Способ получения карбоксиалкенамидоцефалоспоринов, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами Советский патент 1989 года по МПК C07D498/04 A61K31/5365 A61K31/546 A61P31/04 C07D501/34 C07D501/59 

R30-C(0)-Kt-CR CHT-C(0)-NH-CR -C(0)-lil-CH-X-CHfe-CR.(0)ORtf,

Изобретение касается цефалоспо- риновых веществ, в частности получе ния соединений общей ф-лы

где или C1;R5; простая связь,н-или аминогруппе тиазолила; X - кислород, :изо-С -С,-алкилен, тиометилен; RJ независимо - Н, щелочной металл, низший н- или изо-алкил или фенилалкил, н- или изо-алкенил, фенилалкеиил, низший алканоилоксиметил, дифенил- метил, бензил (он может быть замещен CHj, NOa, OCHj); R - Н, OCHj; R, - H, Cl, CRj (OH может быть замещен ОСНз, CHjC(O), карбамоилоксигруппой), винил, (он может быть замещен CN, С(0)ОН, трет-бутоксикарбонилом, CFj ), ОН, метансульфонилоксигруппа, , винилтиогруппа, CH -S-Rj при Rj - CHi, CFiH, , триазолил, метил- тетразолил, тиадиазолил (он может быть замещен СН, NHj., трет-бутокси- карбониламино-, аминометилом, трет- бутоксикарбониламинометилом); R - , tиeнил, замещенный NHj, трет- бутоксикарбониламино- или бензилокси- карбониламиногруппой изоксазолил или тиадиазолил; тиазолил (он может быть замещен NHj, трет-бутоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, метилбензилок- сикарбонилом, формилом, хлорацетилом, трет-бутилдиметилсилилом, п-нитробен- зилом), соль с НС1 или CFjCOOH по

сульфонил, причем, когда R - тиоме- тилен, то R4 - С1, а карбокси- и ами догруппа в карбоксиалкенамидорадика- ле находятся в цис-положении, ипи их сложных эфиров,или щелочных солей, которые могут быть использованы в ме дицине в качестве антибиотиков. Цель создание новых активных и малотоксич7 ных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией незамещенного по NHj цефалоспорина с соответствующей кислотой (1,1-2 моль) или ее ре- I ак,ционноспособным производным в 3-36 объемах рас -ворителя. В качестве последнего используют CHClj, , диметоксиэтан, диметилацет- амид, диоксан, этилацетат, этилен- хлорид, метилизобутилкетон, тетрагид- рофуран, толуол или воду. Конденсацию ведут либо в отсутствии конденсирующего агента и основания, либо в присутствии 0-2,5 моль одного из веществ - карбонилдиимидазола, цианур- хлорида или его комплекса с пиридином, дициклогексилкарбодиимида, бром- ангидрида диэтоксифосфоновой кислоты, этилэтоксидигидрохннолина, гидрокси аминогруппе тиазолила; X - кислород,

сульфонил, причем, когда R - тиоме- тилен, то R4 - С1, а карбокси- и амидогруппа в карбоксиалкенамидорадика- ле находятся в цис-положении, ипи их сложных эфиров,или щелочных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве антибиотиков. Цель- создание новых активных и малотоксич7 ных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией незамещенного по NHj цефалоспорина с соответствующей кислотой (1,1-2 моль) или ее ре- I ак,ционноспособным производным в 3-36 объемах рас -ворителя. В качестве последнего используют CHClj, , диметоксиэтан, диметилацет- амид, диоксан, этилацетат, этилен- хлорид, метилизобутилкетон, тетрагид- рофуран, толуол или воду. Конденсацию ведут либо в отсутствии конденсирующего агента и основания, либо в присутствии 0-2,5 моль одного из веществ - карбонилдиимидазола, цианур- хлорида или его комплекса с пиридином, дициклогексилкарбодиимида, бром- ангидрида диэтоксифосфоновой кислоты,- этилэтоксидигидрохннолина, гидроксиi

(У)

СП

О5

оо

ы

бензтриазола, хлорангидрида щавеле- , вой кислоты, РОС1з, SOCla, CFjC(0)0, (CH5)SiCl или реактива Вильсмайера и до 6 моль основания - диметиланили- е на, лутидина, метилморфолина, пико- лина, пиридина или триэтиламина при температуре от (-50)С до комнатной (15 мин - 15 ч).Когда надо, в веществе удаляют защищающие ами- Ю но- и/или карбоксигруппу заместители (ЕЗ, RS. Re и RT) в 3,9-41 объеме необходимого растворителя - , анизола, , , CHjNO, тетрагидрофурана, толуола или воды 15

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало- споринового ряда, а именно карбоксил- алкенамидоцефалоспоринов или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, которые могут найти применение в качестве антибактериальных средств в медицине.

Целью изобретения является создание новых антибиотиков цефалоспори- нового ряда, обладающих более высокой антимикробной активностью при низкой токсичности

В табл. 1-4 приведены методики и режимы получения сложных эфиров различных формул. В табл 5-8 приведены методики и режимы получения свободных кислот или их Na-солей по разным схемам (Na-соль - продукт нейтрали- з уют водным раствором NaHCO (2 экв. и полученный раствор пропускают через колонку с адсорбентом и лиофили- зуют с получением натриевой соли в виде твердого вещества. MIC - минимальная ингибируницая концентрация против Е. coli Ес-14, мг/мл). В табл. 9 приведены методики и режимы получения фармацевтически приемлемых сложных эфиров определенной формулы. В табл. 10-13 приведены физико-химические характеристики и методы получения сложных эфиров различных формул. В табл. 14-17 приведены физико- химические характеристики и методы получения карбоновых кислот или их Na-солей различных формул. В табл.18 приведены физико-химические характеристики и методы получения фармацевтических сложных эфиров определенной формулы.

путем обработки его 3-18 моль вещества - AlClj, HClj метил-Н-метилдитио- карбамата, КаНСОз, хлорида олова, TiCl, и цинка или трифенил- фосфинового комплекса палладия при 0-30 С. Когда один из Rj и Rg - водород, то вещество нейтрализуют I моль или более основания при комнатной температуре с получением щелочных солей. Новые антибиотики в некоторых случаях в 8 раз более активны, чем известные, при низкой токсичности. 19 табл.

0

j

G

5

0

5

В табл. 1-18 приняты следующие сокращения: Q NHJ,- амин с ядром це- фалоспорина формулы (II), имеющий Ry, Rg и т.д.; Q CO - боковая цепь ацила в 7-положении цефалоспорина - остаток кислоты формулы (III); структура: Ас - ацетил; Me - метил; Et - этил; t-Bu - трет-бутил; MEM - меток- сизтоксиметил; MS - метансульфонил; ЭЭДХ - 2-ЭТОКСИ-1-ЭТИЛ-1,2-дигидрохи- нолин; ТФК - трифторуксусная кислота; БОК - бензилоксикарбонил; ВЗЛ - бензил; ВН или ДФМ -. дифенилметил; ТБК - трет-бутоксикарбонил; ДХМ - дихлор- метан; ХЛФ - хлороформ; ДЦК - дицик- логексилкарбодиимид; ПМБ -. парамет- оксибензил; МП - 4-метилпентан-2-он; да - лиоксан; пНВ - пара-нитробензил; ДМА. - диметилацетамид; ЛОМ - ацеток- симетил; ПОМ - пивалоилоксиметил.

Пример 1,(получение натриевой Соли).

(1 г) в водном 0,5%-ном кислом углекислом натрии-(6 мл) доводят до величины рН 7 посредством соляной -ки- слоты, промывают этилацетатом, обессоливают и вливают в ампулу емкостью 10 мл. Этот раствор лиофилизируют ив результате получают натриевую соль в виде порошка.

515001

МТС стандартным способом хемотерапии

B.-C-CO

II (111)

CRi

R

4-Л

СООЯб

(П)

1,в смеси дихлорметана (10 объемов), 2-этокси-1-этоксикарбонш1-1,2- дигидрохинолина (1,1 эквивалент), Н,и-дициклогексилкарбодиимида (1,1 эквивалент), пиридина (1,5 эквивалента) и карбоновой кислоты (III)

(1,1 эквивалент) перемешивают в те- чение 1-6 -ч при температуре от О с до комнатной температуры,

2,В смеси э илацетата (10 объемов), ди-2-пиридилдисульфида (1,1 эквивалент), трифенилфосфина (1,1 эквивалент) и карбоновой кислоты (lil) (1,1 эквивалент) перемешивают в течение 2-6 ч при температуре от 10 до 50°С,

3,В смеси дихлорметана (3 объе- ма), 1,3,5-трипиридинтриазинтрихло- рида (4 эквивалента) и карбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалент) перемешивают в течение 1-5 ч при температуре от -10 до 10 С.

4,В смеси четыреххлористого углерода (,30 объемов), 4-метилморфоли- на (1,5 эквивалента), трис-диэтил- аминофосфина (1,1 эквивалент) и ка рбонорой кислоты (III) (1,1 экви- валент) выдерживают при температуре

от -20 до 10 с в течение 1-5 ч,

. 5. В смеси хлороформа (10 объемов) и диметоксиэтана (10 объемов), триэтиламина (1,5 моль) и смешанно- го ангидрида карбоновой кислоты (III и изобутоксимуравьиной кислоты перемешивают при.температуре от -5 до в теч ение 30 мин - 6 ч.

П р и м е р 2 (амидирование). 7-Бета-аминосоединение (II) (1 эквивалент) обрабатывают карбоновой кислотой, соответствующей 7-бета-боко- вой цепи (III) или ее активным про- . изводныМуИ в результате амид (I) по схеме

щ

Я -с-сош X

CRi ri

f , Г COORfi СООКз (I)

5

5

О

Q е

Q

6,В смеси этилацетата (10 объемов), 1, 2-дюО1Орэтана (10 объемов), 4-метш1морфолина (1,5 эквивалента)

и симметричного ангидрида карбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалент) нагревают с обратным холодильником в течение от 10 мин до 2 ч,

7,В смеси дихлорметана (10 объемов) , пиридина (1,5 эквивалента) и смешанного ангидрида карбоновой кислоты (III) и метансульфокислоты (1,1 эквивалент) перемешивают в течение 1-3 ч При температуре от до комнатной температуры,

8,В смеси этилацетата (10 объемов), пиридина (1,5 эквивалента)

и смешанного ангидрида кислого ди- этилфосфата и карбоновой кислоты (III) (1,5 эквивалента) перемешивают при температуре от О до в течение 1-5 ч.

9,В смеси этилацетата (10 объемов), дихлорметана (10 объемов), N- метилморфолина (1 эквивалент) и смешанного ангидрида карбоновой кислоты (III) и дихлорфосфориой кислоты (1,1 эквивалент) перемешивают в те- чеНие 1-3 ч при температуре от до комнатной температуры.

10,В смеси лутидина (1,5 эквивалента), -дихлорметана (10 объемов) и смешанного ангидрида (от 1,1 до 2 эквивалентов) карбоновой кислоты (III) и диметиламида монохлорфосфорной кислоты перемешивают в течение 1 4 ч при температуре от О до ,

(3 эквивалента) и карбоновой кислоты (III) (1,5 эквивалента) перемешивают в течение 1 - 5 ч при температуре от О с до комнатной температуры

и триэтиламином (1,2 эквивалента каждый), затем обрабатывают пиридином (4 эквивалента) и хлоридом карб.о- новой кислоты (III) (1,1 эквивалент) при в течение 30 мин - 2 ч. Полученный сложный силиловый эфир гидролизуют кислотой.

(2 объема) и этилацетата (10 объемов перемешивают с триэтиламином (1,1 эквивалента) и хлоридом карбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалент) при 0-20 °С в течение 30 мин - 3 ч.

20 мин - 2 ч при температуре от -10 до 10 с.

(5 ч.) в течение 30 мин - 2 ч при температуре от О с до комнатной температуры.

1-5 ч,при температуре от -30 до

.(5 объемов), диметиланилина (1,3 экБивалента), карбоновой кислоты (III) и реагента Вильсмайера, полученного из диметилформамида (1,1 эквивалента), перемешивают при комнатной температуре в течение 1-5 ч.

29,В раствор сложного дифенилметилового эфира 7-амино-3-(1-метил- 15 от 70 до 90%. 5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-кар- 2. В раствор трет-бутилового, бен- боновой кислоты в дихлорметане зилового, пара-метилбензилового , па- (50 ч.), содержащий 2-(2-бензшюкси- ра-метоксибензилового или дифенил- карбонимидо-4-тиазолил)-4-бензилокси- метилового сложного эфира в смеси карбонил-2-бутеновую кислоту (1 эк- 20 дихлорметана (5-9 ч.) и анизола (2- вивалент), вводят N,N -дициклогексил- карбодиимид (1 эквивалент). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь концентрируют. Остаточный продукт перемешивают

8 ч.) вводят хлористый алюминий, че- тыреххлористое олово или четырех- хлористый титан (от 3 до 12 эквивалентов) при температуре от -10 до 25 10 С, смесь перемешивают в течение в этилацетате, фильтруют для удаления 1-24 ч. Смесь промывают разбавлен- твердого продукта и очищают в хромато- ной соляной кислотой и водой, высуграфической колонке. В результате получают сложный дифенилметиловый эфир (2-бензилоксикарбонил-4- тиазолил)-4-бензилоксикарбонил-2-бу- теноиламино -3-(1-метил-5-тетразо- лил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 90%.

30„ В раствор гидрохлорида хлор- ангидрида 7-амино-З-пиридинометил-З- -цефем-4-карбоновой кислоты в смеси воды (10 ч.) и диоксана (15 ч.), вводят при О С кислый карбонат натрия

(2 эквивалента), 2-(2-бензилоксикар- дО 90%-ную муравьиную кислоту (5-6 ч.) бониламино-4-тиазолил)-4-бензилокси- и анизол (2-3 ч,). Смесь перемешива- карбонил-2-бутеновую кислоту (l, 2 эк- ют при 50-60 с в течение I -4ч, в. вивалента), 1-оксибензотриазол (1,2 эквивалента), N,N -дициклогексилкар45

бодиимид (1,2 эквивалента) и диоксан (5 ч,). После перемешивания при О С в течение 3,5 ч смесь подкисляют 1н, соляной кислотой (5 ч.) и фильтруют. Фильтрат и ацетоновую промывку (50 ч,) твердого продукта соединяют, очищают методом хроматографии на силикагеле и лиофилизируют, В результате получают (2-бензш10ксикарбониламино- 4-тиазолил)-4-бензилоксикарбонш1-2- , бутеноиламино -3-пиридинметил-З-це- фем-4-карбоксилат. Выход 50,8%,

П р и м е р 3 (снятие защиты с карбоксигрупиы).

результате получают соответствующую карбоновую кислоту с выходом 40-50%, 4, В раствор пара-нитробензилово- го сложного эфира в дихлорметане (60 ч,) вводят уксусную кислоту (10 ч,) и цинковый порошок (2 ч.). После перемешивания в течение 2 ч

50 при смесь фильтруют с целью удаления твердого продукта, разбавляют водой и экстрагируют дихлорме- таном. Раствор экстракта промывают водой и экстрагируют водным раствором

55 кислого карбоната натрия . ,ный слой промывают соляной кислотой до достижения рН 2, экстрагируют д гхлормета- ном. Органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют в ваI. Раствор трет-бутилового, пара- метоксибензилового или дифенилметило- вого сложного эфира, приведенного в табл. 10-13, в смеси дихлорметана (0,3-3 ч.), трифторуксусной кислоты (0,3-3 ч.) и анизола (0,5-5 ч.) перемешивают в течение ГО мин - 3 ч при температуре от -10 до АО С. Данный раст- вор концентрируют с целью удаления растворителя и реагента. Остаточный . продукт промывают бензолом или простым эфиром и в результате получают соответствующую кислоту с выходом

шивают и концентрируют, в результате получают соответствующую свободную

30 кислоту с выходом 90-95%, Снимают защиту трет-бутоксикарбониламиногруп- пы, N-тpeт-бyтoкcикapбoнил N-мeт- оксиметиламиногруппы или бензилокси- карбониламиногруппы, в случае их при2 сутствия, с получением аминогруппы,

3, В раствор трет-бутилового, бен- зилового, пара-метилбензилового, па- ра-метоксибензилового или дифенилме- тилового сложного эфира вводят

дО 90%-ную муравьиную кислоту (5-6 ч.) и анизол (2-3 ч,). Смесь перемешива- ют при 50-60 с в течение I -4ч, в.

дО 90%-ную муравьиную кислоту (5-6 ч.) и анизол (2-3 ч,). Смесь перемешива- ют при 50-60 с в течение I -4ч, в.

45

результате получают соответствующую карбоновую кислоту с выходом 40-50%, 4, В раствор пара-нитробензилово- го сложного эфира в дихлорметане (60 ч,) вводят уксусную кислоту (10 ч,) и цинковый порошок (2 ч.). После перемешивания в течение 2 ч

50 при смесь фильтруют с целью удаления твердого продукта, разбавляют водой и экстрагируют дихлорме- таном. Раствор экстракта промывают водой и экстрагируют водным раствором

55 кислого карбоната натрия . ,ный слой промывают соляной кислотой до достижения рН 2, экстрагируют д гхлормета- ном. Органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют в ва11

кууме, в результате чего получают соответствующую свободную кислоту с выходом 60-80%.

6,Б раствор сложного дифенилме- тилового эфира 7-Г2-(2-бензилокси- карбониламино-4-тиазолил)-4-бензил- оксикарбонил-2-бутеноиламино -3-(1- метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем- 4-карбоновой кислоты в анизоле (12ч,) вводят хлористьш алюминий (9 экви- С валентов). После перемешивания в течение 4 ч при О °С смесь нейтрализуют 5%-ным водным раствором кислого карбоната натрия, фильтрзпот с целью удаления твердого продукта, промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют соляной кислотой, промывают этилацетатом и пропускают через колонку, наполненную HP2О или SP207 (синтетический адсорбент, полученш 1й фирмой Mitsubishi Chemical К.К.), Адсорбированный продукт элюируют 80%-ным метанолом и в результате получают 7- f2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-4-кapбoкcи- 2-бyтeнoилaминoJ -3- (1 -метил-5-т етра- золил) тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту. Выход 65%,

150016312

1,Раствор трет-бутоксикарбонилами- . носоединения, приведенного в табл,10-

13, в смеси дихлорметана (0,3-3 ч,), трифторуксусной кислоты (0,3-3 ч,)и анизола (0,5-5 ч.) перемешивают в течение 10 мин - 3ч при температуре до . Раствор концентрируют с целью удаления растворителя и 0 реагента. Остаточный продукт концентрирования промывают бензолом, в результате получают соответствзпощее аминосоединение с выходом 70-80%,

2,В раствор 1 ч, трет-бутокси- 5 карбониламино, бензилоксикарбониламино, метилбензилоксикарбонилами- но, метоксиэтоксиметиламино или три- тиламино соединения .в смеси -с дихлорт метаном (5-9 ч,) и анизолом (2-8 ч,)

20 вводят хлористый алюминий, четырех- хлорйстое олово или четыреххлористый титАн (3-12 эквивалентов) при температуре от..-10 до , смесь пере-- мешивают в течение 1-24 ч. Смесь

25 экстрагируют разбавленной соляной кислотой и водой, водный слой пропускают через колонку, наполненную адсорбентом НР-20, и в результате получают свободное аминосоединение с вы30 ходом 60-80%, В случае, когда присутствует трет-бутиловая, бензиловая, пара-метилбензиловая, пара-метйкси- бензиловая или дифенилметиловая эфирная группа, она удаляется с получе,с нием свсэбодиого карбоксила

3,В раствор хлорацетамидосоеди- нения., приведенного в табл. 10-13, в смеси тетрагидрофурана (15 ч,) с метанолом (15 ч,) вводят тиомочевину

40 или N-метилдитиокарбамат (4 эквивалента) и ацетат натрия (2.эквивалента) , После вьщержки в течение ночи при комнатной температуре смесь кон- центрируют, разбавляют этилацетатом.

пропускают через колонку, наполненную промывают солевым раствором, высуDiaion НР-20. Адсорбированный продукт элюируют водным 5%-ным раствором ацетона: и элюат лиофилизируют, В результате получают (2-амино-4-тиазо- лил)-3-карбстссиметилакриламидо J-3- пиридинометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту. Выход 55%,.

8, Аналогично получают свободное карбоксильное соединение, приведенное в табл, 14-17, из соответствующего соединения с карбоксизащищенной группой, приведенного в табло 10-13,

П р и м е р 4 (снятие защиты с аминогруппы),

шивают и концентрируют. Остаточный продукт подвергают хроматографичес- кому разделению, в результате чего получается соответствующее аминосое

50 динение,

55 вводят 1-3 н, соляную кислоту (0,1- 3 ч,), перемешивают в течение 1-.3 ч при комнатной температуре. Реакцион ную смесь концентрируют, разб.авляют дихлорметаном, промывают водным рас

шивают и концентрируют. Остаточный продукт подвергают хроматографичес- кому разделению, в результате чего получается соответствующее аминосое50 динение,

55 вводят 1-3 н, соляную кислоту (0,1- 3 ч,), перемешивают в течение 1-.3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, разб.авляют дихлорметаном, промывают водным раст13 . 1 вором кислого карбоната натрия и водой, высугаивают и концентрируют. 0с- таточньй продукт очищают обычным образом и в результате получается соответствующее свободное аминосоеди- нение.

П р и м е р 5 (этерификация до сложного эфира).

В раствор соединения (I), в котором R и/или Kg представляет собой водород, в смеси дихлорметана и-этанола (10 вес,ч. каждого) вводят ди- фенилдиазометан (2 эквивалента). После перемешивания в течение 1 ч смес промывают соляной кислотой и водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт кристаллизуют из этилаце тата и в результате получают соответствующий дифенилметиловый сложный эфир.

В раствор соединения (I), в кото- ром R, и/или Rg представляет собой калий, в N,N-димeтилфopмaмидe (2- 5 ч.) вводят йодметилпивалат (от 1 до 2 эквивалентов) при охлаждении смесью лед - соль. После перемешива- ния в течение 15 мин - 2 ч смесь разбавляют этилацетатом, промывают ледяной водой и водным раствором кислого карбоната натрия, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаточ- ный продукт перекристаллизовывают из этилацетата и в результате получают пивалоилоксиметиловый сложный эфир карбоновой кислоты, приведенный в табл. 18.

(150 мг) и стеарат магния (5 мг) перемешивают, гранулируют и инкапсулируют. Эту капсулу (2-3 капсулы)

3IA

вводят в органиям орально для лечения больных, страдающих инфекционным заболеванием, вызванным чувствительным Е. coli,

5, Rj и/или Rg-AOM. Вместо йодметил1ггивалата используют йодметилацетат в тех же реакционных условиях, в результате получают соответствующий ацетоксиметиловый сложный эфир, приведенный в табл.18.

Полученные согласно изобретению соединения формулы (I) обладают очень низкой острой токсичностью. Если RS

означает водород, значение ЛД при пероральном введении превышает 10 г/кг (крысы) и составляет более 5 г/кг для собак (при оральном введении) , Представленные значения лучше по сравнению с результатами при внутривенном введении цефазолина (соответствующие значения составляют 3 для-крыс и 1,25 т/кг для собак). Кроме данных MIC, приведенных для соединений,в табл. 5-8 дополнительная информация о противомикробной активности соединений формулы (I), олученных согласно предлагаемому способу.

Кратность улучшения значений MIC оединений формулы

по сравнению с известными цефалоспо- ринами, у которых отсутствует карбоксильный заместитель в боковой цепи, приведена в табл. 19,

Из табл, 19 видно, что введение группы СООН в заместитель R j, т.е. в алкилен, соединений формулы (I) значительно улучшает проти- вомикробную активность, выраженную в значениях минимальной ингибирую- щей концентрации. Значения активности являются относительными величинами. Например, цифра 8 означает, что предлагаемое соединение по своей активности в 8 -раз превьппает активност цефалоспоринового соединения, не имеющего группу СООН в заместителе RJ. Такой эффект большое значение для клиническоГ борьбы с инфекПИЯМИ, вызываемыми грамотрицательными бактериями.

Формула изобретения

Способ получения карбоксиалкенами- доцефалоспоринов общей формулы

C11 C-R

15с

СОМН-т-Г

в,-сшз

де Щ - водород или хлор;15

Rj - простая связь, С -Са|-апки- лен нормального или изо- строения или тиометилен;

зиКй - независимо, друг от друга водород, щелочной металл, 20 низший алкил нормального или изостроения,.который может быть замещен фенилом, низший алкенил нормального или изостроения, который мо- 25 жег быть замещен фенилом, низший алканоилоксиметил, дифенилметил или бензил, который может быть замещен метилом, метокси- или нит- 30 рогруппой;

Кл - водород или метоксигруппа; Rj - водород или хлор, метил,

который может быть замещен метокси-, ацетокси- или эс карбамоилоксигруппой, винил, который может быть замещен циано-, карбоксиГруп- пой, трет-бутоксикарбони- лом или трифторметилом, гид- 40 рокси-, метансульфоншюк- . сигруппа, моно- или трифтор- метилтиогруппа, винилтио- группа или радикал формулы

-CHj-S-Rg,

где Rg - метил, дифторметил, циано- метил, триазолил, метилтет- разолил или тиадиазолил, который может быть замещен 50 метилом, аминогруппой, трет- бутоксикарбониламиногруппой, аминометилом или трет-буток- сикарбониламинометилом; R - фенил, тиенил, замещенный /- 55 амино-, трет-бутоксикарбо- ниламино- или бензилокси- карбониламиногруппой, изок- сазолил или тиадиазолил,

свободный тиазолил или замещенный свободной аминогруппой или защищенной трет-бутоксикарбонилом, бен- зилокси арбонилом, метил- бензилоксикарбонилом, форми- лом, хлорацётилом, трет-бу- тилдиметилсилилом или п-нит- робензилом, или в виде соли с соляной или трифторуксус- ной кислотой аминогруппой тиазолил; X - кислород, сера или сульфинил;

при условии, когда RU - тиометилен, то R/ - хлор, а карбокси- и амидогруппы в карбоксиалкенамидоз;амести- теле находятся в цис-положении, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, о т л и ч а- ю щ-и и с я тем, что соединение общей формулы

R/t

V

t X

1

O N-f-Rs СООЯб

где R« - Rg и X имеют указанные значения, . или его реакционно-способное производное подвергают взаимодействию с 1,1-2 моль карбоновой кислоты общей формулы

R,-C-COOH

1

(III)

R .j-COOR,

где R - Rj и Ry имеют указанные значения,

или ее реакционноспособного производного в 3-36 объемах растворителя, выбранного из хлороформа, дихлорэтана, диметоксиэтана,диметилацет- амида, диоксана, зтилацетата, этилен хлорида, метилизобутилкет-она, тетра- гидрофурана, тоЛуола и воды, в присутствии соответствующего конденсирующего средства в количестве 0- 2,5 моль, выбранного из карбоннлди- имидазола, цианурхлорида, комплекса цианурхлорид - пиридин, диЦиклогек-t силкарбодиимида, бромангидрида ди- этоксифосфоновой кислоты, этилэток- сидигидрохинолина, гидроксибензтри- азола, хлорангидрида щавелевой ки

71

слоты, хлорокиси фосфора, хлористого тионила, ангидрида трнфторуксус- ной кислоты, триметилсилилхлорида и реактива Вильсмайера, и 0-6 моль основания, выбранного из диметил- анилина, лутидина, метилморфолина, пиколина, пиридина и триэтиламина, в течение от 15 мин до 15 ч при тем О

пературе от -50 С до комнатной и воз можно удаляют защитные группы, защищающие аминогруппу и/или карбоксил в целевом соединении, в котором по меньщей мере один из заместителей Rj, находится в защищенном виде, в 3,9-41 объеме соответствующего растворителя, выбранного из уксусной кислоты, анизола, дихлорметана, этанола, нитрометана, тетрагидрофурана, толуола и воды, обработкой 3-18 моль средства для удаления защитных групп выбранного из хлористого алюминия, хлористо-водородной кислоты, метил- N-метилдитиокарбамата, комплекса палладий - трифенилфосфин, гидрокарбог- ната натрия, хлорида олова, тиомоче- вины, четыреххлористого титана, три- фторуксусной кислоты и цинка, в течение от 30 мин до 24 ч при и/или целевой продукт, в ротором по меньщей мере один из заместителей RJ и Rfe - водород, нейтрализуют 1 моль или более соответствующего основания при комнатной температуре с получением целевого продукта в виде соли с щелочным металлом. Приоритет по признакам: 04.10.83 при RI - водород; R. - простая связь или С;,-Сз-алкилен нор

мального или изостроения; R и R - независимо друг от друга водород, щелочной металл, низший алкил нормального или изостроения, который может быть замещен фенилом, низший алкенил нормального или изостроения, который может быть замещен фенилом, низший алканоилоксиметил, дифенил- метил или бензил, который может, быть замещен метилом, метокси- или нитрогруппой; R - водород; Rj - водород или хлор, метил, которьй может быть замещен метокси-, ацетокси- или карбамоилоксигруппой, винил, который может быть замещен циано-, карбокси- группой, трет-бутоксикарбонилом или трифторметилом, гидрокси-, мётан- сульфонилоксигруппа, моно- или три- фторметилтиогруппа, винилтиогруппа

15

01

Q

20

25

30

35

40

45

0

5

. R - водород или метоксигруппа; R5 водород или хлор, метил, который может быть замещен метокси-, ацетокси- или карбамоилоксигруппой, йинил, который может быть замещен циано-, карбоксигруппой, трет-бутоксикарбонилом или трифторметилом, гидрокси-, метансульфонилоксигруппа, моно- или трифторметилтиогруппа, винилтиогруппа или радикал формулы -CH -S-Ro, где Rg - метил, дифторметил, .циано- метил, триазолил, метилтетразолил или тиадиазолил, который может быть замещен метилом, аминогруппой, трет- бутоксикарбониламиногруппой, аминометилом или трет-бутоксикарбонилами- нометилом; Ry- фенил, тиенил, замещенный амино-, трет-бутоксикарбонил- амино- или бензилоксикарбониламино- группой, изоксазолил или тиадиазолил, тиазолил или замещенный свободной аминогруппой или защищенной трет-бутоксикарбонилом, бензилокси- карбонилом, метилбензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом, трет- бутилдиметилсилилом или п-нитробензилом или в Виде соли с соляной или трифторуксусной кислотой аминогруппой тиазолил; X - кислород, сера или сульфинил.

ш

1Г1

см

п

г.

00

sf in

о т

о ю I

о

т

V см

% 2

о « « и е «м

«lO - W

V PI - Н -

а -

§-.

и о

| гS

« о о

« ст т-ж см

О л -

kz

о а

Й&

S . 1о Шо

г§ -ьЗ

So

vs

ш

о

CN 1Л

о

ст

0

см

со

оо со

|Л

чО

о 00

tf

м

п

I

о 00 «

е ON - СУ

П

К П

gfeо

- 8

ВЗ С «)

§32 00

-cvSC

о

оSсо

ЬС& -

в (О СУ го

и г

C СУЮ

ж

ш

CN

Г

s

tn со

fl и

J3

n

CO

«j

о I о

M

tM

О

и

M

x

I

о

у in

f41

tr

о

04

О P-i r -

vs

«) U «1

r-l

и 00

-Г- - CT s

Ǥ

ООП

E о -

и 10

о in 00

с r - en 00 -

О

n

§0 r

&

V)

s in

X « - fO

л о сЛ

vO

n

«К

СЗto .

(Орэ г

li.i -аII i rn

CM

0« e

c4c:: B:

iJ

V

X

и .

I

и

g

w

I

я и

-cr rJ CN

V- - v-

- n sf

t es СЧ

- ГО - tM ГЧ

о -j

00

tM СЧ

c

Ю oо

CO

о

о

1Л

сч

f

г.§

§II

А

о

I Ю

ш

9

Ш РЭ

со

« :;

D

.gg

ю m

OS ел eg

ей ел сА

piS Bi в

S

j

5,

g n- g

ь я и от

4

ж

U

Г

едся.

СП

CJ

pti

S

о

I я

и м

S

V

о, h

I--Ч

м сч

- -

го -

sf сч см

- (О -

Cvl CN

со чг

CN CO

о

к

и н

Е

-а- ю

1Л

N

tM - vr

о к и

см

м м

о и

го

г -

гч гм

о

ем .

- е

п о о

III

w с; о со

.ю са S

0) Ш в

.««

«

Sp) со

СП

ixi В| М

о .-..о

о If (ч| Р« се oi

Igi

0..

W и

1Л

1I I 1Л

о -, ::

сл ai а

к с;

Stn § и 5

еле Р4 0 02

со tn

S

03

я

Кг

.

g

:

33

см см

со

- см см

v .х «fc

- го г

чг см см

ta « - со -

а: и

- CN СМ - f -t СМ СМ

§1

n

g5

IP

Ю

es

о ft «A

oj oi oi

Ш

и PI

се о

СМ СМ

-

m -

см CN СО

rt a s

R

с « flO

I

о

Ov O

I S

о u ь; ЕЙ

™ i s

n c; s

« n о X

CJ fl

ac

tfl C

z

11- 1 i-1rJ

a

ч tf

s

R Ю

e. V

ей

о

i

R

Q

(S

N1Л

t

n

1Л Л

es

1Л

Ч о

Ig i

А kS ж

С

о 4)

f. О

. и

ю о ь «э и р. а lit н я:

о

X со О,

н

п 00

С4 С

« Р о.

Н «3

88

жX

и

о

и

х-ч ч со

- СЧ (П-

) h

)

: в vo

00

о

СП

00Г

гч г. Р1 -

1Л

X о рч .«

о - si -а- со

со X ш

..1Л я -ч чО ж «М СЧ |ч.

м |Г)

Z

- as

ГЧ -N

40 X

cf

tn u

«г

о

o in

fo I

о

X и

X

.«м

-ч « Г4

X - - чО

Гч 1Л . .стч и с

в

00 S

« 45 Г -00

« VO - 1-) vO

О чО

ts

, t

и

vO X

СО (Ч

X

я X . t, - в

1Г|

2 - I О -

1-, vO чд

«чО Ч J

X VO «

еч

еч -я

чО -

S «о - -

чО ОО Г-- я

- о

9 г.

- ОО

Гч .«

- f. X t -

.

о я

-U Р (Ч

It

- X

-In

Ю Oi

1Л

ЧО S

-а- 00

. .0

1Л f, ЧО

1л-..

п X -ч 01 еч X

а -

X о

«ч X

Сч|

-ч 1Л 1Л

U1 и -. р

- 5

сч -

чО

-« СЧ

- VJ

g

«сч

« - -а- я гuЯсо 00 U

ж к со I-,

О с я ГЧ. Q н,«о

00 О и

г« .. Н о

X X и

1Л -I-.

«ч

я - - и X

,й I-J «СЧ

.

и ж гч

а г 00

о г сч «

v Гч,

S П

о о

Гч.

сч сч

г- ю

Гч ч

о сч

g

«I й

п

я « м

о

о

ё

о.

. ч.

й-g

о и

CJ

d-B

ч

{г J

-,

00Г

00 1Л (« ч-- М Гч -

- м

чО

. я чО к ж

U

.-т-

Ю

X О Я Я I - ч- U и

о

Ч « 00 (Л

in Z сч

- Q

« |ч. и

С Sг- го

X- vD Г-Оя 1Л -

ГЧ Гч,S t- 1 О Гч

ч. X S

ОО О чО « чО vO 40 Гч

О

} ДШ X

VO

Irt

,1Л -

чО

м

I 00

ЧО -X «г 1

X г .

о ЧО

N. «

Гч

5

«

о

00 X

rft4 1-)

et ю

чО X 2 X

0

ч „ .о

l ч я о «с- « tя. 40 о. I

о ) ч рч х 01

-Х X а

о - и Ш

4«J 4Vчь 1 f- чOU J

Гч- .«о ««T XXJE- СЧЯ

- С«1Л

IvOfl

сч .

S .«оо с о - с

СТЧ - ГчР-5чО X «,х.чI

чОчОЯЯ-счг-хХ Л

со -и - Л «. з «X

со гч«81-хсоео«« -н

S - я - 00 - -я о I « а

..С--О ОЛжС..4

-ГчЦчО««чО|.

X 00 о ««л г04 го 00 о

сч -J О4 ONO

го 1Л Т,

« - 00 сч - о -9 чО -

X«« .«гч.«.«ХООх-ч

ХХ ПСЧ чочОХ ОчХЯ чосчрои. ШНХ«ХХ- tсч ;««tJJ.« Хчосо - п -чо

ttOX - - --Mя«о СОЯХХХ ГОХЯ -- - -и., я

-.СЧСЧСЧСЧ --С-.О -чОУ { |

я - s- ч- ч чо f i X - - O4X

00«ОО 04 сч in к,

со СЧО4ГчГ.

Гч-СЧ РЧ-.жг в.

« ««««хсчь-S- eiz н

(Л1Л-- чххо - - о (O

сч х-ч о 14. X

«ч со

гш сч

о о

00 ОО

Гч чО

ш о 00 со

Г чО

о Гч

сч сч

со Гч

со -

S

t

и

о и

X

о

- к

(Л-t

О)

s

I

SJ

о.

и

S

о. н

ю

vO

X

;:- 5 tj

u я г

и

чI

п

S 1-

г

к tt

i- о

OS

rt .VO ..

4 ЧО

с -X ел

ш п

00

г

S i ..

VO - -N

inX

. «in

/-S Cf .

T- ж.-. t-j -«

o z л «

О I

tt --- о

Э I о f

10 «n 1

о - о o - / . ( «:

vO . r.

33 00 , -. O x

м -

.i

n к

3

ё

tr N

3:

t- r .«Ч о

{Ч on я C4

-N О

S

00

- z -

-г..

о y. о

-«л я v.

vO III

-«Oi

ITl « -- vO

я

о

p. -J

«

S Ж n «M

. .(

S

о О -«

к

Ж g ,

Iк

vO KI « «t(

O О ct .«cs

4,- v- IX)

Я

r 1Л in r r 5

M «k ч

vf Z « О

r

.. s «

N %D t

Я ON

C4 in vO

ч -4

- J vO я О -

I, .«ГЧ

Sf

..5 2

VO r - - - О vO

II X r(

M r. U

-I u xf

« vO « St Л Ti «

PQ« It

И VO vD 1

in

CM

Г

in

vO

lO -

о m

СЧ r

n vO

tn- -

n

s

01

ra

«

fS

I

is

о I

is

S Q, 0) Я CO к

in

v IM

S

CM

c.

-y-N r

X - 1 ,

о я

«ЧЛ -

« г

a

о t.

n о (Ti r

1Л 1 vD «

O -1

OV -v

«я

-I г г

но ON X PI см 1Л « v. 1Л

tM S Ov я

о sj- IS

« м

Я О 1Л

. 1Л

00 г о я

,i- ««м 1Л

х- vO

5vo ie

X - я

vO О

О -CM г VO

««

1Л Z

-N S

-a-cN tt ... «cQ

z

X 4-

- (M

o

M vO M

«r-. t. vO

.s

tt ft

1-) vO r

X

,

uio

..

1Л - «Я

. СЧ

r «

у

(M v-

«CO

.й

.

vA CM VO

. b. .«

/

I vC я

..

iav.j

15 Й Д ««M

(

-vO

О

ц 00 . « - OJ /-Ч Г .X f en u-1 - я -г

« . 1Л у

1Л /-. а ov

X U - «см VO «

/-S 1Л Г

X

см о fM

v - я - Я

. П 3 «S Ю о

о . - ... «in

- 00

я ON

- ID

I vO Я (М я ш П

U--

. «.X

Z 1Л л н -

™ я

s о о

in II «01

« о

П ь, - Ш X

о -

О

in -

X /- см

X

-а- -х

X f . - VO

s

х Ю

1 (М U

1Л X

t «CN

- р-1.

НО

:1

я и osS-n

«

о

км « 1Л «

-w

- S OV U

оо

VC vO .« -

S X I

г vO «

« О

vO X tt

CM « .« vO X VO оо

-к

«1

.sO

u s -

Я vO с( r

-Гы -

« VO

t-, „

ff

я i

- о CTv к .

cs -я

IT, - vO -

о C7V

r M vO N -

in oo

r

00 CM

о

CM VO

in oo CM n i

m -

n c

o r .o cs -

OV

Г-.

1

rxro -

оee CO

.r VO

СЛ- -

00 VOо

VO CM«

- .

m -я

4) &.

§,

N

О

M

g

г (S

I

X

CJ

к

X о

n о

§

ca к

en w

CM

r

„

cs

о S a - tN M

.

Z PJ .-ч

« s: o. ГЧ

CT Ef in U

oo

x-x CT

33 Л -VD

s

я я 00

Ut ЧО O

oo

-d- 1Л 4D

Ef

LH n

ii

CD

CQ

:

vO

«m

Ct

vo -

m

аз

m

i- X t eg 00

a -40 J о

CsJ - .«

CM E

-« CNl -

о

. 1Л| u-1 - я

-1S /Z -Э- 00 N

o - r

о - - l-

O OOi,

m о

ON -

00

Q .. о

x Q - и CM I

S И CNJ

-

Я

II

О

n -- n

H CM I X I cj

X я CM

C-, CM

i«

a .„

-o q о

о -- о X

см

1Л

s cs

1Л г

. ел

го «

-

-

s и

Q

е;:

- X

о

X см

VO CTN -

со X см

со s

со

и а

- -

ЧО 1Л

-:t 1Л

СМ X

я t- я

U vt - -Э см

v- о -

о

г- «о

t- г -

Iч1Л

.« Я X Д

см О со

ЧО - о . у о

1Л - н

Ift

со и

N 00 о X - и см чО

см X см

я - U,

со СП

я)

и о,

о

CJ4

-о « -

- t г-

/

- X го см

ю

-

см

о СП со о г- о

о 00

хО о

- о со -

о 1Л

Г - vO

in о-

00 смfO

со -«-

о«лч00смso

m--

|&

е tS -dJtl Z

T

W

f

и

ел

и

Т И

г1

«л

см

О

Z

11

ю

I

я и

«с;

0X t;X Xо тю sа

01а саX

со 00 см -

см см

л

S

см г

X

см

о АX

о см /-Н

г СП « ..

-г о

I-

- о s -С7-.

I «та

. vO VD о с

я чо о (J ст. « I

ОО N 10

X -4

vO о о N а О

10

.00 s -N

- X

о

.. vO /-Ч я

а 1 IСМ i

00

- о я о и

г:

-3-«

« f11 X

X см см

u-1 CM

- чО

со -

lA

oo

о о

о г- -а- vo со -

1Л 00

Xq

01s

ен

яО)

(Эs

t О

т

в r co-z g0

г

w

CM

E о

Z-;

й

V см

л: о

135

2

СП

s u со

I

s и

:с;

оs

Rж

яо

СПЮ

Ео.

О)т

шX

и

X се

а

-.

CM

)

.

о - о «

СП

о X п - о,

CN -

о

со Ст 2 о

VO -

о

.kO -

/

з: t I ж

м -

о СО

. . fc «о я

о U

vO .. х- 1О

с as «

-«

м

..«

SS о

s 1-,

п /tt X

ffi

:

со

tN CS

сч

00 м

00 Л

о

I чО Z

. iO .-.

.. V0

г

- .

-о - я

Г- .

со «Ьч

и оо

«

г 5

X X со см

о я

и

..fi

I- см d

о v

in «

г р

-Г.

00 oi о -

- и -

c;g см

1П X ЧО

со Г-. «

X t 1 я

-1Л U

1Л /-S 1Л

i см

я in «I

ft « о

-)

со .«со «

-.-N &

«ж - о

о

. « « оч у-ч я - «

X t ж г fO-

in

««

и II U я

см

1- о

CJ «Г «

««Is

-ч-- О « о « q оч

ч «X

щ - in 00 « «

«. Lt

- а

со /-Ч X X о «- гч --х %о см

«чС « «

Z о S

ч « X Ч-ш -

о о со « го

«х S «

со а - 1

.« о «

« - у

X я «X 4- t- VO -

I CD

Z « -ч о Ч- ЧО X чш -

in «00

ж «

см э ч о

ш

со г

оооо оооо

r vOCMr Г ЧОСМГ- Г О1ПСМ ГхчОШСМ

о

00

О

о in ОО h f vO

ооооооооот

шсмсмочmcMcMchпсм

ГОГ чОСОСОГ - СОСОГ-ч

(О - ) - - -го

о

X 01

и S

т

X (V О

т

ее

X

о

X

о

Iх:

SIо

пSю

Sио.

шая)

U)оX

о

X

« о. н

о S

г. з: ч

in о «го

« .« о «

-Ч - f-,

X го «

in Х- « «X о чо -

о /-ч Z

о X

in со

«су.

« .« Z «

- Ч-- чО

X

.„04 .« см -ч « « я ЯчО -

. « «

о /. о

« X

чО - чО -ч

я «ш S

« Z « - гч

X

гО

со

)

о

X со

г

ю ш - -а i

04 t

О со

X . го

i

-

о

о

«ц CN

S

о -0ч X

сч.

ст -

1

--

to

4;

г -

м м

- п

Л X «

см - п .

ю о

tr

.. U «

у

S о X

- - -

VO I

.со

- о - S -- /

- VO :

см

о «

in гс fo -

о л го 1

. tt - rg w in

.«о

-ч 00 /X X

CM -

.-5

.. о / (О X « г

12 X - --

-:JS

Z L. «

С

СМ.

С-4 I /Ж

см п -

5 5

и S

Z ,-4 о

я

in 00

t «о

Z

- ч in

Cl « о

.о

f О

X «

- VO

ш о

« чО rw

- п

XX - см 4t

О vO X

Л СМ

о

«со

и Г

Оч Г Ш

«со -J-э- «.

Ю Л|

X -.

см X X

см -

о я

- t-t

г

« го со to -

1 «

ш

. .. -,

со -.

. . А.и

X л я ш

II

«in о-г

-- « п

CS«

U-I « и

ч Э

о

Г чО

1Л о

со о

г С

о о оо

о м смо

OV г О

см - --

о о о о - см см о ст. г -л -

о ш

00 о

1 VO

Ш ООООШОООО

OJOvOCMOOСМГ чОСМОО

СОГ чОШГМГОГчЧОШСМ

со - -со.-™ - «- -

о о оч см со гч.

со -

п я а ю

о я «I ш

I-h

X 0)X 01

0-T-Sо-Z

л/-V

я

CJ

ел X U .

ч

1

а

а к

I к о

5 §.

ft (« Нюх

и

ё

5

ft

Е-1

и

§

Тр.нсNOfP N-1

Г

CH,H 1780, 1720,

.1670, 1620, 1515, 1340

«ис

NOrPN-,

JH-NCH

..

IM

Jf

б«|«$1мЬ|гсс

WCM

CH, H 1780, 1730, 1540, 1280

Цис

N

NH

eeHiVJmimu KapSoHUjt

1720,

1620, 1340

f720, I62S, 1340

1730, 1280

1770 1690, .1290

5,13 (c, 2H); 5,95 и 6,04 (дд, J,- 5 Гц, Jt 9 Гц, IH); 6,,66 (M, IH); 6,83 (T, J - 8 Гц, 0,5H); 6,95 (c, 1H)J 7,,50 (M, 16,5H)} 8,52 (д, J - 9 Гц IH)) 8,75 и 8,84 (д, J 2Гц, IH)

3,,73 (M, 2H), 3,50 (д, J - 7,5 Гц, 2Н); 5,02 (д, J - 5 Гц, IH); 5,17 (с, 2Н); 5,99 (дц, 5 Гц,. Jt,- 8 Гц, IH); 6,,68 (м, 1Н)} 6,99 (с, 1Н)} 7,,6 (м, 1711) 8,07 и 8,21 (АВ кв., , J - 9 Гц, 4Н)( 8,71 (д, J - 8 Гц IH); 9,20 (с, 1Н)

3,13л 3,75 (м, 2Н); 3,77 (д, J 7 Гц, 2Н); 5,03 (д, J - 5 Гц, Ш); 5,18 (с, 2Н); 5,98 (ДА, Ji 5 Гц, Ji - 8 Гц, 1Н); 6,,70 (м, 1Н); 6,92 (т, J - 7 Гц, 1Н); 7,01 (с, ; 1Н); 7,,6 (м, 16Н){ 8,09 и 8,23 (АВ кв., J - 8 Гц, 4Н); 8,83 (д, J - 8 Гц, 1Н); 9,21 (с, )Н)

3,,31 (м, 1Н)3,64н 3,50(АВ кв., J - ГО Гц, 1Н); 3,67 и 3,81 (2хд, J - 7 Гц, 2Н); 4,71 и 4,84 (2хд, J - 5 Гц, 1Н); 5,04 и 5,11 (2хс, JH); 5,22 и 5,29 (АВ.кв., J - 12 Гц, 1Н)( 5,22 (м, 1Н); 5,,1 (м, 0,5Н); 6,,7 (м, 1Н); 6,22 и «,87 (2хс, lH)i 7,,7 (м, 23Н); 8,33 и (2хд, J 8 Гц, Ш)

2,,24 (м, 2Н)} 4,88 (д, J - 5 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2H)t 5,,17 и 5,32 (Л8 кв., J - 13 Гц, 2Н) 6,09 и 6,16 (дд, J,- 8 Гц, Ji - 5 Гц, 1Н); 6,52 (и, |Н); 6,86 (с, 1Н); 7,01 (с, 1Н); 7,27 (м, 20Н); 8,46 (д, J - 8 Гц, Ш)

Продолжение табл.14

1Н) fCDjSOCDj-CD,OD-CpCl

1,2,3 - тиадиазол - 5 ил.