Способ получения фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07D501/20 A61K31/397 A61K31/427 A61P31/04 C07D501/34 C07D501/36 C07D501/59 

Изобретение относится к способу получения новых производных 3 цефем-4-карбоновой кислоты, а именно к спо- робу получения фармацевтически приемлемых эфиров (2-замещенный ами- но- -тиазолил)-алкеноиламино фем-4-карбоновой кислоты, промежуточных продуктов для получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда - фармацевтически приемлемых эфиров .2- (2-амино- -тиазолил) -алкеноил- аминоЗ-3 цефем -карбоновой кислоты

Цель изобретения - повышение новых производных 3-цефем-А-карбоновой кислоты промежуточных соединений для синтеза новых производных антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной антибактериальной активностью при меньшей токсичности и вводимых орально.

Выделение проводят обычным путем (при необходимости после добавления растворителя, например, воды, кислоты дихлорметана) и отделенный органический слой промывают водой, сушат и перегоняют в вакууме, получив остаток, который далее может быть очищен традиционным способом (например, хромато- графированием на силикагеле, перекристаллизацией., осаждением).

Пример 1. ЭтерификациЯо Пива- лоилоксиметиловый эфир„

К раствору калиевой соли карбоно- вой кислоты в М,Ы-диметилформамиде (2 - 5 ч) добавляют йодметилпивалат (1-2 экв„) при температуре от -50°С до комнатной. После перемешивания от 15 мин до 2 ч смесь разбавляют этил- ацетатом, промывают ледяной водой и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают пивалоилоксиметиловый эфир

Аналогичным образом готовят пива- лоилоксиметиловые эфиры, представленные в табло 1.

П р и м е р 2. Ацетоксиметиловый эфир.

Для получения соответствующего аце токсиметилового эфира вместо подметил пивалата, используемого в примере 1, применяют бромметилацетат в тех же ус ловиях.

Аналогичным образом получают аце- токсиметиловые эфиры (табл. 1).

П р и м е р 3« Ацетоксиэтиловый эфир „

Для получения соответствующего аце токсиэтилового эфира вместо йодметил- пивалата, используемого в примере 1, применяют бромэтилацетат в тех же условиях.

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Аналогичным образом получают аце- токсиэтиловые эфиры (табл, 1).

Пример. 1-Пивалоилоксиэти- ловый эфир.

К раствору 2 (2-трет-бутокси- карбониламино-4-тиазолил)-2-пентеноил- амино {-3-цефем-Ц-карбоновой кислоты , г) в М,1Я-диметилформамиде (2, мл), при 25 - ЗО С добавляют 138 мг карбо ната калия и смесь перемешивают в течение нескольких минут„ К смеси добавляют пивалоилоксиэтилйодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляют этилаце- татом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и концентрируют. Остаток хрома- тографируют на силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг). Выход 53%.

Аналогичным образом получают пива- лоилоксиэтиловые эфиры (ггабл. 1).

П р и м е р 5. Этоксикарбонилокси- этиловый эфир.

К раствору 7-f 2-(2-трет-бутокси- карбониламино- -тиазолил)-2-пентеноил- амино -3-цеФем- -карбоновой кислоты ( мг) в Н,М-диметилформэмиде (2, мл) при добавляют карбонат калия (138 мг) и 150 мг 1-этоксикар- бонилоксиэтилбромида. После перемешивания в течение 36 мин смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натрия, водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий этоксикарбонил- оксиэтиловый эфир (191 мг)а Выход

64,1%.

Аналогичным образом получают эток- сикарбонилоксиэтиловые эфиры (табл.1).

П р и м е р 6. 5-Метил-2-оксо-1, - З-Диоксол-4-ен- -илметиловый эфир. Смесь (И)-2-(2-трет-бутокси- карбониламинотиазол-4-ил)-2-пентено- ил |-амино-3-цефем- -карбоновой кислоты ( мг) , карбоната калия (83 мг) и диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение kQ мин и смешивают с раствором 4-бромметил-5-метил-1 ,3-диоксол- -ен -2-она (102 мг) в диметилформамиде (1 мл). После перемешивания при 0°.С в течение 30 мин смесь разбавляют водным раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографирования на силикагеле и получают 5 метил-2-оксо-1,

3-диоксол-4-ен-4-илметиловый эфир 7 -b-f(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбонилами- HOIиазол-4-ил)-2-пентеноил1 амино-3- -цефем-4-карбоновой кислоты (83 мг) в виде бледно-желтого порошка.

П р и м е р 7« Циклогексилацеток- сиэтиловый эфир.

К раствору (2-трет-бутокси- карбониламино-4-тиазолил)-2-пентеноилaMHHoJ 3 цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в Н,Ы-диметилформамиде (2,4 мл) добавляют 138 мг карбоната

растворе гидрокарбоната натрия и экст рагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографирования на колонке из силикагеля и получают пива- 5 лоилоксиметиловый эфир L(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил -ами- но-З-цефем-4-карбоновой кислоты (250 Mr). Последний растворяют в ди- хлорметане, смешивают с раствором соляной кислоты в этилацетате и концент рируют. Кристаллический остаток промы вают эфиром и получают гидрохлорид. П р и м е р 9« К суспензии Г2калия и 1-циклогексилацетоксиэтилйодид

(355 мг) при -10°С. После перемешива- 15 -(2-трет-бутокси-карбонилэминоти ания в течение 45 мин смесь разбавляют зол-4-ил)-пент-2-еноил -амино-3 цеэтилацетатом, промывают соленой водой

и гидрокарбонатом натрия и водой,сушат и концентрируют. После хроматографем-4-карбоновой кислоты (572 мг) в диметилформамиде (5 мл) при охлаждении (30°С) добавляют раствор карбофирования остатка на силикагеле полу- 20 ната калия (329 мг) в диметилформами- гчают соответствующий циклогексилацеток- де (3 мл) и затем иодометилпивалат сиэтиловый эЛир (152 мг).(223 мл). После перемешивания в течеАналогичным образом получают цик- логексилоксиэтиловые эфиры (табл. 1).

ние 1 ч при этой же температуре смесь разбавляют этилацетатом, промывают

.Q

растворе гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографирования на колонке из силикагеля и получают пива- 5 лоилоксиметиловый эфир L(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил -ами- но-З-цефем-4-карбоновой кислоты (250 Mr). Последний растворяют в ди- хлорметане, смешивают с раствором соляной кислоты в этилацетате и концентрируют. Кристаллический остаток промывают эфиром и получают гидрохлорид. П р и м е р 9« К суспензии Г2

15 -(2-трет-бутокси-карбонилэминоти азол-4-ил)-пент-2-еноил -амино-3 цефем-4-карбоновой кислоты (572 мг) в диметилформамиде (5 мл) при охлаждении (30°С) добавляют раствор карбоние 1 ч при этой же температуре смесь разбавляют этилацетатом, промывают

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения фармацевтически приемлемых эфиров 7-β-[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей ф-лы @ , где R₁ - NHR₅ при R₅ - трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, формил, хлорацетил, нитробензилиденил

R₂ - не-или разветвленный C₁-C₄-алкил(он может быть замещен метоксигруппой), C₃-C₅-циклоалкил, циклопентилметил, циклопропилметил

R₃-H, CL, метоксиметил, ацетоксиметил, карбамоилметил, 2-пропенилоксиметил, 2-фторэтоксиметил, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-амино-1,2,4-тиазол-5-илтиометил, 1-(2-гидроксиэтил)-тетразол-5-илтиометил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил-тиометил или изопропоксиметил

R₄ - ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пивалоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, 1-(этоксикарбонилокси)-этил, 4-метил-2-оксо-1,3-диоксил-5-енилметил, циклогексилацетоксиэтил

X - сера или S(O)

когда R₁-трет-бутоксикарбониламино, R₂-C₂H₅ и R₃-H или CL, R₄ - пивалоилоксиметил, - промежуточных продуктов для синтеза новых антибиотиков цефалоспоринового ряда. Цель - создание новых полупродуктов для получения более активных антибиотиков. Синтез ведут этерификацией соответствующей кислоты соединением R₄Y, где R₄ см. выше, Y - CL, BR, Y, в среде инертного растворителя - диметилацетамида, диметилформамида, в присутствии при необходимости основания - карбоната или этилгексаноата щелочного металла при (-40)-0°С 0,5 - 3 ч. Полученные на основе новых веществ антибиотики более активны, чем амоксициллин, и малотоксичны. 2 табл.

П р и м е р 8. Кислые соли присое- 25 ледяной водой и водным раствором бидинения.

2) Гидрохлорид. Раствор пивалоилок- симетилового эфира j(Z)-2-(2-TpeT- -бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)2- -пентеноилЗ-амино-З-цефем- -карбоновой кислоты (360 мг) в смеси с анизолом (2 мл) и трифторуксусной кислотой (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 150 мин и концентрируют. Остаток растворяют в водном

0

5

0

5

0

5

карбоната натрия, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0 г), используя смесь бензола и этилацетата (1:5) в качестве элюента, собирают и концентрируют фракцию, содержащую эфир.

Остаток кристаллизуют из этилацетата и получают пивалоилоксиметил 7 (2-трет-бутоксикарбониламиноти- азол-А-ил)-пент-2-еноил1 амино-3 це- фем- -карбоксилат (485 мг), выход 68%.

ЯМР (CDClb) ч/млн 1,06 (т, J 8 Гц, ЗН); 1,19 (С, 9Н); 1,52 (С, 9Н); 2,й (квинтет, J 8 Гц, 2Н); 3,3 (ДД, А часть АВХ, J 7 Гц, J 19,8 Гц, 1Н); 3,61 (дд, В часть АВХ, J k Гц, J 19,8 Гц, 1Н); 5,03 (д, J 5 Гц, 1Н); 5,83, 5,90 (АВ, J i,5 Гц, 2Н); 5,97 (дд, J 5 Гц, J 8 Гц, 1Н); 6,45 (т, J 8 Гц, 1Н); 6,58 (дд, X часть АВХ, J 4 Гц, J 7 Гц, 1Н); 6,73 (с. 1Н); 7, (д, J 8 Гц, 1Н); 8,94 (шс, 1Н).

Аналогичным образом получают соединения, физические константы которых приведены в табл. 1. Все соединения имеют радикал Re и амидогруппу в цис- положениях.

Предлагаемые соединения являются промежуточными продуктами для синтеза лекарственных препаратов для орального введения, в отличие от известных препаратов, выпускаемых фирмами Bayer

715

и/или Glaxo, которые представляют собой свободные кислоты, что дает возможность использовать их только в качестве инъекций. Кроме того, предлагаемые соединения, полученные из промежуточных продуктов, показывают высокое мочевыделение, высокий кровяной уровень, длительное содержание в крови и высокое интегральное значе- ние кровяного уровня в зависимости от продолжительности действия по сравнению с оральными цефалоспоринами, такими как цефуроксим (Великобритания), SCE 21 Ik (Япония) и Т-2588 и CS-807 (Япония). Соединения, полученные из промежуточных продуктов показывают i великолепную in vivo, равную 2,88 мг/кг, в сравнении с Т-2588 (10,8 мг/кг) и CS-807 (7,8 мг/кг), что является существенным преимуществом предлагаемых соединений по сравнению с известными.

Биологические испытания новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, полученных из предлагаемых соединений путем удаления защитных аминогрупп в тиазольно% кольце.

Самцов крыс весом 20-25 г обильно питают водным раствором kQ% глюкозы и витаминами в течение одного дня вместо диеты. На следующий день крысам перорально вводят суспензию амок- сицилина (соединения для сравнения) или один из эфиров (тестируемые соеди нения) в водной 5% аварийной камеди с концентрацией 2 мг/мл, вводимая доза составляет 0 мг/кг для каждого соединения, используемого либо в качестве сравнения, либо в качестве тестируемого. Затем через каждые 15 мин берут кровь на анализ для определения активности в плазме. Определение проводят методом посева на ага

ре, для эфиров используют бактерии Escherichia coli и для амоксицилина бактерии Micrococcus luteus.

Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Предлагаемые соединения в испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности и относятся к категории малотоксичных соединений.

Таким образом, предлагаемые соединения являются промежуточными соедине ниями, позволяющими синтезировать новые антибиотики цефалоспоринового ряда, обладающие улучшенной антибакте.5

активностью и вводимые оральриальнойно.

Формула изобретения

Способ получения фармацевтически приемлемых эфиров (2-амино-4- -тиазолил)-алкеноиламино -3 цефем-4- -карбоновой кислоты формулы

сн

Rl

CONH О

X

COOFU

Rn риальнойно. 050

5

0 40 IU 45

50

где RJ - защищенная трет-бутоксикарбо- нилом, бензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом или нитробензилиденом аминогруппа;

неразветвленный или разветвленный Сд-С -алкил, возможно замещенный метоксигруппой, С -Сд-циклоалкил, циклопен- тилметил, циклопропилметил, водород или хлор, метоксиме- тил, ацетоксиметил, карбомо- илоксиметил, 2-пропенилокси- метил, 2-фторэтоксиметил, 2-метил,-1 ,3,-тиадиазол-5- -илтиометил, 2-амино-1,2, -тиазол 5 илтиометил, 1-(2- -гидроксиэтил)-тетразол 5 -илтиометил,1,2,3-тиадиа зол- 5 илтиометил или изопропок- симетил;

ацетоксиметил, ацетоксиэтил пивалоилоксиметил, пивало- илоксиэтил, 1 -(этоксикарбо- нилокси)-этил, 4-метил-2 ок- со-1,3 диоксил-5 енилметил, циклогексилацетоксиэтил; сера или X - -SO-, когда трет-бутоксикарбониламино, этил,

водород или хлор, R4- пивалоилоксиметил, отличающийся тем, что (2-замещенный амино)тиазол- - -ил-алкеноиламино -З-цефем-4-карбоно- вую кислоту формулы

R4 X RIV

R35

N

BiY сн

X

тгО

Яз соон

где R;, Rt, R и X имеют указанные значения, или ее реакционно-способнов про водное, подвергают этерифика- ции реагентом формулы Y-R, где R имеет указанные значения, Y - атом хлора, брома или йода, в инертном растворителе, таком, как диметилацета- мид, диметилформамид, в случае необпон

BOONI1

ПОИ

CHjS (1,2,

3-тиалиазол-5-ил)

ПСН

Этил

BOCNH

Этил

АЦЭ

Этил

BOCNH

Этил

ПОИ

8;

Этил

ПОЗ

BOCNH

Этил

ЭКЭ

ходимости в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, этилгексаноат щелочного металла при температуре от до 0°С в течение 0, часов.

ЗЮО, 1786, 1,20 (с, 9Н); 1.5 (с. 9Ю ; 2,04 (д, 1 - 1725, 1678. 7 Гц, 3) , 3.42 (дд, Д из АВХ, J - S Гц, 1280, 1155 J - 9,9 Гц, IH); 3,61 (ДП, В из АВХ, J -3 Гц, J . 0,9 Гц, Ж); 5,02 (д, J -5 Гц, 1Н); 5,65 (с, 2Н); 5.91) (дд, J -5 Гц), J - 8 Гц, 1Н); 6,42-6,62 (м, 2Н); 6,69 (с, 1Н); 8,0 (я, J - 8 Гц, 1Н); 9,62 (шс, 1Н)

ЗМ5, 1787, 1,21 (с, 9Н); 1,51 (с, 9Ю; 2,02 (д, J- 1678, 1545, - 7 Гц, ЗН); 3,39 (4,13 (АВкв, J -1 Гц, 11552Н); 4,81, 5,05 (АВкв, J - 13,5 Гц, 2Н);

5,02 (д, J« 4,5 Гц, IH); 5,05 (с, 2Н);

2975, 1795. 1,20 (с, 9Н); 1,50 (с. 9Н); 2,06 (n,J - 1730, 1680, - 7 Гц, ЗН); 3,54 (шс, 2Н); 3,96, i,8 1375, 1300, (АВкв, J - 13 Гц, 2Н); 5,03 (д, J - 1115, 995- 5 Гц, 1Н); 5,80 (с, 2Н) ; 5,86 (лд, J -5 Гц, J 8 Гц, Ж); 6,52 (KB, J - 7 Гц, 1Н); 6,72 (с, 1Н); 8,15 (д, J - 8 Гц, IH);

2960, 1785, 1,07 (т, J 8 Гц, ЗН); 1,53 (с, 9Н) ; 2,10

1670, 1540, (с, ЗН) , 2,45 (квинтет, J - 8 Гц, 2Н) ;

1285, 1156, 3,20-3,76 (м, 2Н), 4,99 (д, J - 5 Гц, IH);

5,82, 5,88 (Л8ка, J - 6 Гц, 2Н); 5,95 (дд,

J 5 Гц, .1-9 Гц, IH); 6,1)3 (т, J - . 8 Гц, IH), 6,53-6,63 (н. 1Н); 6,75 (с, Ж); 7,75 (n, J - 9 Гц, IH); 8,76 (шс.1Н)

о1,07 (т, J - 7,5 Гц, ЗН); 1,53 (с, 9Н);

о1,06 (т, J - Гц, ЗН); 1,19 (с, 9Н)| 1,52

(с, 9Н); 2,1|1| (квинтет, J - 8 Гц, 2Н) ; 3,3 (ДД, Л из АВХ, J - 7 Гц, J - 19,8 Гц, 1Н); 3,61 (дд, В и Л8Х, J- Ь Гц, J -19,8 Гц, Ж); 5,03 (д, J - 5 Гц, 1H)j 5,83; 5,90 (АВкв, J 4,5 Гц, 2Н); 5.97 (дд, J - 5 Гц, J - 8 Гц, Ж); 6,45 (т,

J - 8 Гц, 1Н); 6,58 (дд, X из АВХ, J -4 Гц, J - 7 Гц, 1Н); 6,73 (с, 1Н);

3186, 1802, Г,08 (т, J - 7.5 Гц, ЗН); 1,21 (с, 9Н)i 1720, 1670, 2,52 (квинтет, J - 7,5 Гц, 2Н); 3,28 455(дд, А из АВХ, J - 1,5 Гц, J - 19,8 Гц,

Ж); 3,82 (дд, В из АВХ, J - 6 Гц, J -19,8 Гц, Ж); 459 (дд., J - 1,5 Гц, J - 4,5 Гц, 1Н); 5,84, 5,96 (АВкв, J -7 Гц, 2Н); 6,23 (дд, J - 45 Гц, J -9 Гц, Ж); 6,38 (дд, X из ДВХ, J -1,5 Гц, J - 6 Гц, IH); 6,47 (т, J .

-7,5 Гц, Ж); 6,72 (с, Ж); 8,81 (ее, Ж); 8,94 (д, J - 9 Гц, 1Н)

1785, 1740, 1,08 Ст, J - 8 Гц, ЗН); 1,20 (с, 9Н);

1675, 1545, 1,53 (с, 9Н); 1.53 U,J - 5 Гц, ЗН);

II55, Ю70 2,25-2,65 (м, 2Н); 3,20-3,80 (м, 2Н) j 497; 5,02 (2Хд, J - 5 Гц, Ж); 5,95 (дл, J - 5 Гц, J - 9 Гц, Ж); 6,40 (т, J 8 Гц, Ж); 6,49-6,59 (м, Ж);

2960, 1785, 1,07 (т, J- 7 Гц. ЗН); 1,30 (т, J . 1730, 1675, - 7 Гц, ЗН); 1,53 (с, 9Н); 1,56 (д. J- 1370, 1290, - 5 Гц, ЗН); 2,30-2,66 (м, 2Н); 3,10- 10803,80 (м, 4,20 (KB, J - 7 Гц, 2Н);

4,34, 5,00 (2Xn, J - 5 Гц, Ж); 5,85;

5,95 (2 Хдв. д, J - 5 Гц, J - 9 Гц, 1Н)|

nzirzi

вогни

Зтип

ЛЛП

BOCNH

Этил

ЦОАЭ

BOCNH

Этил

С1

1IOM

13

BOCNII

Этил

ООН

Этил

СН,0 (изопропил)

ПОН

BOCNH

Этил

снао (2лрлпенил)

ПОИ

BOCNH

Этил

СН,0 (2-фтор- ПОИ этил)

BOCNH

Этил

СН.ОСОМе

ПОМ

1В

BOCNH

CH.OCONH,

АЦЭ

BOCNH

Этил

CH.OCONH,

ИПМ

Продолжение iaCn. I

08,3220,1818,

83,1725,1722,

70,1523,1288, 53

10,2930,1790,

755, 730,1680,

540,1290,1160, 075

395, 3180, 1802, 753, 179, 1668, 547, 52, 985

120, 2980, 1790, 750, 730, 1680, Ь50, 375, 1160

410,2960,1780,

/50,1720,1670,

120,10Э5

410, 1785, 1750, 1725, 1675

3420, 1792, 1755, 1726, 1678, 1548, 1156

3570 ш, 3415, 3240 ш, 1790, 1752, 1730, 1679, 1546, 1159

3520, 3405, 1778, 1722, 1633, 1540, 1148, 1070

Не дано

6,43 (г. J -- 7 Гц, 1И), 6,46-6,63 (и,

I), 6,73 (с, Ж); 6,84; 6,90 (. J - 5 Гц, ПО; 7,72 (я, 1 9 Гц, 1М)

1,07 (т, I 7,5 Гц, ЗН); 1,52 (с, 9Н); 2,17 (С, 5Н); 2,96 (квиитег, J 7,5 Гц, ( 2Н); 3,40 (дд, А из АВХ, I 7.Гц, I

-19,0 Гц, 1Н), 3,62 (яд, В из АВХ,.1 -3 Гц, J - 19 Гц. 1Н), 4,97 (с, 2Н); 5,00 (д, J - 5,0 Гц, 1Н); 5,94 (дл, J -5 Гц, J - 9 Гц, 1Н); 6,43 (т, I

-7,5 Гц, 1Н); 6,56 (ад, X из АВХ, J

-3 Гц, J 7 Гц, IH); 6,74 (с, 1Н), 6,74 (n, J 9 Гц, 1Н); 8,7 (те. 111)

0,85-1,95 (м, 14н); 1,07 (,J - 8 Гц, 3 Гц, ЗН); 1,53 (с, 9Н); 2,15-2,65 (м, 4Н); 3,20-3,80 (м, 2Н); 4,92; 5,00 (2Хд, J - 5 Гц, 1Н); 5,82, 5,95 (2Хд д, J - 5 Гц, J - 9 Гц, Ш); 6,43 (t, .1-8 Гц, IH), 6,48-6,58 (м, 1н); 6,73 (с, 1Н); 6,92, 6,98 (2Хкв, J 5 Гц, Н); 6,72; 7,74 (2Хд, J - 9 Гц, IH)

1,08 (т, J 7,5 Гц, ЗН); 1,22 (с, 9Н);

J - 10 Гц, 1Н) , 6,1(8 (г, J - 7,5 Гц, IK); 6,73 (с, IH); 8,94 (д, J 10 Гц, 1Н); 8,96 (шс, 1Н)

1,0 (т, J 8 Гц, ЗН); 1,15 (д, J -6 Гц, 6н); 1,22 (с, 9Н); 1,53 (с, 9Н); 2,46 {квинтет, J 8 Гц, 2Н); 3,58 (с, 2Н); 3,60 (септет, J - 6 Гц, 1Н); 4,36 (с, 2Н); 5,05 (д, Т - 5 Гц, 1Н); 5,88 (с, 2Н); 5,90 (дд, J - 5 Гц, J 9 Гц, Ш); 6,45 (т, J 8 Гц, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 7,80 (д, J . 9 Гц, IH)

-7 Гц, IH); 6,73 (с, IH); 7,64 (д, J 8 Гц, 1Н)

1,07 IT, J . 8 Гц, ЗН); 1,22 (с, 9Н);

-8 Гц, IH); 6,73 (с, 1Н); 7,81 (fl,j

-8 Гц, IH); 8,56 (UK, IH)

1,06 (т, J - 8 Гц, ЗН); 1,21 (с, 9Н);

J 18 Гц, 2Н); 4,78, 5,07 (АВка, J

-13,5 Гц, 2Н); 5,02 (д, J . 5 Гц, 1Н); 5,86 (с, 2Н); 5,89 (дд. J 5 Гц, J

8 Гц, IH), 6,1(1 (т, .) - 8- Гц, III); 6,71 (с, 1Н); 7,82 (n, J - 8 Гц, 1Н); 8,78 (шс, 1Н)

1,06 (т, J - 7,5 Гц, ЗН); 1,46 (д, J

-6 Гц, ЗН); 1,51 (с, 9Н); 2,06 (с, ЗН); 2,45 (квинтет, J - 7,5 Гц, 2/2Н); 2,50 (квинтет, J 7,5 Гц. 2/2Н); 3,4( (шс, 2Н); 4,12-5,31 (м, 5Н); 5,63-5.92 (м, 1Н); 6,38 (т, J - 7,5 Гц, IH); 6,72 (с, 1Н); 6,89 (кв. J 6 Гц, 1/2Н); 7,04 (KB, J 6 Гц, I/2H); 7,76 (д, J 8 Гц, , 1Н)

1,07 (т, J 7,5 Гц, ЗН); 1,23 (с, 9Н); 1,54 (с, 9Н); 2,47 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 3,40, 3,56 (АВке, J 18 Гц, 2Н); 4,79, 5,07 (АВкв, J - 13,5 Гц, 2Н); 5,02 (д, J . 5 Гц, 1Н); 5,03 (с, 2Н); 5.В7 (с, 2Н); 5,90 (дд, J - 5 Гц, J . 8,5 Гц, IH); 6.41 (т, J- 7,5 Гц, Н); 6,76 (с, 1Н); 7,74 (д, J 8,5 Гц, 111); 9,П (с, 1Н)

Примечание АЦ- ацетил; АЦЭ - ацетоксиэтил, ЛОМ - эцетоксиметил БОК - трет-бутоксикэрбонил, ш - широкий, БОК - бензоипоксикарбонил; ЦОАЭ - «иклогексиламетоксиэтил, ХП5К - хлорпербензойнэя кислота; ДХМ - дихлорметан; ДНА - динетиладетамид; ДМФ - диметилформамид; ДОЛ - 1-метил-2-оксо-1,3-диок- сол-5-илметил; ЭКЭ - этоксикарбонилоксиэтил; ПОЗ - лиаапоилоксиэтмл; Не - метил; ТФА - трифтор- уксусная кислота.

Примечание. R( - аминогруппа, R - пивало- илоксиметил (после перорально- го введения мышам).

Таблица 2