Способ получения фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -/2-(2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино/-3-цефем-4-карбоновой кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07D501/20 A61K31/546 C07D501/34 C07D501/36 C07D501/59 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало- споринового ряда, а именно к способу получения фармацевтически приемлемых эфиров (2-амино-4-тиазолил)ал- кеноиламино 3-цефем-4-карбоновой кислоты,обладающих бактерицидной активностью по отношению к грамположитель-1 ным и грамотрицательным бактериям.

Цель изобретения - получение новых производных антибиотиков цефалоспори- нового ряда, обладающих улучшенной

OJ

нтибактериальной активностью при еньшей токсичности и вводимых рально.

Последующие примеры иллюстрируют ущность изобретения, Физические консанты целевых и исходных продуктов редставлены соответственно в табл. 1 2„ В табл. 1 и 2 значения частот нфракрасного поглощения даны в обрат-цп ных сантиметрах, см- 5 значения дельта-сдвигов, f, в ЯМР-спектрах в милионных долях (моД„), а значения J9 определяющие константы спин-спинового заимодействия - в герцах. В табл„1 и 2 соединения R1 заместитель и аминогруппу в цис-псложениях. В табл. 1 и 2 приняты следующие сокращения ц - ацетил, АЦЭ - ацетоксиэтил, АОМ - ацетоксиметил9 БОК - трет-буто- 20 ксикарбонил, ш - ширина. Бут бутил, Св - бензоилоксикарбонил, ЦОАЭ цик- лЪгексилацетоксиэтил, ХЛБК - хлорпер- бензойная кислота, цик - цикло, ДХМ - дихлорметан, ДМА - диметилацетамид, 25 МФ - диметилформамид, ДОЛ - 4-метил 2-оксо-1,3 диоксол 5-илметил9 ЭКЭ - этоксикарбонилоксиэтил, Эт - этил Me - метил, ПОЭ - пивалилоксиэтил, ПОМ - пивалоилоксиметил, Пр - пропил5 Q ТФА - трифторуксусная кислота,

В примерах часть- означает массу на массу исходного д-лактама, и молярный эквивалент показывает число молей за исходный -лактаМа

Согласно примерам выделение проводят обычным путем (при необходимое- ти после добавления растворителя, например воды, кислоты, дихлорметана), отделенный органический слой промыва- an ют водой, сушат и перегоняют в ваку- уме, получив остаток, который далее . может быть очищен традиционным способом (например, хроматографированием на силикагеле, перекристаллизацией., осаждением).

Пример 1 (снятие защиты с аминогруппы) „

1 о К раствору пивалоилоксимётилово- го эфира 7-р-(г)2(2 трет бутокси-- 5Q карбониламинотиазол-4-ил)-2-пентено- ил амино-3-(2-фторэт.окси) метил-3-це-- фем-4-карбоновой кислоты (150 мг) в- дихлорметане (0,7 мл) добавляют три- фторуксусную кислоту (0,33 мл) и анизол (0,25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,,5 ч,. Реакционную смесь концентрируют, уда- ляя растворитель и реагенты, образо35

45

п Q

n

Q

5

5

вавшийся осадок промывают эфиром и получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-л- Ј(Z) -2-(2--аминотиаз ол-4-ил) -2-пенте- HOHnJaMHHo-3-(2-rtTop3TOKcn)MeTHn-3- цефем™4-карбоновой кислоты (110 мг)„ Выход 87%.

2„ К раствору смеси пивалоилокси- метилового эфира 7-д- (Z)-2-(2-xnop- ацетиламинотиазол-4-ил)2-пентеноил) амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты (143 г) в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (2 мл) добавляют тиомочевину (76 г) и ацетат натрия (41 мг), смесь оставляют на 4 ч при комнатной температуре„ Смесь концентрируют j разбавляют этилацетатом3 промывают водой3 сушат и концентрируют, в результате всего получают соответствующее аминосоединение, 99 мг„ Выход 80% „

3„ К раствору пивалоилоксиметило вого эфира (2)-2-(2-формамидо- тиазол-4-ил)- 2™пентеноил амино-3-це- фем-4-карбоновой кислоты (183 г) в уксусной кислоте (2 мл) добавляют 1 я, соляную кислоту (0,:3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч о Реакционную смесь концентрируют 5 разбавляют дихлорметаномэ промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и после концентрирования получают соответствзпощее аминосоединение (110 мг)„ Выход 63%0 ,

4с К раствору пивалоилоксиметилово- го эфира 7-й- (2)2-(2 трет-бутокси- карбониламинотиазол-4-ил)-2-бутеноил} амино-З-пефем-4-карбоновой кислоты (150 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляют анизол (035 мл) и хлорид алюминия (51 мг) и смесь перемешивают 6 мин при 30°Ср Реакционную смесь экстрагируют разбавленной соляной кислотой., Экстракт раствора пропускают через колонку адсорбента для удаления солей и элюат концентрируют,; в результате получают соответствующее аминосоединение (92 мг)„ Выход 74%

5 о Раствор пивалоилоксиметилового эфира С(г)-2(2 трет-бутилоксикар1- бониламикотиазол 4 ил)-3-бутенил ами- но-3-карбэ.моилоксиметил- 3-цефем-4 карбоновой кислоты (160 мг) в трифтор- уксусной кислоте (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и концентрируют К образовавшемуся остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия к экстрагируют этилацетатомо Проэкстрагированный раствор хроматографируют на ко- . лонке из силикагеля и получают пива- лоилоксиметиловый эфир (Z)2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-бутаноилJ амино- З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбо- новой кислоты (75 мг).

6. Аналогичным образом (стадии 1 - 5) синтезированы аминосоединения, указанные в табл„ 1,из соответствующих аминоэащищенных соединений, перечисленных в табл. 2. Условия синтеза даны в табл. 3

П р и м е р 2 (кислые соли присоединения) .

1,Трифторацетат«, Раствор пивалоил- оксиметилового эфира 7-/3- (Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)- 2-пентеноил}амино-3-карбамоилоксиме- тил-З-цефем-4-карбоновой кислоты

(450 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и затем концентрируют. Остаток разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографи- рования на силикагеле и получают соответствующий свободный амин. Последний растворяют в дихлорметане (4 мл)s смешивают с трифторуксусной кислотой (1 мл) и концентрируют в вакууме. Кристаллический осадок растирают в порошок в смеси эфира и петролейного эфира и получают Трифторацетат пивало- илоксиметилового эфира ((Z)-2-(2- аминотиазол 4-ил)2-пентеноил амино-3- карбамоилоксиметил-3-цефем 4-карбоновой кислоты (290 мг)„

2.Гидрохлорид. Раствор пивалоил- оксиметилового эфира 7-р-идТ(§)2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)- 2-пентеноил}амино-3-цефем-4-карбоно- вой кислоты (360 мг) в смеси с анизолом (2 мл) и трифторуксусной кислотой (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 150 мин и концентрируют „Остаток растворяют в водном растворе гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографирования на колонке из силикагеля и получают пивало- илоксиметиловый эфир 7-рг C(Z)-2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил амино- З-цефем-4-карбоновой кислоты (250 мг), Последний растворяют в дихлорметане, смешивают с раствором соляной кислоты

в этилацетате и концентрируют Крис™ - таллический осадок промывают эфиром

0

0

5

и получают гидрохлорид приведенного выше эфира.

3. Согласно вышеприведенному спо собу могут быть получены кислые соли присоединения из соответствующих ами- носоединений табл. 1.

Эксперимент.

Самцов крыс массой 20-25 г обильно питают водным раствором 40%-ной глюкозы и витаминами в течение одного, дня вместо диеты. На следующий день крысам перорально вводят суспензию амоксицилина (соединения для сравне- 5 ния) или один из эфиров (тестируемые соединения) в водной 5%-ной аравийской камеди с концентрацией 2 мг на 1 мл, вводимая доза составляет 40 мг/кг для каждого -соединения, используемого либо в качестве сравнения, либо в качестве тестируемого. Затем через каждые 15 мин берут кровь на анализ для определения активности в плазме. Определение проводят методом посева на агаре, для эфиров используют бактерии Escherichia coli и для амоксицилина бактерии Microcor cus lutens.

Результаты приведены в табл. 4.

Предлагаемые соединения являются лекарственными препаратами для орального введения, в отличие от известных препаратов, выпускаемых фирмами Bayer и/или Glaxo, которые представляют собой свободные кислоты, что дает возможность использовать их только в качестве инъекций.

0

5

Кроме того, предлагаемые соединения показывают высокое мочевыделение,, высокий кровяной уровень, длительное содержание в крови и высокое интегральное значение кровяного уровня в зависимости от продолжительности действия по сравнению с оральными це- фалоспоринами, такими как цефуроксим (Великобритания)5SCE-2174 (Япония) и Т-2588 и CS-807. (Япония). Предлагаемые соединения показывают великолепную EDj-Q in vivo, равную 2,88 мг/кг, в сравнении с Т-2588 (10,8 мг/кг) и CS-807 (7,8 мг/кг) что является существенным преимуществом предлагаемых соединений по сравнению с известными.

Предлагаемые соединения в нспытуе мых дозах не проявляют признаков ток-- сичности и относятся к категории мало- токсичных соединений.

5

0

5

Формула изобретения

Способ получения фармацевтически приемлемых эфиров 7-fi- 2-(2-амино-4- тиазолил)алкеноиламино -3 цефем-4-кар боновой кислоты общей формулы

К-г-С-СОШт-Г

-ir°

Н2 V

сн

I

RI

о

-к

COOR

0

5

, 4-метил-2-оксо- 19 З-диоксол-5-енилметил или циклогексилацетоксиэтил| X - сера или -SO-, отличающийся тем, что в (2-защищенная амино)-4-тиазо- лил)алкеноиламино З-цефем-4-карбоно-- вой кислоте общей формулы .

X. С-СОЖ-г-

I-н

. К

К л $

4

СН

RI

О

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I @ , где K=-C-CH-S-C/NH₂/=N

Y=-C/O/-OR₃

R₁=н. или изо=С₁-С₄=алкил [он может быть замещен метоксигруппой], С₃-С₅-циклоалкил, циклопентилметил, циклопропилметил

R₂=H,CL, карбомоилоксиметил, метоксиметил, ацетоксиметил, 1,2,3-тиадиазол-5-илтиометил, изопропоксиметил, 2-пропенилоксиметил, 2-фторэтоксиметил, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 3-амино-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 1-(2-гидроксиэтил)-тетразол-5-илтиометил

R₃-ацетоксиметил[или этил], пивалоилоксиметил [или этил], 1-[этоксикарбонилокси]этил, 4-метил-2-оксо-1,3-диоксол-5-енилметил, циклогексилацетоксиэтил

Х= сера или -S/O/,-которые обладают бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения ф-лы I, где вместо NH₂-группы находится R_L-бутоксикарбониламино-, хлорацетамидо-, формиламиногруппа, которые обрабатывают 1-4 эквивалентами кислоты [HCL, CF₃-C(O)OH],NH₄CL, CH₃C(O)ONA, тиомочевиной или кислотой Льюиса /ALCL₃/ в среде инертного растворителя [СН₃С(О)ОН, анизол, дихлорметан, этилацетат, метанол, тетрагидрофуран] при температуре от -30°С до комнатной в течение 0,1-6,3 ч. Новые вещества не токсичны и показывают высокое мочевыделение, высокой кровяной уровень при длительном содержании их в крови [доза 2,88 против 7,8 мг,кг]. 4 табл.

де R1 - разветвленный или неразветв- ленный .-алкил, возможно замещенный метоксигруппой, С3-С -циклоалкил} циклoneн- тилметил, циклопропилметил| 20 R - водород или хлор9 карбамоил- оксиметил, метоксиметил} ацетоксиметил, 1,253-тиадиа- зол-5-ил-тиометил, изопроп ЪЕ.

оксиметил, 2 пропенилоксиме- тил, 2-фторэтоксиметил, 2-метил- 1 53,4-тиадиазол-5-илтио метил, 2-амино™1,3,4-тиачиа- зол 5-илтиометил, 1-(2-гедро- ксиэиш)-тетразол-5-илтио 30 метил К. - ацетоксиметил,, ацетоксиэгил9

пивалоилоксиметил, пивалоил- -30 С до комнатной температуры в течеоксиэтил, 1-(этоксикарбонилние 0,1-6S3 ч.

где RlSK-ts R3 и X имеют указанные

значения|

R,4 защищенная аминогругта5 такая, как трет-бутоксикарбо- ниламино, хлорацетамидо или формиламино,

удаляют группу защищающую аминогруппу путем воздействия 1-4 эквивалентами кислоты, такой, как хлористоводородная, трифторуксусная, хлористым аммонием, водным основанием, таким, как ацетат натрия, тиомочевиной или кислотой Льюиса, такой, как хлорид алюминия, в инертном растворителе, таком, как уксусная кислота, анизол, дихлорметан,, этилацетат, метанол, тет- рагидрофуран, при температуре от

ние 0,1-6S3 ч.

НаЫ Me

CH2OCONH,

Me

CH,S-(1,2,3- ПОМ

тиадиазол- 5-ил )

Физические константы фармацевтически приемлемых эфиров формулы

К-г-С-СОШп-f 1

ПОМ

3550,3485,3430, 3395,1786 ,,1735, 1672,1525,1330, 1126

ПОМ

3480,3390,1785 1750,1670,1600, 1520,1365,1110, 990

(дв.д, А из АВХ, Гц, ,9 Гц, 1Н);

3,60(дв.д, В из АВХ, Гц,

,9 Гц, 1Н); 5,03(д, Гц,,

1Н); 5,80; 5,91 (АВкв., Гц, 2Н);

5,96 (дв.д., Гц, Гц, 1Н);

6,25 (с., 1Н); 6,49 (кв., Гц, 1Н);

6,59 (дв.д.,Х из АВХ, Гц,

Гц, 1Н); 8,40 (д., Гц, 1Н)

1,21(с., 9Н); 1,90 (д, Гц,

ЗН); 3,40j 3„52(АВкв„ Гц,

2Н); 4976; 5,03(АВкв.,

,9 Гц, 2Н); 5,02(д.,

Гц9 1Н); 5,12(с., 2Н); 5S54

(ш.с.„ 2Н); 5,77-5,95(м., ЗН);

6922(с,э1Н); 6,45(кв., Гц,

1Н); 8,45(д, Гц, 1Н)

1s20(c.,9H); 1,95(д., Гц, ЗН);

3,51; 3,62(АВкв, Гц, 2Й);

4,06; 4,16(АВкв., Гц, 2Н)| 5,08

(д, Гц, 1Н); 5,50 (ш.с., 2Н);

5,83(с., 2Н); 5,92(д.д. Гц,

J-8 Гц, 1H)j 6,28(с, 1Н); 6,52(кв.,

J-8 Гц, 1Н); 8,53(с., 1Н); 8,63(д.5

Гц, 1Н)

Ln -J Ui «Э

4

H2N Эт

H

H4N Эт

H

H7N

Эт

H

H2N HC1

Эт

H

H1N

Эт

Jj

Продолжение табл.1

I

AOM

He дано

АЦЭ

He дано

ПОМ

3475,3380,3325, 1783,1750,1674,

T522,1285,1123, 982

ПОМ

3250,2715 ш 1782,1747,1660, 1627,1278,1123, 982

ПОЭ

Не дано

1,05(т., Гц, ЗН); 2,11(с„, ЗН) 2,37(квинтет, Гц, 2Н) | 3,23- 3,77(м., ЗН); 5,02(д„, J-5 Гц, 1Н); 5,26(с., 2Н)| 5,82; 5,92(АВкв., Гц, 2H)j 5,9Ждв.д., Гц, 1Н); 6,32(с., 1H)j 6,42(т, Гц, fH); 6,56-6,66(м., 1Н); 8,10(д., Гц,1Н) 1,05(т., , Гц, ЗН)| 1,54(д., Гц, ЗН) 2,07(с„, ЗН); 2,36(квинтет, Гц, 2Н)| 3,42(дв.д„, А из АВХ, Гц, Гц, 1H)j 3,61(дв.д., В из АВХ, Гц, Гц, 1Н) 5,03(д., Гц, 1Н); 5,46 (ш.с.,2Н)| 5,98(дв.д. Гц, Гц, 6,29(с., 1Н)| 6,42(т„, Гц, 1Н); 6,59(дв.д., X из АВХ, Гц, Гц, 1Н)| 6,99 (.кв., Гц, 1H)j 8,19(д., Гц, 1/2Н); 8,26(д., Гц, 1/2Н) 1,02(т„, ,5 Гц, ЗН); 1,20(с.,9Н); 2,34 (двокв„,,5 Гц, Гц, 2Н); 3,43 (дв.д., А из АВХ, Гц, ,9 Гц, 1Н); 3,63(дв„д,, В из АВХ, Гц, ,9, Гц, 1Н); 5,06(д., Гц, 1Н); 5,38(c.,2H)j 5,84j 5,94(АВкв., ,4 Гц, 2Н)j 5,97 (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,27(с., 1Н); 6,42(т., Гц, 1Н); 6,63(дв.д., X из АВХ, Гц,; 1Н)| 8,36(д., Гц, 1Н) 1,12(т., ,5 Гд, ЗН); 1,20 (с,, 9Н); 2,37 (квинтет, Гц, 2Н)j 3,75(дв.д„5 А из АВХ, Гц, ,8 Гц, 1Н); 3,71(дв.д., В из АВХ, ,5 Гц, ,8 Гц, 1H)j 5,17 (д., Гц, 1Н)| 5,82; 5,81(АВкв. ,3 Гц, 2Н); 5,92(д., Гц, 1Н); 6,32(т., ,5 Гц, 1Н); 6,67(дв.д.9 X из АВХ, ,5 Гц, ,5 Гц, 1Н); 6,69(с., 1Н) 1,06(т., Гц, ЗН); 1,20(с., 9Н); 1,53 (д., Гц, ЗН); 2,38(квинтет, Гц,

U1

J

Ul

о

Ј

run

ЭтН

10H2N ЭтН

11НаН ЭтН

/T/2w jt

HI

Продолжение табл.1

экэ

Не дано

ДОЛ

3480,3385,3325, 1816,1781,1732, 1676,1523,1282, 1015

ЦОАЭ

Не дано

пом

3470,3385,3330.,

1783,1756,1670, 1602,1523,1122., t 03,985

2Н); 3,20-3,76(м., 2Н); 5,02(д„, Гц, 1Н); 5,23(ш.с., 2Н); 5,87-6,06(м., 1н); 6,33(с., 1Н); 6,42(т., Гц, 1Н); 6,52- 6,62 (м., 1Н) 6,86-7,00(м., 1Н); 7,96; 8,06(2Хд., Гц, 1Н)

1,05(т., Гц, ЗН); 1,30(т., Гц, ЗН); 1,57(д, Гц, ЗН); 2,37(квинтет, Гц, 2Н); 3,20-3,80(м., 2Н); 4,20(кв., Гц, 2Н); 5,01(д., Гц, 1Н); 5,23 (ш.с.,2Н); 5,96- (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,33 (с., 1Н); 6,42(т., Гц, 1Н); 6,53-6,.63(м., 1Н); 6,80-7,00 (м., 1Н); 7,95(д., Гц, 1Н) 1,05(т., ,5 Гц, ЗН); 2,19(с.,ЗН); 2,38(квинтет, ,5 Гц, 2Н); 3,43 (дв.д., А из АВХ, Гц, ,8 Гц, 1Н); 3,70(дВоД., В их АВХ, Гц, ,8 Гц, 1Н); 4,95; 5,13(АВкв., Гц, 2Н); 5,09(д., Гц, 1Н); 5,49 (ш.с., 2Н)j 6,01(дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,30(с., 1Н); 6,44(т„, ,5 Гц, 1Н); 6,63(дв„д., X из АВХ, Гц, Гц, Ш); 8,35(д„,,5 Гц51Н) 0,85-1,90(м, 11Н); 1,06(т., Гц, ЗН); 1,53(д., Гц, ЗН); 2,20(д., Гц, 2Н); 2,38(квинтет, Гц 2Н); 3,20-3,76(м., 2Н); 5,02(д,, Гц, 1Н); 5,25(ш.с., 2Н); 5,96(дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,32(с.,1Н); 6,42 (т., Гц, 1Н); б,53-6,63(м., 1Н); 6,97(кв., Гц, 1Н); 8,00; 8,05 (2Хд., Гц, 1Н)

1,05(T.,,5 Гц, Зн); 1,22(с., 9Н); 2,40 (квинтет), ,5 Гц, 2Н); 3,51; 3,82 (АВкв., ,0 Гц, 2Н); 5,12(д., Гц, 1Н)-; 5,27(ш.с„, 2Н) ; 5,83-6,01 (м., ЗН) ;

(л U) VD 4Snnz

13

НлМ Эт С1

14

Эт СНаОСН3

15

Н N Эт СН ,,0-из о-пр

H2N

Эт

СНгО-2-про- пенил

нгы

Эт

СНаО(2-фтор- ПОМ этил)

III

I

Продолжение табл.I

ПОМ SQ 3490,3375,1805, 1775,1677,1601, 1120,987

ПОМ

ПОМ

ПОМ

ПОМ

3480,3390,2960, 1785,1750,1670, 1600,1520,1360, 1125,1095

3470,3370,2950, 1775,1740,1670, 1595,1360,1115

3480,3390,1785, 1750,1675,1600

3485,3396,1785, 1752,1676,1602, 1124

6,32(с., Iff) 6,41(т„, ,5 Гц, 1Н);

8,27(д„, Гц, 1Н)

1,06(т,, ,5Гц, 3H)j 1,22(c, 9Н) ; 2,47

(квинтет, ,5 Гц, 2Н); 3,65; 3,87

(АВкв„, Гц, 2Н)| 4,66(д., Гц,

1Н); 5,47(ш.с., 2Н); 5,86} 5,99(АВкв„,

Гц, 2Н)| 6,17(дв.д., Гц,

Гц, 1Н); 6,38(с„, 1Н); 6,38(т„,

,5 Гц,,1Н); 8,42(д., Гц, 1Н)

1,06(т., Гц, 3H)j 1,22(c.,9H); 2,40

(квинтет, Гц, 2Н)5 3,32(с„, ЗН);

3,56(с., 2Н)| 4,30(с., 2Н)| 5,06(д., Гц5

1Н); 5,23(ш„с„,2Н)| 5,90(с. 2Н); 5,95

( . Гц, 1Н); 6s35(r.s 1H); 6,45

(т„ Гц, 1Н); 8,06(д„э Гц, 1Н)

1,06(т., Гц, ЗН); 1s15( Гц;

6Н)| 1,22(с., 9Н)| 2,37(квинтет,

Гц, 2Н); 3,57(0., 2Н)j 3,58

(септет, Гц, 1Н); 4,35(с., 2Н)

5,04(д., Гц, 1Н); 5,29

(ш„Со, 2H)j 5,87 (с., 2Н); 5,92 (дв.д.,

Гц, Гц, 1Н)| 6,32 (с„,

1Н)| 6,43(т., Гц, 1Н); 8,07

(д., Гц, 1Н)

1,03(т., Гц, ЗН); 1,20(с., 9Н); 2,172,52(м.,2Н)| 3,59(с„,2Н); 3,97(м.,2Н);

4,38(с.,2Н)| 5,08(д„, Гц, 1Н); 5,135,36 (м., 2Н)| 5,52(ш„с., 2Н); 5,696,11 (м., 4Н); 6,28(с., 1Н); 6,43(т.,

Гц, 1Н); 8,37(д., Гц, 1Н)

1,05(т., Гц, ЗН); 1,23(с., 9Н);

2,38(дв.кв. Гц, Гц, 2Н);

3,56(с„, 2Н)| 3,66(дв.т., ,5 Гц,

,8 Гц, 2Н); 4,40(с„, 2Н); 4,50

(дв.То, ,5 Гц, ,8 Гц, 2К);

5,03(д., Гц, 1Н); 5,19(с„, 2Н)1

Ul J Ui VO

J

„

l l lJjUJ L I1

ЭтСН ОСОМе

19

HtN ЭтСН1ОСОШг

20

ЭтCH2OCONH2

21

Эт ОЦСОО

СНгОСОШ12

22

iitu

JT

СП„ОСОШ,

Продолжение табл.1

ПОМ S

АЦЭ S

ПОМ

ПОМ

поэ

3470,3380,1785, 1642,1670,1602, 1521,1122

3486,3390,1780, 1727,1668,1500, 1325,1070

Не дано

Вычислено, %

Найдено, % 3480,3390,2960, 1785,1740,1670, 1390,1330,1065

5,85(с., 2Н); 6,32(с.,1Н); 6,41(т.,

Гц, 1Н); 8,02(д., ,5 Гц, 1Н)

1,05(т., Гц, ЗН); 1,22(с., 9Н); 2,07

(с., ЗН); 2,88(квинтет, Гц, 2Н) ; 3,42;

3,61(АВкв., Гц, 2Н); 4,82; 5,12

(АВкв., ,5 Гц, 2Н); 5,09(д., ,5 Гц,

1Н); 5,45(ш,с„, 2Н); 5,86; 5,95(АВкв,

Гц, 2Н); 5,95 (дв.д., ,5 Гц,

Гц, 1Н); 6,31(с„, IH); б,44(т., Гц,

1Н); 8,31(д., Гц, 1Н)

1,05(т., ,5 Гц, ЗН); 1,53(д., Гц, ЗН);

2,07(с., ЗН); 2,41(квинтет, ,5 Гц, 2Н);

3,38; 3,55 (АВкв, Гц, 2Н); 4,78; 5,02

(АВкв. ,5 Гц, 2/2Н); 4,81, 5,05(АВкв,

,5 Гц, 2/2Н); 4,99(с., 2Н); 5,01(д.,

Гц, 1Н); 5,30 (ш.с., 2Н); 5,92(дв.д.,

Гц, Гц, 1Н); 6,34(с., 1Н); 6,38(.т.,

,5 Гц, 1Н); 6,96(кв., ,0 Гц, 1/2Н);

7508(кв„, Гц, 1/2Н); 7,95(д., Гц,

1/2Н); 7,96(д„9 Гц, 1/2Н)

1,05(т., Гц, ЗН); 1,23(с., 9Н); 2,38

(квинтет, Гц, 2Н); 3,44; 3,68

(АВкв., ,9 Гц, 2Н); 4,82; 5У08

(АВкв., ,4 Гц, 2Н); 5,05(д., Гц,

1H)j 5,14(с., 2Н); 5,51(с., 2Н) ; Ь,836,02(мь, 34); 6534(с„, 1Н); 6,41(т., Гц,

1Н); 8,17(д.э ,5 Гц, 1Н)

С 44,05; Н 4,44; N 10,28; F 8,36

С28НэвМ60,08,,Рэ;

С 44,10; Н 4,62;,N 9,89s F 8,40

1,08(т., Гц, ЗН); 1,20(с., 9Н) ;

1,34(д., Гц, ЗН); 2,35(квинтет,

Гц, 2Н); 3944; 3,58(АВкв., Гц,

2Н); 4,80; 5,02 (АВкв,, Гц, 2Н);

5,06(д., , 1Н),5,87;5,87;5,92(2Хд.,

Ui

Ul ЧО

СО

rnizninziii

Эт

CH4OCONH:

24tf-NЭт

СН2ОсОМ2

Эт

(1,2,3-. ПОМ

снгз

тиадиазол- 5-ил

26НгЫ Эт

СН2S(1,2,3тиадиазол5-ил)

I

Продолжение табл.1

ЭКЭ

Не дано

ДОЛ

ПОМ

ЭКЭ

3320,1820,

1775,1726,1660,

1330,1077

3475,,3390,2960, 1790,1750,1670, 1600,1360,1110

3436,3336,1762,

1663,1619,1529,

1373,1269,1243,

1074,995,867

(КВг)

Гц, 1Н); 6,36 (с., 1Н); 6,36(т., Гц, 1Н); 6,93; 7,02 (2 Хкв., Гц, 1Н ) CCDC13+CD3ODJ 1,06 (т., Гц, ЗН);.1,30 (т., Гц, ЗН); 1,56 (д., Гц, ЗН); 2,35(квинтет, Гц, 2Н)| 3,50 (т.е., 2Н)| 4,22 (кв., Гц, 2Н); 4,82 5,04(АВкв„5 Гц, 2H)j 5,03| 5,06 (2Хд., Гц,. 1Н); 5,86; 5990 (2Хд., Гц, 1Н)| 6,36 (с., 1Н); 6,36 (т., Гц, 1Н)| 6,86; 6,97 (2Хкво, Гц, 1Н)| CDC13+CD3CD t,07(T., Гц, ЗН); 2,Шс., ЗН); 2,35 (квинтет, Гц, 2Н); 3..43S 3,58 (АВкв.8 ,9 Гц, 2Н); 4,72; 5,06 (АВкВоМ,, ,5 Гц, 5,01(с.,2Н); 5,05(д., Гц, 1Н); 5,89(д., Гц, 1Н); 6,33(с., 1Н); 6,35(т„, Гц, 1Н) 1,06(т., Гц, ЗН); 1,20(с„, 9Н); 2,43 (квинтет, Гц, 2Н); 3,56(с„, 2Н)| 4,00; 4,20 (АВкв., Гц, 2Н); 5,04 (д., Гц, 1Н); 5,36(ш„с.,2Н); 5,81(с., 2Н); 5S91 (дв.д., Гц, 1Н); 6,34(с., 1Н); 6,40 (т., Гц, 1Н); 8,16(fl.,J 9 Гц, 1Н); 8,52 (с., 1Н)

1,06(т., Гц, ЗН); 1,32(т„, Гц, ЗН); 1,54 (д., Гц, ЗН); 2,42 (квинтет, Гц, 2Н); 3,54 (ш.с., 2Н); 4,06 4,16 (АВкв„, Гц, 2Н); 4,23 (кв., J 7 Гц, 2Н); 5,01 (д., Гц, 1Н); 5,45 (ш.с., 2Н); 5,90 (дв.д., Гц, Гц, 1H)j б,33(с., 1Н); 6,38(т., Гц, 1Н); 6,84 (кв., Гц, 1Н); 8,18 (д., Гц, 1Н); 8,50 (с„, 1Н)

Ј

01 Ln

to

.рМ О

Эт

СНгЗ(2-Ме- ПОМ 1,3,4-тиа- диазол-5-ил)

Эт

СН S(2-H2N- 1,3,4-тиа- диазол-5-ил)

H4N

Эт

СН43(1-НОСНг- ПОМ

СН -тетразол-5-ил)

30

H2N

н-Пр Н

31

H2N

изо-Пр.Н

ПОМ

ПОМ

ПОМ

ПОМ

ПОМ

3440,3340,3210 2980,1785,1750, 1665,1620,1530, (КВг)

3430,3340,3190, 2989,1775,1745, 1660,1615,1520 (КВг)

3400,2970,1790, 1750,1675,1620, 1610,1530

3480,3390,1790, 1750,1675,1630, 1600

3480,3390,1780, 1740,1670,1635, 1600

1,03(т., Гц, ЗН); 1,20(с., 9Н); 2,36 (квинтет, Гц, 2Н); 2,70 (с., ЗН); 3,70(с., 2Н); 4,17; 4,62 (АВкв., Гц, 2Н); 5,02(д., Гц, 1Н); 5,86; 5,93 (АВкв., Гц, 2Н); 5,90(дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,31 (с., 1Н); 6,39 (т., Гц, 1Н); 8,13 (д., Гц, 1Н)

1,07(т., Гц, ЗН); 1,23 (с., 9Н); 2,37 (квинтет, J-8 Гц, 2Н); 3,73 (с., 2Н); 3,86-4,06 (м., 2Н); 4,25-4,53 (м., 4Н);

0,93 (т., Гц, ЗН); 1,21 (с., 9Н); 1У47 (ш.кв„, Гц, 2Н); 2,30 (m.KB.,J 7-8 Гц, 2Н); 3,23-3,78 (м., 2Н); 5,05 (д., Гц, 1Н); 5,60 (ш., с., 2Н); 5,82; 5,93 (АВкв., Гц, 2Н); 5,95 (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,37 (с., 1Н); 6,41(т., Гц, 1Н); 6,56-6,65 (м., 1Н); 8,23 (д., Гц, 1Н)

1,06 (д., Гц, 6Н); 1,22 (с., 9Н); 2,73- 3,13(м., 1Н); 3,22-3,77 (м., 2Н); 5,00 (д., Гц, 1Н); 5,43 (ш.с., 2Н); 5,81: 5,90 (АВкв., Гц, 2Н); 5,96 (дв.д., Гц, Гц, 1HJ; 6,22 (д., Гц, 1Н); 6,37 (coj 1Н); 6,53-6,73(м., 1Н); 7,57 (д., Гц, 1Н)

ш

Ui

ю

4

ГО Ю

IIZQJIIiIIIZi IIIl III

32

цик.- Н Пр.

33

трет,- Н Бут.

34

HZN цик- Н Пр.ME

35

H,N

цик- Пр.

Продолжение табл.

ПОМ

ПОМ

ПОМ

ПОМ

3480,3390,1784, 1745,1664,1600, 1122

3480,3390,1788, 1745,1678,1496, 1123

3485,3390,1784, 1746,1672,1601, 1128

3478,3385 1786,1746, 1670,1601, 1112

J

Ui VD

,5-1,03(м., 4Н); 1,20(с., 9Н);2,0-2,5(м. ,1Н);

3,42(дв.д., Гц, 19,8 Гц, А из АВХ, v

1Н); 3,60 (дв.д., Гц, ,8 Гц, В из

АВХ, 1Н); 5,03 (д., Гц, 1Н); 5,30 (ш.с.,

2Н); 5,80(д., Гц, 1Н); 5,84;5,93 (АВкв.,

,4 Гц, 2Н); 6,03 (дв.д., Гц, Гц, w

1Н); 6,33 (с., 1Н); 6,61 (дв.д., Гц,

Гц, X из АВХ, 1Н); 8,06 (д.,

Гц, 1Н)

1,18 (с., 9Н); 1,21 (с., 9Н); 3,45

(дв.д., А из АВХ, Гц, Гц,

1Н); 3,52 (дв.д., В из АВХ, Гц,

Гц, 1Н); 5,0 (д., ,5 Гц,

1Н); 5,18 (ш.с., 2Н); 5,80;

5,88 (АВкв., ,5 Гц, 2Н); 5,98

(дв.д., ,5 Гц, Гц, 1Н);

6,33 (с., 1Н); 6,41 (с., 1Н); 6,56

дв.д., Гц, JN6 Гц, 1Н); 6,74

(д., ,5 Гц, 1Н)

0,1-1,3(м., 5Н); 1,22(с., 9Н) ; 2,30

(дв.д., ,5 Гц, ,5 Гц, 2Н);

3,44 (дв.д., Гц, Гц, А из

АВХ, 1Н); 3,64 (дв.д., Гц, J

19 Гц, В из АВХ, 1Н); 5,06 (д.,

J-5 Гц, 1Н); 5,31 (ш.с., 2Н);

5,36; 5,46 (АВкв., ,5 Гц, 2Н);

6,00 (дв.д., Гц, ,5 Гц,

1Н); 6,65 (дв.д., Гц, Гц,

X из АВХ, 1Н); 8,14 (д., ,5 Гц,

1Н)

1,22 (с., 9Н); 1,3-2,13 (м., 8Н); 2,753,20 (м., 1Н); 3,39 (дв.д., J

6,3 Гц, ,8 Гц, А из АВХ, 1Н);

3,58 (дв.д., ,7 Гц, ,8 Гц,

К/

О

36

H,N

цикПр.МЕ

H2N

цик- Пр.

CH2OCONH г

EUN

МеО

Me

.0CONH

inii:z:::z::i

Продолжение табл.I

ПОМ

ПОМ

ПОМ

3495,3395,1797, 1756,1678,1602, 1132

3480,3400,1783, 1740,1668,1601, 1122

3490,343.1,3396, 3202,3189,1785, 1735,1668,1602, 1325,1123,1097, 1072,1000,982

В из АВХ, 1Н); 5,02 (д., Гц, Ш; 5,37 (т.е., 2Н); 5,82; 5,94 (АВкв., Гц, 2Н); 6,00 (дв.д., Гц, ,5 Гц, 1Н); 6,35 (д., ,7 Гц, ,5 Гц, X из АВХ, 1Н); 7,96 (д., ,5 Гц, 1Н) 1,23 (с., 9Н); 1,40-1,92 (м., 9Н); 2,39 (дв.д., ,57 Гц, ,5 Гц, 2Н); 3,Q4 (дв.д., ,3 Гц, J 19 Гц, А из АВХ, 1Н); 3,62 (дв.д., ,6 Гц, Гц, -В из АВХ;., 1Н); 5,02 (д., ,5 Гц, 1Н); 5,22 (ш.с., 2Н); 5,82; 5,92 (АВкв., ,5 Гц, 2Н); 5,98 (дв. д., J 5,5 Гц, ,5 Гц, 1Н); 6,33 (с., 1Н); 6,45 (т., ,5 Гц, 1Н); 6,60 (дв.д., ,6 Гц, ,3 Гц, X из АВХ, 1Н); 7,85 (д., ,5 Гц, 1Н)

19,8 Гц, 2Н); 4,76.; 5,01 (АВкв.,

,4 Гц, 2Н); 4,98 (д., Гц, 1Н;

5,28 (ш.с., 2Н); 5,55 (ш.с., 2Н);

5,82; 5,88 (АВкв, ,3 Гц, 2Н); 5,90 (дв.

д., Гц, ,5 Гц, 1Н); 6,28(д., ,5 Гц,

ПО; 6,34(с., 1Н); 7,68(д., ,5 Гц, 1Н);

(м., ЗН); 6,51 (с., 1Н); 6,56 (т., ,57 Гц, 1Н); 8,87 (д., J 9 Гц, 1Н)

го

1Л

ел J

Ul ЧО

.Јм

CN

Таблица2

Физические константы защищенных по аминогруппе фармацевтически приемлемых эфиров

формулы

с-сож

IZIEZILIIZl

1 I 2 . | 3 | 4 4 BOCNH Эт Н

AOM

BOCNH Эт Н

BOCNH Эт Н

BOCNH Эт Н

AOM

АЦЭ

ПОМ

FIOM

3410,2960,1785, 1720,1670,1540, 1370,1285,1156, 1005

He дано

He дано

3405,3185,

1802,1751,1720,

1670,1545,1155

1,07(т., Гц, ЗН); 1,53 (с., 9Н); 2,10 (с., ЗН); 2,45 (квинтет, Гц, 2Н); 3,20-3,76 (м., 2Н); 4,99(д., Гц, 1Н); 5,82; 5,88(АВкв., Гц, 2Н); 5,95 (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,43(т„, Гц, 1Н); 6,53-6,63 (м., 1Н); 6,75 (с., 1Н); 7,75(д., Гц, 1Н); 8,76 Сш.с. 1Н)

1,06 (т., .ГЦ, ЗН); 1,19 (с., 9Н); 1,52 (с., 9Н); 2,44(квинтет, Гц, 2Н);

7 Гц, 1Н); 6,73 (с., 1Н); 7,88 (д., J 8 Гц, 1Н); 8,94 (ш.с., 1Н)

N3 О

U1

-J о .

UJ

о

BOCNH Эт

н

BOCNH Эт

10

BOCNH Эт

Н

поз

3410,1785,1740, 1726,1675,1545, 1290,1155,1070

ЭКЭ

3420,2960,1785, 1765,1730,1675, 1550,1370,1290, 1155,1080 ДОЛ

3408,3220,1818, 1783,1725,1722, 1670,1523,1288, 1153

Ln J Ln О

1,5 Гц, ,5 Гц, 1Н); 5,84; 5,96 (АВкв., Гц, 2Н); 6,23 (дв.д., J- 4,5 Гц, Гц, 1Н); 6,38 (дв.д., X из АВХ, ,5 Гц, Гц, 1Н)| 6,47 (т., ,5 Гц, 1Н); 6,72 (с., 1Н); 8,81 (ш.с., 1Н); 8,94 (д., Гц, 1Н) 1,08 (т., Гц, ЗН); 1,20 (с., 9Н); 1,53 (с., 9Н); 1,53 (д., Гц, ЗН); 2,25- 2,65 (м., 2Н); 3,20-3,80 (м., 2Н); 4,97; 5,02(2Хд., Гц, 1Н); 5,95 (дв.д., J 5 Гц, Гц, 1Н); 6,40 (т., Гц, 1Н); 6,49-6,59(м., 1Н); 6,74 (с., 1Н); 6,90;

1,07 (т., Гц, ЗН); 1,30 (т., Гц,

ЗН); 1,53 (с., 9Н); 1,56 (д., Гц, ЗН) -г

2,30-2,66 (м., 2Н); 3,10-3,80(м., 2Н);

4,20(кв., Гц, 2Н); 4,94; 5,00 (2Хд.,

Гц, 1Н); 5,85; 5,95 (2Хдв.д., Гц,

Гц, 1Н); 6,43 (т., Гц, 1Н);

6,46-6,63 (м., 1Н); 6,73 (с., 1Н); 6,84

6,90 (2Хкв., Гц, 1Н); 7,72 (д., J

9 Гц, 1Н)

1,07 (т.J.J-7,5 Гц, ЗН); 1,52 (с., 9Н);

2,17 (с., ЗН); 2,97 (квинтет, J

7,i5 Гц, 2Н); 3,40 (дв.д., А из АВХ,

Гц, ,0 Гц, 1Н); 3,62 (дв.д.,

В из АВХ, Гц, J-1.9 Гц, 1Н);

6,43 (т., ,5 Гц, 1Н); 6,56 (дв.д., X из АВХ, Гц, Гц, 1Н); 6,74 (с., 1Н); (д., Гц, 1Н).; 8,72 (ш.с., 1Н)

UJ NJ

11

BOCNH Эт Н

12

BOCNH Эт

С1

13

BOCNH Эт

снаосн 3

14

BOCNH Эт

СН О-иэо- пропил

15

BOCNH Эт

СН20(2- пропенил)

ЦОАЭ

ПОМ

ПОМ

ПОМ

ПОМ

3410,2930,1790 1755,1730,1680, 1540,1290,1160, 1075

3395,3180,1802, 1753,1719,1668, 1547,1152,985

3420,2980,1790, 1750,1730,1680, 1550,1375,1160

3410,2960,1780, 1750,1720,1670, 1540,1365,1150, 1120,1095

3410 3410,1785,1750 1725,1675

0,85-1,95(м., 14Н); 1,07 (т., Гц, ЗН); 1,53(с., 9Н); 2,15-2,65 (м., 4Н); 3,20- 3,80 (м., 2Н); 4,92; 5,00 (2Хд., Гц, 1Н); 5,82; 5,95 (2Хдв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,43 (т., Гц, 1Н); 6,48-6,58 (м., 1Н); 6,73 (с., 1Н); 6,92; 6,98 (2Хкв., Гц, 1Н); 6,72; 7,74(2Хд., Гц, 1Н)

1,08 (т., ,5Гц, ЗН); 1,22 (с., 9Н); 1,52 (с., 9Н); 2,51 (квинтет, ,5 Гц, 2Н); 3,64; 3,93 (АВкв., ,2 Гц);4,76 (д., Гц, 1Н); 5,89; 6,00 (АВкв., J 5,4 Гц, 2Н); 6,19 (дв.д., Гц, J 10 Гц, 1Н); 6,48 (т., ,5 Гц, 1Н); 6,73 (с., 1Н); 8,94 (д., Гц, 1Н); 8,96 (ш.с., 1Н)

3,31 (с., ЗН); 3,53 (с., 2Н); 4,28 (с., 2Н); 5,03 (д., Гц, 1Н); 5,86 (с., 2Н); 5,90 (д. в., Гц, Гц, 1Н); 6,73 (с., 1Н); 7,77(д., Гц, 1Н); 8,53 (ш.с., 1Н) 1,07(т., Гц, ЗН); 1,15 (д., Гц, 6Н); 1,22 (с., 9Н); 1,53 (с., 9Н); 2,46 (квинтет, Гц, 2Н); 3,59 (с., 2Н); 3,60 (септет, J 6 Гц, 1Н); 4,36 (с., 2Н); 5,05 (д., J 5 Гц, 1Н); 5,88 (с., 2Н); 5,90 (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,45 (т., Гц, 1Н); 6,75 (с., 1Н); 7,80 (д., Гц, 1Н)

7,64 (д., Гц, 1Н)

и; LJ

U1

-J Ui «3

ZLLZIZIZZZIZZEZ:::

16BOCNH ЭтСН20(2фторэтил)

17

BOCNH Эт

СН ОСОМе

18

BOCNH Эт

CH OCONH г

19

BOCNH Эт

СНгОСОЖг

20

BOCNH Эт

сн осош г поэ

Продолжение табл. 2

ZEZ:::

ПОМ

ПОМ

АЦЗ

ПОМ

поэ

4320,1792,1755, 1726,1678,1548, 1156

3570,ш,3415, 3240,ш,1790, 1752,1720,1679, 1546, 1159

3520,3405,1778, 1722,1663,1540, 1148,1070

Не дано

3500,3410,2960, 1775,1730,1720, 1670,1540,1159, 1070

квин-

1,07 (т., Гц, ЗН); 1,22 (с., 9Н); 1,

9Н); 2,47 (дв.д., Гц, 2Н); 3,58 (с.,

2Н); 3,68 (дв.т., ,5 Гц, Гц.,

2Н); 4,42 (с., 2Н); 4,54 (дв.т., ,5 Гц,

2Н); 5,04 (д., ,5 Гц, 1Н); 5,87 (с.,.2Н);

5,94 (дв.д., ,5 Гц, 1Н); 6,44 (т., J

8 Гц, 1Н); 6,73 (с., 1Н); 7,81 (д., Гц,

1Н); 8,56 (ш.с., 1Н)

1,06 (т., Гц, ЗН); 1,21 (с., 9Н); 1,53

(с., 9Н); 2,05 (с.. 43Н); 2,44 (квинтет,

Гц, 2Н); 3,36; 3,55 (АВкв., Гц,

2Н); 4,78; 5,07 (АВкв., ,6 Гц, 2Н);

5,02 (д., Гц, 1Н); 5,86 (с., 2Н); 5,89

(дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,41 (т.,

Гц. 1Н); 6,71 (с.. 1Н): 7.82 (п.. .1

8 Гц, 1Н); 8,78 (ш.с., 1Н)

6 Гц, 1/2Н); 7,76 (д., Гц, 1Н)

5 Гц, 1Н); 5,03 (с., 2Н); 5,87 (с., 2Н); 5,90 (дв.д., Гц, ,5 Гц, 1Н); 6,41 (т., J-7,5 Гц, 1Н); 6,76 (с., 1Н); 7,74 (д., ,5 Гц, Щ; 9,11 (с., 1Н)

1,07 (т., , ЗН); 1,20 (с., 9Н); 1,53 l (с., 9Н); 1,46-1,80 (м., ЗН); 2,25-2,70 (м., 2Н)| 3,20-3,80(м., 2Н); 4,60-5,30(м.,5Н); 5,70-6,03 (м., 1Н); 6,43 (т., Гц, 1Н);

ы

L-H

1Л -I U1 ЧС J

,54

OJ ON

jZLjjnzLJZirjiii

21

BOCNH Эт CH OCONHg ЭКЭ

22

BOCNH Эт

CHgOCONHa

BOCNH Эт

СНг8(1,2,3- тиадизол- 5-шт )

BOCNH Эт

8(1,2,3тиадиазол5-ил)

т

ЭКЭ

ДОЛ

пом

ЭКЭ

3520,3410,2960, 1780,1760,1730, 1720,1670,1540, 1370,1325,1150, 1075

3420,2980,1790, 1750,1730,1680, 1550,1376,1160

3420,2975,1795, 1750,1730,1680, 1550,1375,1160

6,76 (с., 1Н); 6,83-7,16 (м., 1Н); 7,76; 7,81 (2Хд., Гц, 1Н)

1,08 (т., Гц, ЗН); 1,32 (т., Гц, ЗН); 1,55 (с., 9Н); 1,56 (д., Гц, ЗН);

7 Гц, 2Н); 4,86; 5,07 (АВкв., Гц, 2Н); 5,02; 5,08 (2Хд., Гц, 1Н); 5,53 (ш.с., 2Н); 5,97 (д., Гц, 1Н); 6,43 (т., J 8 Гц, 1Н); 6,77 (с., 1Н); 6,87; 6,00 (кв., 2Х, Гц, 1Н); CCDC13+CD9OD 1,07 (т., Гц, ЗН); 1,20 (с., 9Н); 1,53 (с., 9Н); 2,54 (квинтет, Гц, 2Н); 3,31 (с., ЗН); 3,53 (с,, 2Н); 4,28 (с., 2Н); 5,03 (д., Гц, 1Н); 5,96 (с., 2Н); 5,90 (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,43 (т., Гц, 1Н); 6,73 (с., 1Н); 7,77 (д., Гц, 1Н); 8,53 (ш.с., 1Н) 1,07 (т., Гц, ЗН); 1,22 ( с., 9Н); 1,52 (с., 9Н); 2,48 (квинтет, Гц, 2Н); 3,53 (ш.с., 2Н); 4,00; 4,16 (АВкв., J 15 Гц, 2Н); 5,02 (д., Гц, 1Н); 5,80 (с., 2Н); 5,86 (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,42 (т., Гц, 1Н); 6,73 (с., 1Н); 8,05 (д., Гц, 1Н); 8,52 (с., 1Н); 9,22 ( ш.с., 1Н) Не дано1,08 (т., Гц, ЗН); 1,31 (т., Гц,

ЗН); 1,52 (с., 9Н); г,53 (д., Гц, ЗН);

7 Гц, 1Н); 6,78 (с., 1Н); 6,85 (кв., Гц, 1НН (с., 1Н) CDC13 + CD3ODj

1-0

-1

Ul

-vj

Цп 0 Ј

LO СО

IIDLIZZIIZI

BOCNH Эт

СНг8(2-Ме- 1,3,4-тиа- диазол-5-ил)

BOCNH Эт

CH2S( ПОМ 1,3,4-тиа- диазол-5-ил)

BOCNI Эт

CH2S (HOCHfH .Ј- тетразол-5- ил)

28

BOCNH н-Пр Н

29

BOCNH и,зо Пр.

Н

i

Продолжение табл. -2

Т

ПОМ

ПОМ

ПОМ

ПОМ

ПОМ

3420,2970,1785, 1750,1725,1675, 1540,1375,1160

3300,2960,1780, 1750,1720,1670, 1600,1540,1370, 1150

3420,2980,1790, 1750,1730,1675, 1540,1375,1160

3500,3400,3200, 1785,1750,1720, 1665,1640

3500,3400,3220, 1785,1745,1720, 1675,1635

1,07 (т., Гц, ЗН); 1,20 (с., 9Н) ; 1,50

(с., 9Н); 2,49 (квинтет, Гц, 2Н);

2,72 (с., ЗН); 3,72 (с., 2Н); 4,24; 4,60 (АВкв„, Гц, 2Н); 6,03 (д., Гц, 1Н); 5,89; 5,96 (АВкв., Гц, 2Н); -5,92 (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,43 (т., Гц, 1Н); 6,76 (с., 1Н); 7,82 (д., Гц, 1Н); 8,53 (ш.с., 1Н) 1,06 (т., Гц, ЗН); 1,20 (с., 9Н); 1,50 (с., 9Н); 2,49 (квинтет, Гц, 2Н); 3,64 (с., 2Н); 4,16 (ш.с., 2Н); 5,02 (д., Гц, 1Н); 5,63 (ш.с., 2Н); 5,83; 5,90 (АВкв., Гц, 2Н); 5.90 (дв.д..

Гц, Гц, 1Н); 6,40 (т., J 8 Гц, 1Н); 6,75 (с., 1Н); 8,06 (д., J- 9 Гц, 1Н); 9,25 (ш.с., 1Н)

Гц, 1Н); 6,40 (т., Гц, 1Н); 6,77 (с., 1Н); 7,95 (д., Гц, 1Н); 9,00 (ш.с., 1Н)

0,96 (т., Гц, ЗН; 1,22 (с., 9Н); 1,53 (с., 9Н); 1,40-1,63 (м., 2Н); 2,40(ш.кв., Гц, 2Н); 3,23-3,77 (м., 2Н); 5,02 (д., Гц, 1Н); 5,82; 5,90 (АВкв., Гц, 2Н); 5,97 (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,43 (т., Гц, 1Н); 6,52-6,63 (м., 1Н); 7,50 (д., Гц, 1Н)

Со

VO

(л Ю -F

- О

lILEZLZIZ---I--iI in7I- j ZI TI

30BOCNH цик- Н

Пр.

31BOCNH цик- Н

Пр. Me

32BOCNH трет- Н

Бут.

ПОМ

3415,1788,1750

1725,1670,1545,

1157

ПОМ

Не дано

ПОМ

3415,1793, 1750,

1726,1682,1545,

1157,1003

Гц,

Ln 0 1Л

ю

-р1Н); 5,83; 5,92 (АВкв., Гц, 2Н); 5,97 (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,30 (д., Гц, 1Н); 6,53-6,65 (м., 1Н); 6,79 (с., 1Н); 7,67 (д., 1Н); 8,33 (т.е., 2Н) 0,5-1,02 (м., 4Н); 1,22 (с., 9Н); 1,53 (с., 9Н); 2,10-2,45 (м., 1Н); 3,42 (дв.д., ,4 Гц, Гц, А из АВХ, 1Н); 3,61 (дв.д., ,7 Гц, Гц, В из АВХ, 1Н); 5,02 (д., Гц, 1Н); 5,78 (д., Гц, 1Н); 5,80; 5,8,9 (АВкв., Гц, 2Н); 5,99 (кв.д., ,7 Гц, ,4 Гц, X из АВХ, 1Н); 7,79 (д., ,5 Гц, 1Н)

0,03-1,3 (м., 5Н); 1,20 (с., 9Н); 1,51 (с., 9Н); 2,34 (дв.д., ,5 Гц, ,5 Гц, 2Н); 3,39 (дв.д., ,5 Гц, ,8 Гц, А из АВХ, 1Н); 3,57 (дв.д., ,6 ГЦ, ,8 Гц, В из АВХ, 1Н); 4,98 (д., Гц, 1Н); V 5,,87 (АВкв., ,5 Гц, 2Н); 5,9f (дв.д., Гц, ,5 Гц, 1Н); 6,52(т., ,5 Гц, 1Н); 6,53 (дв.д., ,6 Гц, j ..5,5 Гц,X изАВХ, 1Н); 6,75(с., 1Н);7,76 (д., И ,5 Гц, 1Н),70 (ш.с., 1Н)

1,17 (с., 9Н); 1,21(с., 9Н); 1,52

(с ., 9Н) ; 3,38 (дв.д., А из АВХ,

Гц, ,5 Гц, 1Н); 5,0 (д.,

Гц, 1Н); 5,81; 5,90 (АВкв., J

5,5 Гц, 2Н); 6,0 (дв.д., Гц, J

9 Гц, 1Н); 6,41 (с., 1Н),; 6,56 (дв.д.,

X их АВХ, Гц, Гц, 1Н); 6,70

LTillOZ17JIlIT lLl7LZlZl T

33

BOCNH цик- GH OCONH Пр.

34

BOCNH цик- Н Пр. Me

35

BOCNH MeOМе

CH OCONH,,

CbzNH Эт

пом

ПОМ

ПОМ

ПОМ

3520,3410,1782

1740,1724,1670,

1539,1150

3415,1787,1750S 1723,1674,1542,

3517,3418,3183, 1784,1728,1676, 1622,1327,1296, 1154,1121,1093,, 1072,999,981

3410,3240

ш„

1790,1750,, 1738, 1678,1552,1290, 1130,1095

(с., 1Н); 7,76 (д., Гц, 1Н); 8,83 (т.е., 1Н)

1,52 (с., 9Н); 2,48 (дв.д,,, Гц, 2Н); 3,42 (дв.д., Гц, Гц, A jcs ABXS ТН); 3,61 (дв.д., ,,6 Гц, Гц, В из АВХ, 1Н); 5,03 (д., ,5 Гц,1Н)э° 5,84|,5,92 (АВкв., ,5 Гц, 2Н)| 5,96 (дв.д., ,5 Гц, ,5 Гц, 1Н); 6,49 (м., Гц, 1JH); 6,60 (дв.д., ,6 Гц, Гц, X из АВХ, 1Н)| 6,77 (с., 1Н); 7,64 (д., ,5 Гц, 1Н); 8,48 (ш.с., 1Н)

1,03 (т., Гц, ЗН); 1,20 (с., 9Н); 2,38 (квинтет, ,5 Гц, 2Н); 3,30 (дв.д., А из ABXS Гц, ,9 Гц, 1Н)| 3,51

- w

wl -J

vD -РJ

(дв.д., В из АВХ, Гц, ,9 Гц, 4.98 (д., ,5 Гц, 1H)j 5,15; 5,30

1Н)

IXZLlinZZLTZIII

37

OHCNH Эт

Н

38

С1СН2- Эт -CONH

Н

39

СИ и

Н

Т

Продолжение табл. 2

пом

пом

пом

2970,1790,1755, 1705,1680,1550, 1290,1130

3500,3370,3230, 1790,1755,1685, 1640

3410,1785,1745, 1675,1635,1520, 1345

(АВкв., Гц, 2Н); 5,78; 5,85 (АВкв., ,5 Гц, 2Н); 5,92 (дв.д., ,5 Гц, Гц, 1Н); 6,43 (т., ,5 Гц, 1Н); 6,70 (с., 1Н); 7,36 (с., 5Н); 7,89 (д., Гц, 1Н); 9,45 (т.е., 1Н)

(и., 2Н); 4,97 (д., Гц, 1Н); 5,82 (с., 2Н); 5,92 (дв.д., Гц, Гц, 1Н); 6,45 (т., Гц, 1Н); 6,50-6,62 (м., 1Н); 6,77 (с., 1Н); 7,93 (д., Гц, 1Н); 8,49 (с., 1Н)

5 Гц, Гц, 1Н); 6,57-6,69 (м., 1Н); 6,69 (т., Гц, 1Н); 7,27 (с., 1Н); 7,71 (д., Гц, 1Н); 8,16; 8,34 (АВкв., Гц, 4Н); 9,21 (с., 1Н)

ЈLn

1Л J (Л О

-f

о-

Синтез фармацевтически приемлемых эфиров формулы (I)

X

ТаблицаЗ

53157594154

Таблица4

Максимальный уровень в плазме (гамма/мл) соединения(I), в котором R - пивалоилоксиметил, после пе- рорал.ьного введения мышам