Способ получения карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов Советский патент 1989 года по МПК C07D501/20 

(-NHR,)-S-CH C-C CH-CH2 -C(0)(0)NH-C-C(0)-N-CH-S-CH -CH C-C(0)OR,,

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов общей формулы N=C(-NHR₁) - S - CH= C - C[=CH - CH₂ - C(O)OR₂] - C(O)NH - C - C(O) - N - CH - S - CH₂ - CH=C - C(O)OR₃, где R₁ - бензилоксикарбонильная защитная группа

R₂ и R₃ (независимо) - сложноэфирная бензильная, дифенилметильная или трет.-бутильная группа, являющихся полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цель - создание новых полупродуктов для синтеза новых активных веществ. Процесс ведут обработкой соединения общей формулы N=C(NHR₁) - S=C - C[=CH - CH₂ - C(O)OR₂] - C(O)NH - CH - C(O) - N - CH - S - CH₂ - CR₄ = C - C(O)OR₃, где R₁, R₂ и R₃ - см.выше

R₄ - низшая алкилсульфонилоксигруппа или атом хлора, цинком и уксусной кислотой в среде дихлорметана или изопропанола. Способ позволяет получать новые соединения с выходом 51-79,2%. 2 табл.

где R - бензилоксикарбонильная защитная группа, К. и R.J (независимо) сложноэфирная бензильная, дифенилме- тильная или трет.-бутильная группа, являющихся полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладаюпщх антибактериальной активN C(NHR)-S C-c CH-CH2-C(0)OR,(0)NH-CH-C(0)-N-CH-S-CH2CR C-C(0)OR3,

где R,, Rj и Rj - см. выше, R низшая алкилсульфонилоксигруппа или атом хлора, цинком и уксусной кисло- той в среде дихлорметана или изоИзобретение относится к способу получения новых цефе -:овых соединений - карбоксибутеноиламиноцефало- споринов , являюра1хся полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Цель изобретения - получение новых полупродуктов в синтезе новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, об- лaдaюl д x антибактериальной активностью против как грамположительных,

ностью в отношении грамположитель- ньпс Hi грамотрицательных микроорганизмов. Цель - создание новых полупродуктов для синтеза новых активных веществ. Процесс ведут обработкой соединений общей формулы

(Л

(Тропанола. Способ позволяет получать новые соединения с выходом 51-79,2%. 2 табл.

ел

00

так и грамотрицателг ных микроорганиз- . мов.

Пример 1. К раствору дифе- нилметилового эфира (2-бeн- зилoкcикapбoнилaминoтиaзoл-4-ил)- -4-бeнзилoкcикapбoнил-2-бyтeнoилaми- HOJ-3-метансульфонилокси-3-цефем-4- -карбоновой кислоты (соединение 3 табл. 1, отношение цис:транс-изомеров приблизительно равно 1:1) (t г) в дихлорметане (10 мл) прибавляют

ел

сх

избыток порошкообразного цинка (5 г) изопропанол (10 мл) и 100%-нуго муравьиную кислоту (10 мл). Смесь перемешивают при охлаждении на вепяной бане 5 ч. Обработкой смеси получают кристаллы дифенилметилового эфира 7/3- 2- (2-бенэилоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)-4-бензи.т1оксикарбонил-2-бу- теноиламино -3-цефем-А карбоновой кис лоты (соединение 1 табл.1). Выход 64,1%.

Аналогично осуществляют еще три эксперимента с использованием того же самого исходного соединения (1 г) в смеси дихлорметана (10 мл) и иэо- пропанола (10 мл) в качестве растворителя и 90%-ной муравьиной кислоты (10 мл) в качестве кислоты с использованием 1-5 г 1Ц1нка, проводя реакцию в течение времени от 40 мин до ночи температуре от температуры ледяной бани до комнатной.

Результаты этих трех экспериментов (примеры 2-4) представлены в табл. ..

Пример 5. К раствору дифенилметилового эфира 7/i- тpaнc-2-(2- -бeнзилoкcикapбoнилaминo-4-тиaзoлил) -4-тpьт.-бyтoкcикapбoнил-2-бyтeнoил- амино -3-метансульфонилокси-З-цефем- -4-карбоновой кислоты (430 мг) в ди- хлорметане (6 мл) добавляют порошкообразный цинк (1,1 г) и уксусную кислоту (4,3 мл). Полученную смесь перемешивают при в течение 5 ч. В результате обработки реакционной смеси получают дифенилметиловый эфир 7й- транс-2-(2-бензилоксикарбонил- амино-4-тиазолил)-4-трет.-бутоксикар бонил-2-бутеноиламино1-3-цефем-4- -карбоновой киcлotы {соединение 4 табл. 1) (195 мг). Выход 51%.

Пример 6. К раствору дифенилметилового эфира (2-бензил- оксикарбониламино-4-тиазолил)-4-6eн- зшloкcикapбoнил-2-бyтeнoилaминoJJ-3- -метансульфонш1окси-3-цефем-4-кар- боновой кислоты (121 мг) в ди- хлорметане (2 мл) добавляют порошкообразный цинк (302 мг, избыток) изопропанол (1,2 мл) и уксусную кислоту (1,2 мл). Полученную смесь перемешивают при 50 С в течение 5 ч. В результате обработки реакционной смеси получают дифенилметиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбониламино- -4-тиазолил)-4-бензилоксикарбонил-2, с-,

10

5300954

-бутеноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 1 табл. 1) (69 мг). Выход 63%.

Пример 7. К раствору дифенилметилового эфира (транс-2(2- -бензилоксикарбониламино-.4-тиазолил)- -4-бензилоксикарбонил-2-бутеноилами- HoJ-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты (357 мг) в дихлорметане (4,6 мл) добавляют порошкообразный цинк (895 мг, избыток), изопропанол (1,4 мл) и уксусную кислоту (3,6 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при . В результате обработки реакционной смеси получают дифенилметиловый эфир 7Й- транс-2- -(2-бензилоксикарбониламино-4-тиазо- лил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеноил- амино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 2 табл. 1) (184 мг). Выход 54%.

Физико-химические характеристики полученных соединений приведены в табл. 1.

15

20

25

Формула из о.б р е т е и и я

Способ получения карбокс«бутен- оиламиноцефалоспоринов общей формулы

S

м C-CONH. RiHN СН

CH2-COOR2

зцр

0

5

где R, - бензилоксикарбонильная за- пр1тная группа,

RZ

и Rj независимо друг от друга - сложноэфирная бензильяая, дифенилметильная или трет.- бутильная группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы ,

C-CONH-г-А ly-l

CCK3Rr

IT

RlHN S

II CH

0

СН2СОШ2

5

где R, R и R имеют указанные

значения,

R4 - низшая алкилсульфо- нилокскгруппа или атом хлора,

обрабатьгоают цинком и уксусной кисло-;

той в среде дихлорметана или изопропанола.

Физико-химические характеристики карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов формулы I

C-CONH- YCH

CH2COOR2

Пензил- окси- карбо- нил

Бензил Н Дифенил-3340,1775 метил 1725, 1670

Транс Бензил- Бензил Н окси- карбо- нил

Беязил- окси

Бензил Метил

Бензил- оке и- карбо- нил

Трет- Н бутил

Таблица 1

о

Qj-Nxj R

COOR.

ифенил-3340,1775 етил 1725, 1670

ифенил-3830, 1780,

етил 1725, 1675,

1630, темп.

ифе- ил

ифеилетил

плавл.

131ЗЗАО, 1785, 1735, 1675, 1630

3330, 1775, 1725, 1670 1630

3,04 (с, 2Н), 3.6 ,l (м, 2Н), 4,58 (д, J 5 Гц, un, 4,8 5,6 (м, 4H)j 5,68 (д, J 5 Гц, 1Н), 6,25 (м, 1Н), , 6,59 6,67 (2с, 1Н), 6,63 (с, 1Н). 7,0 - 7,9 (м, 22Н)

12 Гц, 2Н), 5,65, 5,74 (дд, J 5 Гц, J 8 Гц, 1Н), 6,29 6,.40 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,64 (с, 14),

J 13 Гц, 2Н), 5,61 -5,70 (дд, J4 5 Гц, J;i 8 Гц, 1Н),.6,50 -6,53, 6,60 (Зхс, 2Н) 1,34 (с, ЗН), 2,58 3,26 (м, 4Н), 4,70 (д, J 5 Гц, 1Н),5,07, 5..51 (АВ KB.,J 13 Гц,

2H),5,,76(дд,, J. 8 Гц, 1Н), 6,30 6,39 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,75 (с,1Н), 7,,57 (м, 15Н), 7,67 (д, Гц, 1Н)

Zn, г IУсловияI Выход, 7,

Пример

5 2 1

Ледяная баня, АО мин 72,8 Ледяная баня, 1 ч 79,2 От ледяной до комнатной температуры, в течении ночи76,4

Редактор Н.Киштулинец

Составитель З.Латыпова

Техред Л.Олийнык Корректор М.Васильева

Заказ 7764/58

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Таблица 2

Подписное