ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНА В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНА Российский патент 1996 года по МПК C07D473/08 A61K31/52 

Изобретение относится к новым химическим веществам, пригодным для применения в качестве лекарств, в частности к производным ксантина общей формулы I
R₃, где R₁ и R₂ низший алкил;
R₃ остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланил, дитианил, фуран, при необходимости замещенный группой: -CH₂OH, -CHO, COOH,
-CH=, где Alk означает алкил с 1-4 атомами углерода,
-CH=CH-CO-NO,
-CONHN-CH
-CH=C
-CH=C
-CONH-(CH₂)₂N(Alk)₂, где Alk имеет указанное значение, тетрагидрофуран, при необходимости, замещенный низшим алкилом или группой -CH₂CH₂-CO-NO, или фуран или тиофен, замещенные низшим алкилом или нитрогруппой, или незамещенный циклоалкен с 6-8 атомами углерода, циклоалканон или циклоалканол с 5-6 атомами углерода, незамещенный циклоалкен с 4-6 атомами углерода или циклоалкан С₄--С₆, замещенный группамиСН₂,N,NH-фенил, причем фенил может быть замещен,NOH, -OCONH-фенил, причем фенил может быть замещенСH-COOCH₃, -CH₂COOCH₃, -CH₂CH₂NH₂, -OC(C₆H₅)₃, -OALK, где Alk имеет указанное значение, ОСОR₄, где R₄ имеет значения: остаток камфановой кислоты, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкоксилом, фенил, ментоксиметил, шестичленный азотсодержащий гетероцикл; циклогексан, замещенный цианометиленом или оксиалкилом С₁-С₄, или гидроксигруппой, или циклопентан, замещенный низшим алкилом или фенилом, который может иметь в качестве второго заместителя в геминальном положении относительно первого гидроксильную группу или кеталь формулы
или R₃ остаток, выбранный из группы:
(CH₂)_1,2
или ^или в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающим свойствами антагонистов аденозина.

Новые производные ксантина формулы I можно получать способами-аналогами, например, следующим образом.

А. Соединение общей формулы II
, где R₁ и R₂ имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
R₃CHO, где R₃ имеет указанное значение, причем функциональные группы в остатке R₃ могут быть защищены, и с N,N-диметилгидразином, возможно имеющиеся защитные группы снимают и получаемый при этом целевой продукт формулы I в случае необходимости переводят в другой целевой продукт формулы I.

Б. Соединение общей формулы IV
, где R₁ и R₂ имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V
R₃X, где Х означает СНО или СООН, и функциональные группы в остатке R₃ могут быть защищены, или его реакционноспособным производным с последующей циклизацией, снятием возможно имеющихся защитных групп, и переведением, в случае необходимости, получаемого при этом целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I
В случае, если используют соединение формулы V, в которой R₃означает СНО, то циклизацию предпочтительно осуществляют в присутствии диэтилазодикарбоксилата. В случае использования соединения формулы V, в которой R₃ означает СООН, или его реакционноспособного производного, циклизацию предпочтительно осуществляют в присутствии гидроокиси кальция или оксихлорида фосфора.

В. Соединение общей формулы VI
, где R₁, R₂ и R₃ имеют указанное значение и функциональные группы в остатке R₃ могут быть защищены, подвергают циклизации с последующим снятием возможно имеющихся защитных групп и переведением, в случае необходимости, получаемого при этом целевого продукта формулы (I) в другой целевой продукт формулы (I).

Получаемый согласно п. п. А-В целевой продукт выделяют в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Возможное переведение целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I осуществляют известными приемами. Получение новых производных ксантина формулы I, а также возможности переведения целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I поясняются следующими примерами.

П р и м е р 1. 1,3-Дипропил-8-(1,4-бензодиоксан-6-ил)ксантин.

Перемешивают 2,18 г (0,013 моль) 1,4-бензодиоксан-6-альдегида, 80 мл этанола и 2,4 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с 2,8 г (0,012 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила. Прозpачный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 1/4 ч и затем охлаждают до 60^оС. При этой температуре каплями добавляют 2,1 мл (0,013 моль) сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, полученную вязкую суспензию смешивают с 80 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. По истечении дальнейших 20 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до 5^оС, твердое вещество отсасывают и промывают этанолом и простым эфиром. Получают 4,1 г (92% теории) указанного соединения в качестве серого твердого вещества, т.пл.280-282^оС.

П р и м е р 2. 1,3-Дипропил-8-(тетрагидропиран-4-ил)ксантин.

3,2 г (0,025 моль) тетрагидрофуран-4-карбоновой кислоты, 4,0 г (0,025 моль) карбонилдиимидазола и 85 мл абсолютного метиленхлорида перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления 5,7 г (0,025 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем сгущают в вакууме. Остаток смешивают с 130 мл воды и 11,6 г гидроокиси кальция, перемешивают в течение 30 мин при 80^оС и после охлаждения при охлаждении льдом подкисляют концентрированной соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу сушат и сгущают. Хроматографией кристаллического остатка на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1 получают 1,7 г (15% теории) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 171-172^оС.

П р и м е р 3. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин.

2,4 г (0,014 моль) 1,4-диоксаспиро[4,4]нонан-7-карбоновой кислоты растворяют в 56 мл хлористого метилена и после добавления 2,2 г (0,014 моль) карбонилдиимидазола перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 3,2 г (0,014 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила и перемешивают далее в течение 4 ч при комнатной температуре. Раствор сгущают в вакууме, маслянистый остаток смешивают с 70 мл воды и 4,5 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение часа при 60^оС. Добавляют 100 мл 50%-ной гидроокиси натрия, перемешивают в течение дальнейшего часа при 70^оС и в течение 16 ч при комнатной температуре. При охлаждении льдом раствор доводят до значения рН 6 соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Из объединенных органических фаз после высушивания и сгущения под вакуумом получают кристаллический остаток, который перекристаллизовывают из этанола в присутствии активного угля. Получают 0,8 г (16%) белых кристаллов с т.пл. 147-148^оС.

Используемый в качестве защитной группы диоксолан гидролизуют кислотой известным в литературе образом и получают приведенное соединение.

П р и м е р 4. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин.

а) Получение 3-оксо-циклопентанкарбоновой кислоты. 100,0 г (0,7 моль) сложного метилового эфира 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты смешивают с 1000 мл 2-молярной соляной кислоты и перемешивают в течение 10 ч при температуре кипения. Раствор охлаждают и полностью сгущают в вакууме. Оставшееся количество воды удаляют в три стадии, каждый раз с помощью 50 мл толуола (толуол добавляют к остатку и отгоняют на испарителе при полном водоструйном вакууме и температуре водяной ванны 60-70^оС). Получаемый сырой продукт подвергают фракционной перегонке в высоком вакууме.

1. Фракция: т.к. _0,02 20-110^оС (получают: 1,2 г масла);
2. Фракция: т.к. _0,02 110-116^оС.

Получают: 4-7 г частично кристаллического масла.

3. Фракция: т.к. _0,002 116-121^оС.

Получают: 74,0 г (82,1% теории) бесцветного масла, которое позже выкристаллизовывает.

8,8 г (0,072 моль) 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты подают в 240 мл абсолютного метиленхлорида и при перемешивании подают при 20-25^оС 11,6 г карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют при 20-25^оС 16,0 г (0,072 моль) 1,6-диамино-1,3-ди-н-пропил-урацила и перемешивают далее в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают досуха в вакууме. Маслянистый остаток смешивают с 3200 мл дистиллированной воды и 35 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение 0,5 ч при 80^оС. Затем охлаждают до 5^оС, рН среды доводят до 1-2 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют три раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы раз промывают 100 мл воды, сушат сульфатом магния, фильтруют и сгущают досуха. Получаемый сырой продукт очищают на 350 г силикагеля марки S160 с применением в качестве элюента примерно 4 л метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Чистые фракции сгущают досуха. Кристаллический остаток смешивают с 100 мл простого эфира и отсасывают. Выход: 11,5 г серых кристаллов (50,2% теории). Т.пл. 164-168^оС.

П р и м е р 5. 1,3-Дипропил-8-(4,7,7-триметил-2-окса-бицикло[2,2,1]-гептан-3-он-1-ил)ксанти н.

1,2 г (5,4 ммоль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила и 1,0 г (10 ммоль) триэтиламина растворяют в 50 мл абсолютного метиленхлорида. После добавления каплями 1,2 г (5,5 ммоль) хлорангидрида камфановой кислоты перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и сгущают в вакууме. Остаток смешивают с 28 мл воды и 1,6 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение 3 ч при 80^оС. Охлажденную суспензию подкисляют при охлаждении льдом и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушат и сгущают и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Получают 200 мг (10% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 200-201^оС.

П р и м е р 6. 1,3-Дипропил-8-(2-формилфуран-5-ил)ксантин.

К 400 мл абсолютного диметилформаида при 0-10^оС каплями добавляют 16,4 г (0,11 моль) оксихлорида фосфора. При 5-15^оС добавляют раствор 15,6 г (0,05 моль) 1,3-дипропил-8-фуранксантина в 330 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и в течение 7 ч при 85^оС. Смесь подают на 500 мл льда и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме, остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира. Получают 12,1 г (73% теории) указанного соединения в виде коричневых кристаллов с т.пл. 215-217^оС.

П р и м е р 7. 1,3-Дипропил-8-(2-карбоксифуран-5-ил)ксантин.

Раствор 0,26 г (1,5 ммоль) нитрата серебра в 2 мл воды встряхивают вместе с раствором 0,4 гидроокиси натрия в 1 мл воды в течение 5 мин. Серо-черный осадок окиси серебра отсасывают и промывают водой, затем подают в 5 мл воды и смешивают с 1,3-дипропил-8-[5-формил-(2-фуранил)]ксантином. Смесь нагревают до 50^оС, и каплями медленно добавляют раствор 0,1 г гидроокиси натрия в 2 мл воды. Затем перемешивают в течение 15 мин при 50^оС и в течение часа при комнатной температуре, после чего фильтруют. Фильтрат подкисляют и смешивают с метиленхлоридом, выпавший осадок отсасывают и промывают метиленхлоридом и простым диэтиловым эфиром. Получают 0,4 г (77% теории) указанного соединения в виде светло-коричневых кристаллов с т.пл. 201-203^оС.

П р и м е р 8. 1,3-Дипропил-8-[2-(2,2'-бис(этоксикарбонил)винил)-фуран-5-ил] ксантин.

Смесь 2,5 г (7,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-[5-формил-(2-фуранил)]-ксантина, 1,2 г (7,6 ммоль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты, 0,03 г (0,3 ммоль) пиперидина, 0.09 г (1,5 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 5 мл бензола кипятят в течение 6 ч на водоотделителе. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 10 мл толуола, твердое вещество отсасывают и растворяют в 100 мл теплого хлористого метилена. Раствор фильтруют, фильтрат сгущают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получают 1,0 г (28% теории) приведенного соединения в виде желтых кристаллов с т.пл. 220-222^оС.

П р и м е р 9. 1,3-Дипропил-8-[2-(N,N-диэтиламинокарбонил)фуран-5-ил]-ксантин.

1,0 г (2,9 ммоль) 1,3-дипропил-8-[2-карбоксифуран-5-ил)]ксантина растворяют в абсолютном диметилформамиде и смешивают при 0-5^оС с 0,38 г триэтиламина и 0,45 г (3,3 ммоль) изобутилхлороформата. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5^оС, затем добавляют 0,34 г (2,9 ммоль) N,N-диэтиламино-этиламина, и продолжают перемешивание смеси в течение 12 ч на таящей ледяной бане. Смесь сгущают в высоком вакууме, смешивают с хлористым метиленом и водой, подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Органические фазы удаляют, водную фазу подкисляют и опять экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют, сгущают и остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 0,25 г упомянутого соединения в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 247-250^оС.

П р и м е р 10. 1,3-Дипропил-8-(1-оксициклопент-3-ил)ксантин.

0,5 г (1,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-(1-оксо-3-циклопентил)ксантина, 10 мл этанола и 0,1 г (2,6 ммоль) тетрагидридобораната натрия перемешивают в течение 2 1/2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают в вакууме и смешивают с водой и хлористым метиленом, водную фазу подкисляют и экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме. Остаток разделяют на изомеры хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Из первой фракции получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов (39% теории), т.пл. 174-176^оС, а из второй фракции получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 191-193^оС.

П р и м е р 11. 1,3-Дипропил-8-[1-((4,7,7-триметил-2-окса-бицикло[2,2,1] -гептан-3- он-1-ил)карбонилокси)циклопентан-3-ил] ксантин.

0,2 г (0,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-(1-окси-3-циклопентил)ксантина и 0,24 г (3 ммоль)пиридина перемешивают в 10 мл абсолютного хлористого метилена и после добавления 0,2 г (0,9 ммоль) хлорангидрида камфановой кислоты перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с водой и отделяют водную фазу. Органическую фазу сушат и сгущают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 50 мг приведенного соединения в виде желтоватого масла.

П р и м е р 12. 1,3-Дипропил-8-(1-цианометиленциклопент-3-ил)ксантин.

0,28 г (1,6 ммоль) сложного диэтилового эфира цианометанфосфоновой кислоты растворяют в 20 мл абсолютного бензола, добавляют 0,13 г (3,2 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь сгущают в вакууме, подают в хлористый метилен и воду и затем подкисляют. Водную фазу экстрагируют, сушат и объединенные органические экстракты сгущают. Последующей хроматографией остатка на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 97: 3 получают 0,1 г (18% теории) приведенного соединения в виде бесцветного масла.

П р и м е р 13. 1,3-Дипропил-8-(норборнан-2-ил)ксантин.

1,0 г (3,1 ммоль) (1,3-дипропил-8-(5-норборнен-2-ил)ксантина в среде 30 мл этанола подвергают гидрированию под давлением в присутствии палладия на угле до тех пор, пока больше не наблюдается поглощение водорода. Катализатор фильтруют, фильтрат сгущают и остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 136-138^оС.

П р и м е р 14. 1,3-Дипропил-8-(2-(2'-этоксикарбонил-2'-карбоксивинил)-фуран-5-ил)ксантин.

К раствору 0,8 г (1,4 ммоль) гидроокиси калия в 20 мл этанола добавляют 3,2 г (6,8 ммоль) 1,3-дипропил-8-[2-(2',2'-бис(этоксикарбонил)винил)-фуран-5-ил] ксантина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения разбавляют 50 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Водную фазу подкисляют при охлаждении льдом, получаемый осадок фильтруют и промывают водой. Получают 2,2 г (73% теории) приведенного соединения в виде желтых кристаллов с т.пл. 252-253^оС.

П р и м е р 15.1,3-Дипропил-8-(1-(2-оксиэтил)-циклопент-3-ил)ксантин.

1,7 ммоль 1,3-дипропил-8-(1-метоксикарбонилметилциклопент-3-ил)ксантина растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют каплями к суспензии 0,04 (1,1 ммоль) аланата лития в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 35 ч при комнатной температуре и смешивают с насыщенным раствором тартрата диаммония. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме. Продукт очищают кристаллизацией из смеси хлористого метилена и метанола. Получают 1,3-дипропил-8-(1-(2-оксиэтил)-циклопент-3-ил)ксан-тин с т.пл. 164-165^оС. Выход: 80% теории.

П р и м е р 16. (+)1,3-Дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантин.

а) 2,0 г (6,2 ммоль) рацемического 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина суспендируют в 2 л абсолютного толуола и при интенсивном перемешивании смешивают с 640 мг ацетангидрида и 2,0 г липазы из Candida cylindracea. По истечении 6 ч при комнатной температуре энзим фильтруют и промывают метанолом. Объединенные фильтраты сгущают досуха в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5.

б) 0,6 г ацетилированного продукта растворяют в 22 мл абсолютного тетрагидрофурана и после добавления 70 мг алюмогидрида лития перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. При охлаждении льдом гидролизуют водой, подаваемой каплями в количестве 5 мл, подкисляют и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат и сгущают, остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 490 мг спирта с показателем вращения [ α 20D

+12^o (c= 0,4, метанол).

в) Оптически обогащенный спирт растворяют в 490 мл абсолютного хлористого метилена и смешивают с 490 мг ацетангидрида и 1,5 г липазы "Amano P". Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, энзим удаляют фильтрацией и фильтрат сгущают досуха в вакууме. В результате хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5 получают 480 мг приведенного соединения с показателем вращения [ α 20D

+18,2^o(c=0,5, метанол); согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии оптическая чистота составляет >99%
П р и м е р 17. (-)-1,3-Дипропил-8-(3-окси-циклопентил)ксантин.

а) 1,0 г рацемического 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина суспендируют в 1 л абсолютного толуола и вместе с 320 г ацетангидрида и 1,0 г липазы из Candida cylindracea перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем энзим удаляют фильтрацией, фильтрат промывают метанолом и сгущают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 0,45 г кристаллического остатка, который смешивают с простым диэтиловым эфиром и отсасывают. При этом получают 350 мг кристаллов с показателем вращения [ α 20D

-13,7^o (c=0,4, метанол).

б) Оптически обогащенный спирт в среде толуола опять перемешивают вместе с 110 мг ацетангидрида и 350 мг липазы из Candida cylindracea в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь перерабатывают описанным выше образом. Получают 200 мг бесцветных кристаллов с показателем вращения [ α 20D

-20,2^o (c=0,5, метанол). Согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии энантиомер имеет чистоту >99%
П р и м е р 18. (+) и (-) 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин.

1,0 г оптически чистого спирта 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина растворяют в 30 мл абсолютного хлористого метилена и после добавления 1,1 г хлорхромата пиридиния перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Смесь промывают два раза водой, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и объединенные органические фазы сушат и упаривают в вакууме. Очистку осуществляют хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1, 98:2 и 97: 3, соответственно. В зависимости от используемого оптически чистого спирта получают следующие соединения.

Из (+)спирта получают (-)1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин (пример 18а) [ α 20D

-8,3^o (c=0,5, метанол).

Из (-)спирта получают (+)1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин (пример 18б). [ α 20D

+8,0 ^o (c=0,5, метанол). Согласно принятой номенклатуре это соединение имеет следующее название: 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропил-7Н-пурин-2,6-дион.

Аналогично приведенным примерам можно получать приведенные в табл.1 соединения формулы I. В табл.1 использованы следующие условные сокращения:
Me метил
Еt этил
Ks камфановая кислота.

Фармакологические данные.

Кора головного мозга резуса гомогенизировалась в 10-кратном объеме ледяной сахарозы (0,32 моль/л) в 50 ммоль/л буфера трис · НСl (рН 7,4), после чего смесь центрифугировалась при 4^оС и 3000 об/мин, в течение 10 мин. Надосадочная жидкость снова центрифугировалась при 20000 об/мин в течение 15 мин и остаток повторно суспендировался в 50 ммоль/л буфера трис x xНСl, содержащего 10 ммоль/л хлористого магния. Полученная суспензия центрифугировалась и два раза гомогенизировалась перед использованием мембранной суспензии в опыте по определению концентрации активного вещества, требуемой для связывания с рецептором аденозина (значение K_i). Инкубация проводилась при 25^оС в течение 60 мин. В качестве радиолиганда использовалось 0,5 нмоль/л [³H]-1,3-дипропил-8-циклопентил-аденозина. Кроме того, инкубируемая смесь содержала еще 1 мкг/мл диаминазы аденозина (для удаления остаточного аденозина), 10 ммоль/л хлористого магния и 200 мкл продукта гомогенизации мембраны. Для определения неспецифичного связывания использовалось 10^-5 моль/л (-)-N⁶-фенилизопропиладенозина. После инкубации смесь фильтровалась. Определение значения K_i осуществлялось с помощью компьютерной программы.

Исследуемые соединения и результаты опыта приведены в табл.2. В качестве сравнения использовался широко известный антагонист аденозина теофилин.

Сравнение данных табл.2 свидетельствует о лучшей активности новых соединений по сравнению с известным.

Соединения формулы I относятся к категории малотоксичных веществ.

Использование: в медицине в качестве антагониста аденозина. Сущность изобретения: производные ксантина ф-лы I
, где R₁ и R₂- низший алкил; R₃- остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланин, замещенные или незамещенные фуран, тетрагидрофуран или тиофен. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Производные ксантина общей формулы

где R₁ и R₂ низший алкил;
R₃ остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланил, дитианил, фуран, при необходимости замещенный группой

где Alk С₁ С₄-алкил,




-CONH-(CH₂)₂N(Alk)₂,
где Alk имеет указанное значение, тетрагидрофуран, при необходимости замещенный низшим алкилом или группой

или фуран, или тиофен, замещенные низшим алкилом или нитрогруппой, или незамещенный циклоалкен с 6 8 атомами углерода, циклоалканон или циклоалканол с 5 6 атомами углерода, незамещенный циклоалкан с 4 6 атомами углерода или циклоалкан С₄ С₆, замещенный группамиСН₂,N NН-фенил, причем фенил может быть замещен, NON, -OCONH-фенил, причем фенил может быть замещенСН СООСН₃, -CH₂COOCH₃, -СН₂СН₂NН₂, -ОС(С₆Н₅)₃, OAlk, где Alk имеет указанное значение, ОСОR₄, где R₄ остаток камфановой кислоты, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкоксилом, фенил, ментоксиметил, шестичленный азотсодержащий гетероцикл; циклогексан, замещенный цианометиленом, или оксиалкилом С₁ С₄, или гидроксигруппой, или циклопентан, замещенный низшим алкилом или фенилом, который может иметь в качестве второго заместителя в геминальном положении относительно первого гидроксильную группу, или кеталь формулы

или R₃ остаток, выбранный из группы





или

в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина. 2. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин, по п. 1, обладающий свойствами антагонистов аденозина.