ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФИДОВ Российский патент 1996 года по МПК C07D249/04 

Изобретение относится к промежуточным продуктам для получения новых производных цефалоспорина.

Известно, что цефалоспорины представляют собой полезные антибиотики широкого антибактериального круга. В настоящее время получают различные производные цефалоспорина. Однако вследствие развития низкочувствительных или устойчивых бактерий необходимы усовершенствованные пригодные антибиотические средства.

Заявитель провел исследования с целью разработки новых и пригодных антибиотиков и синтезировал много производных цефалоспорина, которые в положении 3 ядра цефема имеют боковую цепь тиоалкилтио, замещенную гетероциклической группой, и оценил их противобактериальную активность. Заявитель обнаружил, что определенный класс таких соединений обладает сильной бактерицидной или противобактериальной активностью и проявляет высокий уровень крови при пероральном введении.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение формулы QR₂SR₁Het, где Q обозначает группу АсS или Hal, С₁-С₁₂-ацил или Нal, R₁- простая связь или С₁-С₄-алкилен, R₂ прямой или разветвленный С₁-С₄-алкилен Неt означает 1,2,3-триазол-4ил, или производное, необязательно защищенного при атоме азота, где Ас означает галоген, используемые в качестве исходного продукта при получении производных цефалоспорина общей формулы
(I) где Ацил обозначает С₁-С₁₂-ацил, Неt, R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше, Х обозначает атом серы или сульфоксидную группу и Y обозначает атом водорода или метоксигруппу, или его фармацевтически приемлемую соль или амино, карбокси и/или гидроксизамещенное производное.

При определении Ацила термин "(С₁-С₁₂-ацил)" относится к ацилу, имеющему от 1 до 12 атомов углерода. Примерами С₁-С₁₂-ацила являются алканоил, ароил и гомо- или гетероциклический аралканол. Ацильная группа может быть замещена соответствующим заместителем(ями) и функциональные группы могут быть защищены защитными группами, обычно используемыми в области цефалоспоринов. Предпочтительными ацильными группами являются С₁-С₈-алканоил, С₇-С₁₁-ароил и 5- или 6-членный гомо- или гетероциклический аралканоил, каждый из которых может иметь необязательный заместитель. Примеры необязательных заместителей включают С₁-С₅-алкил, С₂-С₅-кар- боксиалкил, алкенил, циклоалконил, амино, имино, гидроксиимино, С₁-С₅-алкоксиимино, С₁-С₅-алкенилоксиимино, С₃-С₅-циклоалкилоксиимино, карбокси-С₁-С₅-алкилтио, гидрокси, оксо, С₁-С₅-алкокси, галоген и тому подобное. Предпочтительными заместителями являются галоалкилтио, алкокси- имино, циклический алкоксиимино, алкенилоксиимино, амино, защищенный амино, гидрокси, оксо, гидроксиимино, защищенный гидроксиимино, карбоксиалкоксиимино, карбоксиалкенилоксиимино и т. п.

Типичные примеры по выбору замещенного ацила включают (Z)-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетил, 2-(2-амино- тиазол-4-ил)ацетил, α-фенилглицил, D-манделоил, 2-(2-аминотиазол-4-ил)глиоксилил, дифторметилтиоацетил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-тетрагидропиранилоксииминоаце-тил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропенилоксиимино)ацетил, (Z)-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-циалопентилоксииминоацетил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(карбоксиметоксиимино)ацетил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-[(S)-1-карбоксиэтоксиимино)] ацетил, (Z)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)аце-тил, (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбоксивинилоксиимино)ацетил и т. п. Особенно предпочтительным ацилом является (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетил, где гидроксииминогруппу по выбору модифицируют традиционной гидроксизащитной группой, С₁-С₅-алкилом или С₂-С₅- карбоксиалкилом.

Термин "прямоцепочечный или разветвленный С₁-С₅-алкилен" относится к метилену, этилену, метилметилену и т. д.

Производное цефалоспорина формулы (I) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы
(IV) где Ацил обозначает по выбору защищенный ацил, R₃ обозначает алкил или арил, R, Х и Y имеют вышеприведенные значения, или его реакционноспособного производного с соединением формулы QR₂SR₁Het где Q обозначает группу АcS, где Ас означает ацил, Неt, R₁ и R₂ имеют вышеприведенные значения, с получением соединения формулы (II), и освобождения от защиты соединения (II). Сульфоксидные соединения формулы (II) предпочтительно восстанавливают перед освобождением от защиты, или производное цефалоспорина формулы (I) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы
(V) где Ацил обозначает по выбору защищенный ацил, R, X и Y имеют вышеприведенные значения и М обозначает водород или тяжелый металл, или его реакционноспособного производного с соединением формулы QR₂SR₁Het, где Q обозначает атом галогена, Неt, R₁ и R₂ имеют вышеприведенные значения, или его раакционноспособным производным, с получением соединения формулы (II), которое освобождают от защиты. Сульфоксидные соединения формулы (II) восстанавливают перед освобождением от защиты.

Исходное вещество, ацил тиоалкилтиосоединение (АсSR₂SR₁Het), где Ас означает С₁-С₁₂-ацил, может быть получено путем обработки соответствующего гетероциклического тиола гидридом натрия при температуре приблизительно от -30 до 30^оС и растворителе, таком как диметилформамид и так далее, с получением меркаптида щелочного металла, который затем подвергают взаимодействию с галометил тиолкарбоксилатом, получая ацилтиоалкилтиосоединение. Альтернативно гетероциклический меркаптид щелочного металла подвергают взаимодействию, например, с бромхлорометаном, получая СlR₂SR₁Het, который затем обрабатывают тиолкарбоксилатной солью, получая ацилтиометилсоединение АсSR₂SR₁Het.

Реакцию между соединением (IV) и ацилтиоалкилтиосоединением осуществляют предпочтительно путем взаимодействия соединения (IV) с количеством от равного до избыточного, предпочтительно 1-10 эквивалентов, более предпочтительно 1-3 эквивалента, ацетил- или бензоил-тиометилтиопроизводного в соответствующем растворителе в присутствии основания, такого как метилат натрия, при температуре приблизительно от -90 до 50^оС, предпочтительно от -80 до -10^оС, примерно в интервале от 5 мин до 20 ч, предпочтительно в интервале приблизительно от 18 мин до 7 ч.

Можно использовать любые органические растворители при условии, что они не являются кислотными. Примерами особенно предпочтительных растворителей являются тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил, диметилацетоамид, гексаметилфосфорамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол, пропанол и т. п.

Способ получения конечного производного цефалоспорина также эффективно осуществляют с использованием тиоалкилтиопроизводного щелочного металла, полученного путем взаимодействия ацилтиоал- килтиосоединения с алкоксидом щелочного металла.

После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют кислотой, разбавленной водой, и экстрагируют подходящим растворителем. Примеры проходящих растворителей включают этилацетат, дихлорметан и т. п. Затем экстракт сушат, концентрируют при пониженном давлении, если желательно, и остаток очищают, например, экстракцией, промывкой, перекристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле. Растворителями для перекристаллизации являются толуол, этилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, метанол и т. п. Пригодными элюентами для хроматографии является смесь толуола и этилацетата. Освобождение от защиты приводит к получению искомого производного цефалоспорина формулы (I).

Хотя исходное соединение (V), может быть солью металла или органического основания, такого как пиридин, предпочтительно использовать соль серебра. Атом галогена метилтиометилгалида может быть хлором, бромом или иодом, предпочтительно иодом.

Соединение (V) может быть получено из соответствующего исходного вещества, например, соединения (IV), как описано ниже. Соединение (V) после сульфоксидирования, если необходимо, превращают в 3-тиол, который затем подвергают взаимодействию с основанием, получая соль, предпочтительно соль серебра.

Сульфоксидирование осуществляют путем взаимодействия защищенного соединения (IV) в соответствующем растворителе с 1-2 молями окислителя, например, перекиси водорода, перуксусной кислоты, м-хлорпербензойной кислоты и так далее, при температуре в диапазоне приблизительно от -40 до 10^оС, в течение приблизительно интервала времени от 10 мин до 5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывают водным раствором тиосульфата натрия, разбавленным с помощью растворителя, сушат и концентрируют с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают, например, колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, хлороформом и так далее, если необходимо.

3-Тиол получают из 3-сульфонилоксисоединения, растворяя последнее в подходящем растворителе, прибавляют гидросульфид натрия и полученную смесь подвергают взаимодействию при температуре в диапазоне приблизительно от -40 до 0^оС в течение приблизительно 30-60 мин. Смесь нейтрализуют кислотой, такой как хлористоводородная кислота, экстрагируют соответствующим органическим растворителем, таким как этилацетат. Экстракт сушат и концентрируют с получением тиола. Примеры соответствующих растворителей включают ди- метилформамид, ацетонитрил и т. п.

Соль серебра 3-тиола получают путем взаимодействия тиола и незначительным избытком нитрата серебра в подходящем растворителе при температуре в диапазоне приблизительно от -30 до 20^оС в течение примерно 10-30 мин. Примерами растворителей являются тетрагидрофуран, дихлорметан и т. п. Серебряную соль получают, например, путем разбавления реакционной смеси водой, экстракции разбавленного раствора дихлорметаном и концентрации экстракта.

Галоидзамещенное алкилтиопроизводное формулы Наl-R₂-SR₁Het можно получить хлорметилированием гетероцик- лического тиола бромхлорметаном в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, например, гидрида натрия. Полученный хлорметилированный продукт затем, если необходимо, подвергают реакции иодного замещения иодидом натрия.

Реакцию между соединением V и 2-галоидзамещенным метилтиопроизводным осуществляют в подходящем растворителе при температуре в диапазоне приблизительно от 0 до 30^оС в течение примерно 2-20 ч. Примерами подходящих растворителей являются гексаметилфосфорамид, диметилформамид и т. п. Продукт экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат и тому подобное, и экстракт концентрируют. Остаток затем очищают, например, колоночной хроматографией на силикагеле.

Восстановление сульфоксида II осуществляют с использованием восстановителей, обычно используемых в области цефалоспоринов, таких как треххлористый фосфор, двухлористое олово и т. п.

В качестве финальной стадии, продукт 11 освобождают от защиты с получением производного цефалоспорина 1 настоящего изобретения. Освобождение от защиты осуществляют в соответствии с традиционными методиками.

Соединение формулы (I) подвергают в экспериментах in vitro и in vivo для определения потенции в качестве антибиотического средства. При испытании in vitro соединение (I) доказано чрезвычайно эффективным против грамположительных бактерий, например, Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, а также грамотрицательных бактерий, например, Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia murescens, Haemophilus influenzal, Klebsiella pneumoniae, Morgama morganii.

Скорость абсорбции in vivo соединения (I) после перорального введения определяют путем введения соединения настоящего изобретения мышам и измерения уровня крови. Результат показывает, что соединение (I) приводит к получению хорошего уровня крови при пероральном введении, что показывает на превосходную скорость абсорбции.

Следовательно, соединение формулы (I) является эффективным антибиотиком при пероральном и парентеральном введении и пригодно при лечении инфекций, вызванных широким кругом бактерий, которые чувствительны к соединению формулы (I).

Соединение формулы (I) используют для лечения или контроля за бактериальными заражениями у человека, животных, скоропортящихся материалов или в качестве дезинфицирующего средства, которое предусматривает внесение эффективного количества соединения формулы (I).

Для перорального введения соединение (I) приготавливать в стандартных составах, например капсулах, таблетках, гранулах, порошках и суспензиях, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями. Для парентерального введения соединение (I) приготавливают, например, в виде подкожно, внутримышечно, внутривенно или внутрибрюшинно вводимых растворов или суспензий. Кроме того, соединение настоящего изобретения может быть приготовлено в виде мази, суппозитория, линимента и т. п. Пригодная суточная доза вводимого соединения (I) может составлять приблизительно от 10 до 4000 мг, предпочтительно около 100-2000 мг, при пероральном введении, а также около 10-4000 мг, предпочтительно около 50-2000 мг, при парентеральном введении.

Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстpации настоящего изобретения и не должны ограничивать его объем.

Используемые в примерах сокращения поясняются ниже: Ас ацетил, Аt 2-аминотиазол-4-ил, Bh дифенилметил, Вос Трет-бутоксикарбонил, Еt этил, Ме метил, Рh фенил, РМВ n-метоксибензил, Тr тритил.

П р и м е р 1. Ацилтиометил
NaSHet _ _ _ _ → AcSCH₂SHet
1) Неt 1,2,3-триазол (1P1)
К суспензии натриевой соли 1,2,3-триазол-4-тиола (38 г, 309 ммоль) в диметилформамиде (150 мл) при -20^оС прибавляют по каплям хлорметилтиоацетат (37,4 г, 300 ммоль) в течение 10 мин и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляя водой и экстрагируя этилацетатом. Экстракт перемешивают водой, водным раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллический остаток промывают гексаном, сушат и перекристаллизовывают из простого эфира с получением 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (38,9 г), выход 69% температура плавления 88-89^оС. ЯМР ν(СDCl₃) ррm: 2,36 (с,3Н), 4,37 (с,2Н), 6,3 (шир. с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 3430, 3152, 1693, 1131.

2) Неt 1,2,4-триазол (1P4)
К раствору 1,2,4-триазол-3-тиола (2,23 г, 22,1 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) прибавляют гидрид натрия (60% в масле, 840 мг, 21 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К данному раствору при температуре от -50 до -60^оС прибавляют раствор хлорметилтиоацетата (2,50 г, 20,1 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин, смешивают с другим количеством тритилхлорида (6,70 г, 24 ммоль) и пиридина (1,94 мл, 24,0 ммоль), перемешивают при охлаждении на льду в течение 28 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) и кристаллизуют из простого эфира с получением 3-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,4-триа-зола (3,37 г), выход 39% бесцветные кристаллы, температура плавления 124-125^оС. ЯМР ν(СDCl₃) ррm: 2,32 (с, 3Н), 4,50 (с,2Н), 7,1-7,2 (м,6Н), 7,3-7,4 (м,9Н), 7,90 (с,1Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1690, 1490, 1472, 1444, 1383, 1352, 1271, 1228, 1131.

3) Неt 5-тетразолил (3РА3).

К раствору тетразол-5-тиола (3,00 г, 29,41 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при охлаждении на льду прибавляют гидрид натрия (60%-ная суспензия в масле, 2,59 г, 64,75 ммоль) и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 5-6 мин. К смеси прибавляют раствор хлорметилтиолацетата (4,39 г, 35,26 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 10%-ной хлористоводородной кислотой (11 мл) и водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 1: 1) и полученный остаток промывают смесью н-гексана и простого эфира с получением 5-ацетилтиометилтиотетразола (2,49 г) в виде бесцветных кристаллов. Выход 45% температура плавления 90^оС. ЯМР ν(СDCl₃) ррm: 2,42 (с, 3Н), 4,68 (с,2Н), 8-9(шир.с,1Н), ИKV (СНСl₃) см^-1: 3072 шир. 1692, 1500, 1356, 1131.

4) Неt 2-пиридил (2РА3).

К раствору 2-меркаптопиридина (1,11 г, 9,98 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) прибавляют гидрид натрия (400 мг, 60%-ная дисперсия в масле) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 мин. В данной смеси при температуре -30^оС прибавляют раствор хлорметилтиоацетата (1,12 г, 9,00 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивают при температуре от -20 до -30^оС в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат) 20: 1) с получением 2-ацетилтиометилтиопиридина (1,43 г) в виде желтого масла, выход 72% ЯMР ν(СDCl₃) ррm: 2,35 (с, 3Н), 4,65 (с, 2Н), 7,03 (ддд, J 7,4 Гц, J 4,9 Гц, J 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (ддд, J 8,0 Гц, J 1,0 Гц, J 1,0 Гц, 1Н), 7,51 (ддд, J 8,0 Гц, J 7,4 Гц, J 1,8 Гц, 1Н), ИKV (СНСl₃) см^-1: 1686, 1576, 1556, 1452, 1414, 1353, 1123 и 956.

5) Неt 1,2,3-триазол-4-ил[используя бензоилпроизводное (4Р7)]
1. К суспензии 1,2,3-триазол-4-илтиола в виде натриевой соли (10,0 г, 81,3 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) при охлаждении на льду прибавляют бромхлорметан (100 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа при той же температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 4-хлорметилтио-1,2,3-триазола (10,21 г) в виде бесцветных кристаллов, выход 84% температура плавления 79-80^оС. ЯМР ν(СDCl₃) ррm: 4,93 (с, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 9,6-10,2 (шир. с, 1Н), ИКV (Nujol см^-1: 3140, 1499, 1393, 1246, 1230, 1117, 1002.

2. К раствору тиобензойной кислоты (470 мг, 3,4 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) при охлаждении на льду прибавляют гидрид натрия (136 мг, 3,4 ммоль, 60% -ная дисперсия в масле) и затем через 10 мин 4-хлорметилтио-1,2,3-триазол (449 мг, 3 ммоль) и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным 5% -ным раствором кислого углекислого натрия, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 5: 1) с получением 4-бензоилтиометилтио-1,2,3-триазола (417 мг). Выход 55% Перекристаллизация данного продукта из смеси гексан:эфир позволяет получить бесцветные игольчатые кристаллы с температурой плавления 72,5-73,5^оС. ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 4,57 (с,2Н), 7,4-7,65 (м, 3Н), 7,75 (с, 1Н), 7,9-7,96 (м, 1Н). ИКV (СНCl₃) cм^-1: 3425, 3146, 1667, 1206, 1175, 911.

П р и м е р 2. Хлорметил.

NaSHet _ _ _ _ → ClCH₂Het
1) Неt тритил-1,2,4-триазол-3-ил (4P6)
К раствору 1,2,4-триазол-3-илтиола (10,0 г, 99 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) при охлаждении на льду прибавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 3,96 г, 99 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 мин с получением натрий-1,2,4-триазол-3-илмеркаптида, смешивают с бромхлорметаном (100 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. К раствору остатка, 3-хлорметилтио-1,2,4-триазола, в диметилформамиде (100 мл) прибавляют при охлаждении на льду тритилхлорид (27,6 г, 99 ммоль) и триэтиламин (13,8 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении на льду. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из простого эфира с получением тритил-3-хлорметилтио-1,2,4-триазола (20,2 г) в виде белых кристаллов, выход 52% температура плавления 121-122^оС. ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 5,18 (с, 2Н), 7,1-7,2 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 9Н), 7,95 (с, 1Н) ИКV (CНСl₃) см^-1: 1599, 1492, 1472, 1445, 1389, 1365, 1353, 1325.

2) Неt 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил и 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Р4).

1. К смеси 1,2,4-триазол-3-илтиола (10,1 г, 0,10 ммоль) и п-метоксибензилхлорида (17,2 г, 0,11 моль) в дихлорметане (50 мл) прибавляют смесь водного 1 н. раствора гидроксида натрия (105 мл) и тетра-бутиламмонийбромида (750 мг, 2,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из толуола с получением 3-п-метоксибензилтио-1,2,4-триазола (16,71 г) в виде бесцветных кристаллов. Выход 76% температура плавления 100-101^оС. ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 3,77 (с, 3Н), 4,32 (с, 2Н), 6,79-6,83, 7,23-7,27 (А2В2, 4Н), 7,0-7,8 (шир. с. 1Н), 8,13 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3400, 3120 шир, 1611, 1512, 1485, 1465, 1441, 1302.

2. К раствору 3-п-метоксибензилтио-1,2,4-триазол (10,0 г, 45,2 ммоль) в метаноле (100 мл) прибавляют при охлаждении на льду раствор диазометана в простом эфире (получен из 15 г 11-нитрозометилмочевины) и смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией Лобара (толуол: этилацетат 1:2 1:3) с получением 3-п-метоксибензилтио-2-метил- 1,2,4-триазола (5,17 г). ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 3,63 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н), 6,80-6,84, 7,19-7,24 (А2В2, 4Н), 7,88 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 1611, 1511, 1476, 1464, 1440, 1360, 1302. Выход 49% и 3-п-метоксибензилтио-1-метил-1,2,4-триазола (3,60 г, ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 3,78 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,31 (с, 2Н), 6,80-6,85, 7,30-7,34 (А2В2, 4Н), 7,99 (с, 1Н): ИКV (СНСl₃) см^-1: 1612, 1512, 1465, 1440, 1421, 1356, 1302. Выход 34%).

3. К раствору 3-п-метоксибензилтио-2-метил-1,2,4-триазола (5,09 г, 21,7 ммоль) в смеси дихлорметана (40 мл) и метанола (40 мл) прибавляют хлорнокислое серебро (5,90 г, 25,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом (100 мл) и полученные кристаллы 3-агрентиотио-2-метил-1,2,4-триазола собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат. К суспензии данного продукта в диметилформамиде (40 мл) прибавляют бромхлорметан (40 мл) и хлорид лития (2,82 г, 65,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют для удаления нерастворившегося вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 4:1) с получением 3-хлорметилтио-2-метил-1,2,4-триазола (1,62 г) в виде бесцветного масла, выход 46% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 3,87 (с, 3Н), 5,19 (с, 2Н), 7,96 (с, 1Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1479, 1395, 1360.

4. К раствору 3-п-метоксибензилтио-1,2,4-триазола (3,55 г, 15,1 ммоль) в смеси дихлорметана (30 мл) и метанола (30 мл) прибавляют хлорнокислое серебро (4,11 г, 18,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом (100 мл) и полученные кристаллы 3-аргентиотио-1-метил-1,2,4-триазола собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат. К раствору данного продукта в диметилформамиде (30 мл) прибавляют бромхлорметан (30 мл) и хлорид лития (1,96 г, 45,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. К реакционной смеси прибавляют этилацетат и фильтруют с целью удаления нерастворившегося вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 2: 1) с получением 3-хлорметилтио-1-метил-1,2,4-триазола (1,05 г) в виде бесцветного масла. Выход 43% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 3,93 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1509, 1471, 1424, 1392, 1359.

3) Неt 1,2,3-тридиазолил (3ПА1-1).

К раствору 1,2,3-тиадиазол-5-тиола в виде дигидрата натриевой соли (степень чистоты 70,9% 2,50 г, 10,07 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) прибавляют при охлаждении на льду бромхлорметан (20 мл) и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) с получением 5-хлорметилтио-1,2,3-тиадиазола (1,60 г) в виде бесцветного масла. Выход 95% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 4,93 (с, 2Н), 8,69 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 1419, 1395, 1256, 1102.

4) Неt 1,3,4-тиадиазол-2-ил (2РА1-1).

К раствору 1,3,4-тиадиазол-2-тиола (4,72 г, 40 ммоль) в диметилформамиде (80 мл) прибавляют при охлаждении на льду гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 1,76 г, 1,1 эквивалента, 44 ммоль) порционно и смесь перемешивают в течение 15 мин. К полученному раствору прибавляют бромхлорметан (80 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) с получением 2-хлорметилтио-1,3,4-тиадиазола (6,05 г) в виде бесцветного масла, выход 91% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 5,32 (с, 2Н), 9,16 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 1389, 1232, 1061.

5. Неt 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил (2РА1-2).

К раствору 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиола (2,64 г, 20 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) прибавляют при охлаждении на льду гидрид натрия (880 мг, 60% -ная дисперсия в масле, 1,1 эквивалента, 22 ммоль) порционно и смесь перемешивают в течение 10 мин. К полученному раствору прибавляют бромхлорметан (40 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 10:1) с получением 5-хлорметилтио-2-метил-1,3,4-тиади- азола (3,3 г) в виде бесцветного масла. Выход 91% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 2,79 (с, 3Н), 5,24 (с, 2Н). ИКV (СНСl₃) cм^-1: 1430, 1392, 1380, 1232, 1189.

6) Неt 1-метил-5-тетразоил (3РА1-2).

К раствору натриевой соли 1-метилтетразол-5-тиола (2,00 г, 14,5 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при охлаждении на льду прибавляют бромхлорметан (20 мл) в одну порцию и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20: 1-10: 1) с получением 5-хлорметилтио-1-метилтетразола в виде бесцветных кристаллов (1,73 г). Выход 72% температура плавления 55-56^оС. ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 4,03 (с, 3Н), 5,29 (с, 2Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1467, 1408, 1384, 1278, 1235, 1171.

7) Неt 2-метилтетразол-5-мл (4Р5)
1. К раствору 5-п-метоксибензилтиотетразола (7,00 г, 31,5 ммоль) в метаноле (150 мл) прибавляют при охлаждении на льду раствор диазометана в простом эфире (получен из 14 г 11-нитрозометилмочевины) и смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией Лобара (толуол:этилацетат 5:1) с получением 5-п-метоксибен- зилтио-2-метилтетразола (4,86 г, ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 3,78 (с, 3Н), 4,29 (с, 3Н), 4,38 (с, 2Н), 6,81-6,85, 7,30-7,34 (А2Б2, 4Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1611, 1512, 1390, 1324, 1303, бесцветное масло, выход 65% и 5-п-метоксибензилтио-1-метилтетразола (2,71 г). ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 3,79 (с. 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,49 (с, 2Н), 6,82-6,86, 7,27-7,31 (А2В2, 4Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 1613, 1513, 1465, 1305, бесцветные кристаллы, выход 36%).

2. К раствору 5-п-метоксибензилтио-2-метилтетразола (4,86 г, 20,59 ммоль) в смеси дихлорметана (40 мл) и метанола (40 мл) прибавляют перхлорат серебра (6,17 г, 26,78 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом (100 мл) и полученные кристаллы 5-агрентиотио-2-метилтетразола собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат. К раствору данного продукта в диметилформамиде (40 мл) прибавляют бромхлорметан (40 мл) и хлорид лития (2,67 г, 61,7 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь смешивают с насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют с целью удаления нерастворившегося вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) с получением 5-хлорметил-2-метилтетразола (1,91 г) в виде бесцветного масла. Выход 56% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 4,37 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н). ИКV (СНCl₃) см^-1: 1440, 1422, 1410, 1395, 1325.

П р и м е р 3. Замещение иодом
ClCH₂SHet _ _ → ICH₂SHet
1) Неt 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Р4)
К раствору 3-хлорметилтио-1-метил-1,2,4-триазола (981 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 3-иодометилтио-1-метил-1,2,4-триазола (1,50 г) в виде желтого масла. ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 3,94 (с, 3Н), 4,75 (с, 2Н), 8,07 (с, 1Н).

2) Неt 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Р4)
К раствору 3-хлорметилтио-2-метил-1,2,4-триазола (981 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,0 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 50^оС в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 3-иодометилтио-2-метил-1,2,3-триазола (1,47 г) в виде желтого масла. ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 3,84 (с, 3Н), 4,71 (с, 2Н), 7,98 (с, 1Н).

3) Неt 1,2,3-традиазол-5-ил (3РА2-1)
К раствору 5-хлорметилтио-1,2,3-тиадиазола (999 мг, 6,00 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,00 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают один раз водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением 5-иодометилтио-1,2,3-тиадиазола в виде бурого масла (1,55 г), ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 4,53 (с, 2Н), 8,62 (с, 1Н).

4) Неt 1,3,4-тиадиазол-2-ил (2РА2-1)
К раствору 2-хлорметилтио-1,3,4-тиадиазола (849 мг, 5,1 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,5 г, 2,0 эквивалента, 10 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 2-иодометилтио-1,3,4-тиадиазола (1,2 г, содержит приблизительно 10% исходного хлорметилового соединения) в виде желтого масла. ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 4,85 (с, 2Н), 9,14 (с, 1Н).

5) Неt 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил (2РА2-2)
К раствору 5-хлорметилтио-2-метил-1,3,4-тиадиазола (730 мг, 4 ммоль) в ацетоне (6 мл) прибавляют иодид натрия (1,2 г, 2,0 эквивалента, 8 ммоль) и смесь перемешивают при 55^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 5-иодометилтио-2-метил-1,3,4-тиадиазола (1,05 г) в виде желтого масла. ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 2,79 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н).

6) Неt 1-метилтетразол-5-ил (3РА2-2)
К раствору 5-хлорметилтио-1-метилтетразола (987 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,0 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением 5-иодометилтио-1-метилтетразола в виде желтого масла (1,33 г, содержит около 20 мол. хлорида). ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 3,98 (с, 3Н), 4,76 (с, 2Н).

7) Неt 2-метилтетразол-5-ил (4Р5, часть 3)
К раствору 5-хлорметилтио-2-метилтетразола (987 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,00 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 5-иодометилтио-2-метилтетразола (1,43 г) в виде желтого масла, ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 4,38 (с, 3Н), 4,74 (с, 2Н).

П р и м е р 4. Модификация у Неt
1) Введение тритила с получением тритил-1,2,3-триазол-4-ила (1Р2)
К суспензии 1,2,3-триазол-4-тиола в виде натриевой соли (109 г, 870 ммоль) в диметилформамиде (300 мл) прибавляют по каплям при температуре от -20 до -30^оС хлорметилтиоацетат (109 г, 870 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют при охлаждении на льду тритилхлорид (292 г, 1,05 моль) и пиридин (84,6 мл, 1,05 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляют дихлорметаном, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из простого эфира с получением 4-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,3-триазола (183 г), выход 49% температура плавления 115-116^оС, бесцветные кристаллы. ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 2,29 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 9Н), 7,47 (с, 1Н). ИКV (CHCl₃) cм^-1: 1688, 1488, 1199, 1128, 1072, 1033, 954.

2) Введение метила с получением (1/2)-метил-1,2,3-триазол-4-ила (1Р3)
К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (6 г, 31,75 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) прибавляют по каплям при -78^оС раствор 1М литий бис(триметилсилил)-амида в тетрагидрофуране (35 мл, 35 ммоль) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, после чего прибавляют метил трифторметансульфонат (4,0 мл, 35 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют 10%-ной хлористоводородной кислотой (26 мл) и водой, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат 1:2) с получением 4-ацетилтиометилтио-3-метил-1,2,3-триазола (2,22 г, ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 2,32 (с, 3Н), 4,13 (с, 5Н), 7,77 (с, 1Н). ИКV (CHCl₃) см^-1: 1698, 1429, 1355, 1263, 1226, 1205, 1127, 1100, 957, температура плавления 37-38^оС, выход 34% ), 4-ацетилтиометилтио-1-метил-1,2,3-триазо- ла (884 мг, ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 2,35 (с, 3Н), 4,11 (с, 3Н), 4,33 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н). ИКV (CHCl₃) см^-1: 1691, 1434, 1354, 1285, 1131, 1106, 1048, 1031, 956, температура плавления 71-72^оС, выход 14%), а также 4-ацетилтилметилтио-2-метил-1,2,3-триазола (175 мг, ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 2,35 (с, 3Н), 4,20 (с, 3Н), 4,30 (с, 2Н), 7,56 (с, 1Н). ИКV (CHCl₃) см^-1: 1691, 1446, 1369, 1130, 1006, 990, 956, масло, выход 3%)
П р и м е р 5. 3-Замещение тиолацилатом

1) Ацил фенилацетил, Неt 1,2,3-триазол-4-ил (1Р8)
К раствору 4-ацетилтилметилтио-1,2,3-триазола (920 мг, 4,87 ммоль) в диметилформамиде (24 мл) при -60^оС прибавляют по каплям раствор метилата натрия в метаноле (1,28 н. 7,5 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7 β-фенилаце- тамидо-3-метансульфонил-окси-3-цефем-4- карбоновой кислоты (2,32 г, 4 ммоль) в диметилформамиде (8 мл). Через 30 мин реакционную смесь нейтрализуют 10%-ной хлористоводородной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле. Фракцию кристаллизуют из этилацетата с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-фенилацетамидо-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,14 г). Выход 45% температура плавления 169-171^оС (разложение). ЯМР ν(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 3,52, 3,62 (АВкв, J 17,0 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 4,07, 4,11 (АВкв, J 14 Гц, 2Н), 4,95 (д, J 5 Гц, 1Н), 5,74 (д, J 5 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 15Н), 7,57 (с, 1Н). ИКV (КВ) см^-1: 3400, 3300, 1784, 1700, 1650, 1520, 1375, 1220, 1170.

2) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)2-пентеноил; Неt 1,2,3-триазол-4-ил(4Е2-1)
К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (230 мг, 1,22 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) прибавляют по каплям 1,26 н. раствор метилата натрия в метаноле (1,9 мл) при -60^оС и смесь перемешивают в течение 20 мин, смешивают с раствором сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- пентеноиламино]-3-метансульфонилокси -3-цефем-4-карбоновой кислоты (740 мг, 1 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляют 10% -ной хлористоводородной кислотой (2 мл) и водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 2:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет- бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пен- теноиламино] -3-(1,2,3-триазол-4-илтиоме- тилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (553 мг) в виде бесцветной пены, Выход составляет 70% ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 1,14 (т, J 7,6 Гц), (3Н), 1,54, (с, 9Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 2,9-3,3 (шир. 2Н), 3,91 (4,07) АВкв, J 12 Гц, 2Н), 4,98 (д, J 4,4 Гц, 1Н), 5,5-5,6 (шир. 1Н), 6,44 (т, J 7,4 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 10Н), 7,62 (с, 1Н), 8,11 (д, J 8 Гц, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3420, 3330, 3150, 1758, 1712, 1665, 1551, 1218, 1155.

3) Ацил-(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-циклопентилоксиими-ноа цети
Неt 1,2,3-триазол-4-ил (4Е2-3)
К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (374 мг, 1,98 ммоль) в диметилформамиде (9 мл) прибавляют по каплям 1,26 н. раствор метилата натрия в метаноле (3,1 мл) и смесь перемешивают при -60^оС в течение 25 мин. К этой смеси прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-циелопентилоксииминоаце -тамкислоты (1,20 г, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (4,5 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин, смешивают с уксусной кислотой (0,3 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, 5% -ным раствором кислого углекислого натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:1-2:1). Элюирующее вещество кристаллизуют из толуола и перекристаллизовывают из этилацетата с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-циклопентилокси-ими- ноацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-илтиоме- тилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (274 мг). Выход составляет 22% температуре плавления 198^оС (разложение). ЯМР ν(СDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,55 (с, 9Н), 1,3-2,0 (м, 8Н), 3,56, 3,72 (АВкв, J 17 Гц, 2Н), 4,9-5,0 (м, 1Н), 5,06 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 5,86 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 11Н), 7,60 (с, 1Н). ИКV (КBr)cм^-1: 3330, 3200, 1785, 1725, 1698, 1660, 1570, 1525, 1370, 1241, 1220, 1160.

4) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(2-пропенилоксиими- но) ацетил
Неt 1,2,3-триазол-4-ил (4Е2-2)
К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (230 мг, 1,22 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) прибавляют по каплям 1,26 н. раствор метилата натрия в метаноле (1,9 мл) при -60^оС и смесь перемешивают при той же температуре в течение 25 мин и охлаждают до -78^оС. К реакционной смеси прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет- бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(2-пропенилокси- имино)ацетамидо] 3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (770 мг, 1 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (2 мл) и водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 2:1). Элюированное вещество кристаллизуют из толуола с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(2-пропенилоксиимино)ац етам 3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем -4-карбоновой кислоты (415 мг) в виде бесцветных кристаллов. Выход 51% температура плавления 167-170^оС (разложение). ЯМР ν(СDCl₃-СD₃OD) ppm: 1,55 (с, 9Н), 3,54, 3,69 (АВкв, J 17 Гц, 2Н) 4,16 (с, 2Н), 4,82 (д, J 5,8 Гц, 2Н), 5,07 (д, J 4,6 Гц, 1Н), 5,26 (дд, J 1,4 Гц, J 10,6 Гц, 1Н), 5,37 (дд, J 1,4 Гц, J 17,4 Гц, 1Н), 5,86 (д, J 4,6 Гц, 1Н), 6,04 (ддт, J 5,8 Гц, J 10,6 Гц, J 17,4 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 11Н), 7,60 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3400, 3300, 3200, 1782, 1717, 1696, 1658, 1534, 1370, 1281, 1240, 1221, 1154.

5) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил; Неt 1,2,3-триазол-4-ил (1Е02)
К раствору 4-ацетилтилметилтио-1,2,3-триазола (11,50 г, 61 ммоль) в диметилформамиде (300 мл) прибавляют по каплям раствор метилата натрия (1,28 н, 94 мл) в метаноле при температуре от -60 до -50^оС. После перемешивания в течение 20 мин к смеси в течение 7 мин при той же температуре прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет- бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-трит- илоксииминоацетамидо]-3-метансульфони- локси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (48,55 г, 50 ммоль) в диметилформамиде (190 мл). Через 50 мин реакционную смесь разбавляют уксусной кислотой (10 мл) и водой (2 л) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из толуола и перекристаллизовывают из смеси этилацетат толуол с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-тритилоксииминоацета- мидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3- -цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов (29,14 г) Выход 57% температура плавления 190-200^оС (разложение). ЯМР ν(CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,53 (с, 9Н), 3,45, 3,63 (АВкв, J 17,2 Гц, 2Н), 4,12, 4,15 (АВкв, J 14,2 Гц, 2Н), 5,08 (д, J 5 Гц, 1Н), 5,88 (д, J 5 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,60 (с, 1Н). ИКV (КВr) см^-1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 1555, 1495, 1449, 1375, 1275, 1245, 1225, 1155.

6) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа-цетил; Неt 1,2,3-триазол-4-ил (с тиобензоатом) (4Е2-4).

К раствору 4-бензоилтиометилтио-1,2,3-триазола (150 мг, 0,60 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) при -60^оС прибавляют раствор метилата натрия в метаноле (1,26 н, 0,95 моль) и смесь перемешивают в течение 80 мин при температуре от -50 до -60^оС. К смеси при -70^оС прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-тpетбутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо -3-фонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (485 мг, 0,5 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивают при -70^оС в течение 20 мин. Реакционную смесь смешивают с уксусной кислотой (0,1 мл), разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из толуола с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилокси-иминоацетами до] -3-метилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (227 мг) в виде бесцветных кристаллов. Выход 44% ЯМР ν(СDCl₃-СD₃OD) ppm: 1,53 (С, 9Н), 3,45, 3,63 (АВкв, J= 17,2 Гц, 2Н), 4,12, 4,15 (АВкв, J 14,2 Гц, 2Н) 5,08 (д, J5 Гц, 1Н), 5,88 (дд, J 5 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,60 (с, 1Н), ИКV (КBr) см^-1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 1555, 1495, 1449, 1375, 1275, 1245, 1225, 1155.

7) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа-цетил; Неt 1-тритил-1,2,3-триазол-4-ил (1Е3).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,3-триазола (25,0 г, 58 ммоль) в смеси диметилформамида (300 мл) и тетрагидрофурана (100 мл) при -78^оС прибавляют по каплям раствор метилата натрия в метаноле (1,35 н, 37,8 мл, 51 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин к смеси при -78^оС в течение 5 мин прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамид о] -3фонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (45,0 г, 46,3 ммоль) в смеси диметилформамида (120 мл) и тетрагидрофурана (45 мл). После перемешивания в течение 1 ч при -78^оС реакционную смесь разбавляют 10%-ной хлористоводородной кислотой (19 мл) и водой (1,5 л) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (15-10):1] и порошкуют в смеси гексана и простого эфира с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбо- ниламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(1-тритил-1,2,3-триазол-4-ил)- тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка (49,1 г). Выход 84% ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 1,50 (с, 9Н), 3,31, 3,56 (АВкв, J 17 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,97 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 5,84 (дд, J 4,8 Гц, J 8,7 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,05-7,4 (м, 14Н), 7,45 (с, 1Н), 8,4-8,7 (шир. с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3400, 1783, 1718, 1685, 1541, 1490, 1443, 1368, 1154.

8) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- ил; Неt 1-третил-1,2,3-триазол-4-ил (3Е1-2-2)
К раствору 4-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,3-триазола (414 мг, 0,96 ммоль) в смеси диметилформамида (5 мл) и тетрагидрофурана (2,5 мл) прибавляют 1,28 н. раствор метилата натрия (0,69 мл, 0,68 ммоль) при -78^оС и смесь перемешивают в течение 12 минут. К этой смеси прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотриазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил] амино-3-метансульфонилокси-3-цефем-4- карбоновой кислоты (594 мг, 0,8 ммоль) в диметилформамиде (2,5 мл) в течение 2 мин и смесь перемешивают при той же температуре в течение одного часа. К смеси прибавляют 10% -ную хлористоводородную кислоту (1 мл) для охлаждения реакции и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 2:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-мето- ксиминоацетил[амино-3-(1-тритил-1,2,3- триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-кар-боновой кислоты в виде белой пены (579 мг). Выход 70% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 1,52 (с, 9Н), 3,65, 3,81 (АВкв, J 18 Гц, 2Н), 4,10, 4,19 (АВкв, J 12 Гц, 2Н), 5,02 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 5,90 (дд, J 4,8 Гц, J 8,8 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,0-7,5 (м, 27Н), 8,8 шир. с, 1Н). ИКV (СНCl₃) см^-1: 3400, 1780, 1720, 1680, 1540, 1370.

9) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоаце-тил; Het 1-метил-1,2,3-триазол-4-ил (1Е4-1)
К раствору 4-ацетилтиометилтио-1-метил-1,2,3-триазола (392 мг, 1,93 ммоль) в смеси диметилформамида (6 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) при -78^оС прибавляют по каплям раствор 1,28 н. метилата натрия (1,33 мл, 1,70 ммоль) в метаноле. После перемешивания в течение 15 мин к смеси прибавляют раствор сложного диметилового эфира 7 β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацета-мид о]-3-метансульфонилокси-3-цефем-4- карбоновой кислоты (1,50 г, 1,54 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). После перемешивания в течение одного часа при той же температуре реакционную смесь нейтрализуют 10% -ной хлористоводородной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентpируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:2) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет- бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-трит- илоксиимино-ацетамидо]-3-(1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4- кар-кислоты (1,43 г). Выход 90% Бесцветная пена. ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 1,49 (с, 9Н), 3,35, 3,51 (АВкв, J 16,8 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 4,08 (с, 2Н), 5,06 (д, J 4,7 Гц, 1Н), 5,91 (дд, J 8,6 Гц, J 4,7 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,15-7,50 (м, 26Н), 7,66 (д, J 8,6 Гц, 1Н), 8,83 (шир. с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3390, 1781, 1714, 1684, 1540, 1490, 1443, 1366, 1281, 1218, 1153, 970.

10) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа-цетил; Неt 2-метил-1,2,3-триазол-4-ил (1Е4-2)
К раствору 4-ацетилтиометилтио-2-метил-1,2,3-триазола (392 мг, 1,93 ммоль) в смеси диметилформамида (8 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) прибавляют по каплям раствор 1,28 н. метилата натрия (1,33 мл, 1,70 ммоль) в метаноле при -78^оС и смесь перемешивают в течение 15 минут. К смеси прибавляют раствор сложного дифенил- метилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамид о] 3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,50 г, 1,54 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). После перемешивания в течение одного часа при той же температуре реакционную смесь нейтрализуют 10%-ной хлористоводородной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан:эти- лацетат 1:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритил оксииминоацетамидо]-3-(2-метил-1,2,3-три- азол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбо-новой кислоты (1,45 г) в виде бесцветной пены. Выход 91% ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 1,50 (с, 9Н), 3,32, 3,43 (АВкв, J 16,8 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 5,07 (д, J 4,9 Гц, 1Н), 5,86 (д, J 8,3 Гц, J 4,9 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,15-7,45 (м, 25Н), 7,49 (с, 1Н), 7,61 (д, J 8,3 Гц, 1Н), 8,85 (шир. с, 1Н), ИКV (СНCl₃) см^-1: 3402, 1785, 1717, 1686, 1543, 1493, 1445, 1369, 1280, 1155, 1115, 1079, 972, 910.

11) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоаце тил; Неt 1-тритил-1,2,4-триазол-3-ил (1Е5)
К раствору 3-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,4-триазола (1,17 г, 2,71 ммоль) в смеси диметилформамида (10 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) прибавляют по каплям раствор метилата натрия в метаноле (1,28 н, 2,0 мл, 2,56 ммоль) при -78^оС и смесь перемешивают в течение 15 минут. К этой смеси прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- -тритилоксииминоацетамидо] -3-метаносуль фонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,40 г, 2,47 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). После перемешивания в течение 50 мин при той же температуре реакционную смесь охлаждают 10%-ной хлористоводородной кислотой (0,95 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3: 1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет- бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-три-тилоксииминоацетамидо] -3-(1-тритил-1, 2,4-кислоты в виде бесцветной пены (1,93 г). ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 1,50 (с, 9Н), 3,30, 3,41 (АВкв, J 17,4 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,95 (д, J 4,9 Гц, 1Н), 5,90 (дд, J 4,9 Гц, J 8,5 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,05-7,55 (м, 41Н), 7,89 (с, 1Н), 8,4-8,6 (шир. с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3398, 1781, 1715, 1683, 1540, 1490, 1442, 1367, 1270, 1154.

12) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа-цетил; Неt 5-тетразил (3Е1-2-1)
К раствору 5-ацетилтиометилтиотетразола (478 мг, 2,52 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), охлажденному при темпе- ратуре -70^оС, прибавляют по каплям раствор 1,26 н. метилата натрия в метаноле (3,9 мл) и смесь перемешивают при температуре от -60 до -65^оС в течение 25 мин. К реакционной смеси, охлаждаемой при -70^оС, прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-три-тилоксииминоацетил] аминкислоты (2,00 г, 2,06 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) и смесь перемешивают при температуре от -65 до -70^оС в течение 40 мин. Реакционную смесь смешивают с 10%-ной хлористоводородной кислотой (0,5 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 1: 1 этилацетат этилацетат с содержанием 0,5% уксусной кислоты) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксии- миноацетил]амино-3-тетразол-5-ил)тиоме-тилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-желтой пены (968 мг), содержащей неустановленный побочный продукт (приблизительно 10%). ЯМР ν(CDCl₃-СD₃ OD) ppm: 1,52 (с, 9Н), 3,58, 3,71 (АВКв, J17,6 Гц, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 5,10 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 5,99 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,15-7,50 (м, 25Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3402, 3200 шир, 1786, 1717, 1672, 1544, 1492, 1446, 1369, 1280, 1154.

13) Ацил 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоаце-тил; Неt 2-пиридил (2Е1-3)
К раствору 2-ацетилтиометилтиопиридина (249 мг, 1; 25 ммоль) в смеси диметилформамида (4,0 мл) и тетрагидрофурана (2,0 мл), охлаждаемому при -78^оС, прибавляют по каплям 1,26 н. раствор метилата натрия в метаноле (0,87 мл, 1,10 ммоль) и смесь перемешивают при -78^оС в течение 15 мин. К этой реакционной смеси прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7 β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино- тиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо] -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбо-новой кислоты (971 мг, 1,00 моль) в диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивают при -78^оС в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 10%-ной хлористоводородной кислотой для остановки реакции, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленным водным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 4:1) и рехроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 7:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- тритилоксииминоацетамидо]-3-(пирид-2- илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены (753 мг). Выход 73% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 1,51 (с, 9Н), 3,42, 3,56 (АВКв, J 17,2 Гц, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 5,04 (д, J 4,9 Гц, 1Н), 5,87 (дд, J 4,9 Гц, J 8,6 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,01 (ддд, J 7,4 Гц, J 4,9 Гц, J 1,0 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,11-7,53 (м, 28Н), 8,41 (ддд, J 4,9 Гц, J1,8 Гц, J 1,0 Гц, 1Н), 8,55 (шир. с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3402, 1784, 1717, 1686, 1574, 1643, 1514, 1493, 1450, 1369, 1282, 1154.

П р и м е р 6. 3-замещение иодидом.

______→
1) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Неt тритил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е3-4)
К суспензии тритил-3-хлорметилтио-1,2,4-триазола (11,75 г, 30,0 ммоль) в ацетоне (150 мл) прибавляют иодид натрия (9,00 г, 60,0 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением тритил-3-иодометилтио-1,2,4-триазола в виде желтых кристаллов (ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 4,70 (с, 2Н), 7,1-7,2 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 9Н), 7,96 (с, 1Н), 13,0 г). К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетилам ино]кислоты (16,8 г, 15 ммоль) в гексаметилформамиде (90 мл) прибавляют тритил-3-иодометилтио-1,2,4-триазол (13 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, смешивают с насыщенным солевым раствором и фильтруют через целит. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 5:1-3:1) с получением 2-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксии- миноацетиламино]-3-(тритил-1,2,4-триазол- 3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (11,29 г) в виде палево-бурой пены. Выход 59% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 1,49 (с, 9Н), 3,19, 3,82 (АВкв, J 18,5 Гц, 2Н), 4,19 (д, J4,6 Гц, 1Н), 4,16, 4,22 (АВкв, J 13,7 Гц, 2Н), 6,19 (дд, J 4,6 Гц, J 10,1 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,05-7,5 (м, 41Н), 7,90 (с, 1Н), 8,04, J10,1 Гц, 1Н), 8,30 (шир. с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3400, 1804, 1725, 1689, 1543, 1496, 1449, 1371, 1040.

2) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа-цетил. Неt 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е3-2)
К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксии- миноацетиламино] -3-агрентиотио-3-цефем- 4-карбоновой кислоты (3,37 г, 3 ммоль) в гексаметилфосфорамиде (20 мл) прибавляют 3-иодометилтио-1-метил-1,2,4-триазол (1,50 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют с целью удаления нерастворимого вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат с присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 1:1) с получением 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетилам ино]-3- (1-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,82 г) в виде желто-коричневой пены. Выход 58% ЯМР ν(CDCl₃) ppm: 1,46 (с, 9Н), 3,76 (с, 3Н), 3,49, 4,12 (АВкв, J 18,4 Гц, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,46 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 6,24 (дд, J 4,8 Гц, J9,6 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,2-7,55 (м, 25Н), 7.91 (с, 1Н), 8,02 (д, J 9,7 Гц, 1Н), 8,66 (шир. с, 1Н). ИКV (СНСl₃) cм^-1: 3410, 1805, 1724, 1669, 1545, 1510, 1497, 1450, 1372, 1042.

3) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа- цетил; Неt 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е3-1)
К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксии- миноацетиламино] -3-аргентиотио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,37 г, 3 ммоль) в гексаметилфосфоpамиде (20 мл) прибавляют раствор 3-иодометилтио-2-метил-1,2,4-триазола (1,47 г) в гексаметилфосфорамиде (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют с целью удаления нерастворимого вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 1: 1) с получением 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2- (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетиламино] -3-(2- ме- тил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-це- фем-4-карбоновой кислоты (1,76 г) в виде буровой пены. Выход 56% ЯМР ν(СDСl₃) ppm: 1,47 (с, 9Н), 3,66 (с, 3Н), 3,47, 3,97 (АВкв, J 18,8 Гц, 2Н), 4,38 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 4,22, 4,48 (АВкв, J 13,7 Гц, 2Н), 6,25 (дд, J 4,8 Гц, J10,0 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,79 (с, 1Н), 8,02 (д, J 10,0 Гц, 1Н), 8,59 (шир. с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3400, 1805, 1722, 1688, 1542, 1509, 1496, 1449, 1371, 1041.

4) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа-цетил; Неt 1,2,3-тиадиазол-5-ил (3Е1-1-1)
К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-трити-локсииминоацетил] амин3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (степень чистоты 92% 3,0 г, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) прибавляют раствор нитрата серебра (560 мг, 3,3 ммоль) в воде (3 ил) и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают один раз водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил]- аминкислоты (3,37 г) в виде желтовато-бурой пены.

К раствору этой соли серебра в гексаметилфосфоpамиде (20 мл) прибавляют раствор 5-иодометилтио-1,2,3-тиадиазола (1,55 г) в гексаметилфосфорамиде (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь смешивают с солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. После фильтрации с целью удаления нерастворимого вещества экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:1-2:1) с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-третбутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил] ам ино-3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,49 г) в виде порошка не совсем белого цвета. Выход 47% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 1,48 (с, 9Н), 3,23, 3,91 (АВкв, J 17,6 Гц, 2Н), 3,91, 4,69 (АВкв, J 14,1 Гц, 2Н), 4,49 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J 4,8 Гц, J 10,0 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,15-7,5 (м, 25Н), 7,96 (д, J 10,0 Гц, 1Н), 8,45 (шир. с, 1Н), 8,47 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3400, 1804, 1718, 1690, 1543, 1510, 1493, 1446, 1369, 1226, 1154, 1031.

5) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа-цетил; Неt 1,3,4-тиадиазол-2-ил (2Е1-1)
1. К раствору 1β-оксида дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-третбутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиими- ноацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4-карбо- новой кислоты (2,78 г, 3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) прибавляют раствор нитрата серебра (560 мг, 1,1 эквивалента, 3,3 ммоль) в воде (3 мл) при охлаждении на льду. Через 10 мин реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением остатка (3,4 г) в виде бурой пены. К суспензии этой соли серебра в гексаметилфосфорамиде (20 мл) прибавляют 2-иодометилтио-1,3,4-тиадиазол (1,2 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляют солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. Экстракт фильтруют для удаления твердых веществ, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 3:1-2:1) с получением 1 β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацета- мидо]-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометилтио) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (776 мг) в виде палево-бурой пены. Выход 25% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 1,49 (с, 9Н), 3,74, 3,98 (АВкв, J 18 Гц, 2Н), 4,29, 4,84 (АВкв, J 14 Гц, 2Н), 4,55 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J 4,8 Гц, J 10 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,86 (д, J 10 Гц, 1Н), 8,45 (шир. с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 3400, 1802, 1718, 1688, 1544, 1369, 1154.

2. Раствор серебряной соли 1 β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол- 4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо]-3-мер капто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (0,2 г) в гексаметилфосфорамиде (2 мл) разделяют на две порции, к одной прибавляют 2-хлорметилтио-1,2,4-тиадиазол (0,05 г), а к другой прибавляют 2-бромметилтио-1, 3,4-тиадиазол (0,05 г). После отстаивания при комнатной температуре в течение 10 ч тонкослойная хроматография (толуол:этилацетат 2:1) каждой порции позволяет получить значение Rf то же, что и для продукта, описанного в разделе 1 (Rf 0,2).

3. 1β-Оксид сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4-карбоно- вой кислоты (1,85 г, 2 ммоль) прибавляют к раствору 2-иодометилтио-1,3,4-тиадиазола (675 мг, 2,6 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при -50^оС. К смеси прибавляют по каплям раствор пиридина (0,21 мл, 2,6 ммоль) и смесь перемешивают при -50^оС в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (3 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:1-2:1) с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-три- тилоксииминоацетамидо] -3-(1,3,4-тиади- азол-2-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоно- вой кислоты в виде палево-бурой пены (305 мг). Выход 15%
6) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа-цетил; Неt 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил (2Е1-2)
К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритил- оксииминоацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,85 г, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) прибавляют раствор азотнокислого серебра (373 мг, 1,1 эквивалента, 2,2 ммоль) в воде (2 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением серебряной соли в виде бурой пены (2,1 г). К суспензии этой соли в гексаметилфосфортриамиде (10 мл) прибавляют 5-иодометилтио-2-метил1,3,4-тиадиазол (1,05 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. Экстракт фильтруют с целью удаления твердого вещества, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:1-2:1) с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-три-тилоксииминоацетами до]-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометилтио)-3-цефем-4-ка- рбоновой кислоты в виде палево-желтой пены (382 мг). Выход 18% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 1,49 (с, 9Н), 2,68 (с, 3Н), 3,76, 3,97 (АВкв, J19 Гц, 2Н), 4,23, 4,75 (АВкв, J 14 Гц, 2Н), 4,60 (д, J 4,6 Гц, 1Н), 6,28 (дд, J 4,6 Гц), J 10 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,89 (д, J 10 Гц, 1Н), 8,5 (шир. с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3400, 1802, 1718, 1686, 1543, 1369, 1218, 1154.

7) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиими- ноацетил; Неt 1-метил-5-тетразолил (3Е1-1-2)
1. К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- тритилоксииминоацетил] амино-3-меркап-то-3-цефем-4-карбоновой кислоты (степень чистоты 92% 3,0 г, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) прибавляют раствор азотнокислого серебра (560 мг, 3,3 ммоль) в воде (3 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоаце-тил] амино-3-аргентиотио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-бурой пены (3,37 г).

2. К раствору этой серебряной соли в гексаметилфосфорамиде (20 мл) прибавляют раствор 5-иодометилтио-1-метилтетразола (1,33 г) в гексаметилфосфорамиде (3 мл), и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. После отфильтровки нерастворимого вещества экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:1-2:1) с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил] а мино3-(1-метил-5-тетразолил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бурой пены (773 мг). Выход 24% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 1,48 (с, 9Н), 3,75 (с, 3Н), 3,73, 3,89 (АВкв, J 17,6 Гц, 2Н), 4,22, 4,76 (АВкв, J 14,2 Гц, 2Н), 4,50 (д, J 4,6 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J 4,6 Гц, J 10,2 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,10-7,50 (м, 25Н), 7,73 (д, J 10,2 Гц, 1Н), 8,48 (шир. с, 1Н). ИКV (СHCl₃) см^-1: 3400, 1802, 1718, 1686, 1543, 1510, 1493, 1446, 1369, 1275, 1227, 1154, 1031.

8) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа-цетил; Неt 2-метилтетразол-5-ил (4Е3-3)
К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-трити-локсииминоацетила мино-цефем-4-карбоновой кислоты (3,37 г, 3 ммоль) в гексаметилфосфорамиде (20 мл) прибавляют раствор 5-иодометилтио-2-метилтетразола (1,2 г) в гексаметилфосфорамиде (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют. Органический слой фильтрата промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 4:1-3:1) с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксии- миноацетиламино] 3-(2-метилтетразол-5-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,43 г) в виде желтой пены. Выход составляет 45% ЯМР ν(СDCl₃) ppm: 1,47 (с, 9Н), 3,50, 4,02 (АВкв, J 17,9 Гц, 2Н) 4,22 (с, 3Н), 4,24, 4,41 (АВкв, J 13,9 Гц, 2Н), 4,49 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J 4,8 Гц, J 10,0 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,91 (д, J 10,0 Гц, 1Н), 8,45 (шир. с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3410, 1806, 1725, 1690, 1543, 1510, 1496, 1450, 1382, 1372, 1320, 1044.

П р и м е р 7. Модификации y Het
1) Отщепление тритила от кольца тритил-1,2,4-триазола (4Е4)
К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-трити-локсииминоацетила мино3-(тритил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбо новой кислоты (11,3 г) в ацетоне (60 мл) при охлаждении на льду прибавляют моногидрат толуол-п-сульфокислоты (1,68 г, 8,83 ммоль) и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным 5%-ным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 1:1-1:2) с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилокси-иминоацетила мино3-(1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,84 г) в виде бурой пены. Выход 31% ЯМР ν(CDCl₃-СD₃OD) ppm: 1,51 (с, 9Н), 3,58, 4,06 (АВкв, J 17,8 Гц, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,62 (д, J 4,7 Гц, 1Н), 6,22 (д, J 4,7 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,15-7,4 (м, 25Н), 8,01 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3380, 3200 шир, 1803, 1720, 1690, 1547, 1510, 1497, 1450, 1372, 1040.

2) Метилирования кольца 1,2,3-триазола в положениях 1,2 и 3 (1Е6)
К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа-цетами до] -3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (6,00 г, 5,87 ммоль) в смеси дихлорметана (60 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) прибавляют при -50^оС диизопропилэтиламин (1,12 г, 6,43 ммоль). Через 3 мин перемешивания при температуре от -40 до -50^оС к смеси прибавляют сложный метиловый эфир трифторметансульфокислоты (2,4 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:2) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамид о] 3-(3-метил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометил-3-це- фем-4-карбоновой кислоты (1,84 г, выход 30% ЯМР ν(СDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,52 (с, 9Н), 3,43, 3,55 (АВкв, J 17,3 Гц, 2Н), 3,87, 3,94 (АВкв, J 13,7 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 5,12 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 5,99 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,15-7,80 (м, 25Н), 7,73 (с, 1Н). ИКV (СНСl₃) см^-1: 3396, 3300, 1784, 1714, 1683, 1540, 1490, 1443, 1366, 1277, 1220, 1153, 1114, 1077, 970, 910), сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-трити-локсииминоацетами до] -3-(1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-кар-боновой кислоты (2,71 г, выход 46% ) и сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазол)-2- тритилоксииминоацетамидо] 3-(2-метил-1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4- карбоновой кислоты (0,51 г, выход 8%).

3) Метилирования кольца, 1,2,4-триазола (4Е5)
К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритил оксииминоацетиламино] 3-(1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,71 г, 2,61 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78^оС прибавляют раствор литий бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (1М, 2,9 мл) и смесь перемешивают при -78^оС в течение 10 мин. смешивают со сложным метиловым эфиром трифторметансульфокислоты (0,33 мл, 2,92 ммоль) и перемешивают при -78^оС в течение 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 10%-ной хлористоводородной кислотой (2,1 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритил- оксииминоацетиламино] 3-(4-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-кар-боновой кислоты (0,73 г) в виде палево-бурой пены. Выход 27% ЯМР ν(СDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,51 (с, 9Н), 3,31 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 4,12, 4,70 (АВкв, J 14,6 Гц, 2Н), 4,74 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 6,26 (д, J 4,8 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 8,11 (шир. с, 1Н), ИКV (СНСl₃) см^-1: 3400, 1805, 1722, 1690, 1545, 1507, 1497, 1450, 1372, 1040.

Анализ производного цефалоспорина осуществляют следующим образом.

Противобактериальная активность in vitro. Раствор испытуемого соединения в 0,01 н. водном растворе кислого углекислого натрия наносят на чашку с агаровой средой методом двухкратного разведения, и минимальные ингибирующие концентрации против грамотрицательных и грамположительных бактерий измеряют в соответствии со стандартным способом, предложенным Японским обществом химиотерапии.

Уровень в крови через 15 мин после перорального введения. Испытуемое соединение (40 мг/кг) в 5%-ной суспензии аравийской камеди вводят мыши (массой приблизительно 25 г) через тонкокишечную трубку. Через 15 мин отбирают кровь в полости сердца и концентрацию испытуемого соединения измеряют методом окрашенной культуры с использованием Еsherichia coli 7437.

Медицинские препараты
1) Гранулы, мг:
7β-[(Z)-2-(2-амино-
тиазол-4-ил)-2-гид-
роксииминоацети-
ламино]-3-(1,2,3-
триазол-4-илтиоме-
тилтио)-3-цефем-4-
карбоновая кислота 100
Лактоза 600
Кукурузный крахмал 290
Гидроксипропилцел-
люлоза 10
Вышеприведенные материалы гранулируют традиционным мокрым способом и 1 г каждого вещества упаковывают в виде гранулы и назначают три раза в день пациенту, страдающему от заражения, вызванного чувствительными бактериями.

2) Таблетки, мг:
7β-[(Z)-2-(2-амино-
тиазол-4-ил)-2-ме-
токсииминоацети-
ламино]-3- (1,2,3-
триазол-4-илтиоме-
тилтио)-3-цефем-4-
карбоновая кислота 100
Лактоза 65
Кукурузный крахмал 32
Гидроксипропилцел-
люлоза 2
Стеарат магния 1
Вышеприведенные материалы гранулируют традиционным мокрым способом и формулируют в таблетировочной машине с получением таблеток диаметром 7,5 мм, после чего назначают два раза в день пациенту, страдающему от заражения, вызванного чувствительными бактериями.

3) Твердые капсулы, мг:
7β-[(Z)-2-(2-амино-
тиазол-4-ил)-2-ме-
токсииминоацети-
ламино]-3-(1,2,4-
триазол-3-илтиоме-
тилтио)-3-цефем-4-
карбоновая кислота 100
Кукурузный крахмал 47
Стеарат магния 1,5
Тальковый порошок 1,5
Вышеприведенные материалы гранулируют традиционным мокрым способом и формулируют в виде твердых желатиновых капсул (размер N 4), после чего назначают три раза в день пациенту, страдающему от заражения, вызванного чувствительными бактериями.

Использование: в синтезе цефалоспоринов. Сущность: продукт - QR₂ SR₁ Het, где Q - AcS, Hal; Ac - C₁ - C_1 2-ацил, Het - 1, 2, 3-триазол-4-ил, R₁ - связь или C₁ - C₄-алкилен, R² - C₁ - C₄-алкилен. 6 з. п. ф-лы.

1. Производные сульфидов общей формулы
QR₂SR₁Het,
где Q группа AcS или Hal, где Ac C₁-C_1 2-ацил; Hal - галоген;
Het 1,2,3, -триазол-4-ил или его производное, необязательно защищенное при атоме азота;
R₁ одинарная связь или C₁-C₄-алкилен;
R₂ C₁-C₄-алкилен с прямой или разветвленной цепью. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ простая связь. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ метилен. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ этилен. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ac ацетил. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ac бензоил. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Hal хлор.

Приоритет по признакам:
19.07.90 при Q AcS, R₂ C₁-алкилен, R₁ связь; Het 1,2,3-триазол-4-ил;
25.10.90 при Q Hal, AcS, где Ac C₁-C_1 2-ацил, R₂ C₁-алкилен, R₁ связь, Het 1,2,3-триазол-4-ил или его производное, необязательно защищенное при атоме азота;
21.11.90 при Q Hal, AcS, где Ac C₁-C_1 2-ацил, R₂ C₁-алкилен, R₁ связь, Het 1,2,3-триазол-4-ил или его производное, необязательно защищенное при атоме азота;
19.06.91 при Q AcS, где Ac C₁-C_1 2-ацил, R₂ - C₁-C₄-алкилен, R₁ связь или C₁-C₄-алкилен, Het 1,2,3-триазол-4-ил или его производное, необязательно защищенное при атоме азота.