поддерживая температуру реакционной смеси 15-20^оС. Общее время реакции 4 ч. Контроль за ходом реакции и обработку синтеза ведут так как показано в примере 1. Выход 3-метил-3-карбамоилокси-1-пентина 89,4 г (70,0%).

Использование: в качестве противоэпилептического препарата. Сущность изобретения: эфиры карбаминовой кислоты ф-лы I где R,R′ H, низший алкил, получают из соответствующего ацетиленового карбинола с натрием циановокислым в среде галоидводорода НСl или НВr в хлористом метилене с добавлением стабилизатора хлористого кальция.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

где R, R′- H, низший алкил,
взаимодействием соответствующего ацетиленового карбонила с натрием циановокислым в среде инертного органического растворителя с использованием галоидводорода, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве растворителя используют хлористый метилен, в качестве галоидводорода применяют бромистый или хлористый водород и процесс ведут с добавлением стабилизатора хлористого кальция.