Способ получения карбоксиалкеновой кислоты Советский патент 1991 года по МПК C07D277/30 C07D333/24 C07D285/08 

Изобретение относится к способу получения новых карбоксиалкеновых кислот общей формулы

R j -CaOR/, CRj

R2-COOR3

где R - 2-тиенил, 2-амино-1,3-тиадиазол-4- ил, 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил, защищенный бензилоксикарбонильной группой по аминогруппе;

RI - атом водорода или хлора,

R2 - простая связь, Ci-Сз-алкилен нормального или изостроения;

R3 - атом водорода, бензил;

- атом водорода, дифенилметил, которые могут найти применение в качестве полупродуктов для получения антибактериальных соединений - цефалоспоринов, оказывающих действие на аэробные грам- положительные и анаэробные бактерии.

о

Ч 00

ю

о

СА)

Петь изобретения - разработка новых полупродуктов- карбоксиалкеновых кислот для синтеза цефалослоринов с более высокой антмбактериальной активностью.

Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

П р и м е р 1. 2-(2-Бензилоксикарбони- ламиногиазол-4-ил)-3-бензилокси-карбон- ил- 2-пропеновая кислота (3).

N -р-СОСООСНОЬг

11

Г;

s

(3)

(1) -с-соон

II

сн

5 COOCH2Ph

lj-jC-COOCHPh2

CbzNH 5 1

(2) COOCH2Ph

N

С-СООН

COOCH2Ph «)

ют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования кристаллизуют из смеси простого эфира с гексаном. В результате получают сложный моноэфир (4) (0,534 г), цис-изомер. Выход 47%. Температура плавления 144-146°С.

ИК-спектр (). У. 3510, 1720 .

ЯМР-спектр ( + СОзОО), 6: 5,18 (с., 2Н); 5,23 (с., 2Н); 6,62 (с., 1Н); 7,15 (с., 1Н); 7,32 (с., 5Н); 7,35 (с., 5Н) ч./млн.

П р и м е р 2. 2-(2-Бензилоксикарбони- ламинотиазол-4-ил)-3-хлор-3-бензилоксик - арбонил- 2-пропеновая кислота (3).

0

5

Изобретение касается ненасыщенных кислот, в частности получения кислот общей ф-лы I R3-0-C(0)-R2-CRi CR-C(0)-OR4, где R - 2-тиенил; 2-амино-1,3-тиадиззол-4-ил; 5- эмино-1,2,4-тиадиазол-З-ил, защищенный по МН2-групле бензилоксикарбонилом; RI - Н или Cl; R2 - простая связь или н- или изо-С1-Сз-алкилен; RS - Н или бензил; R4 - Н или дифенилметил, которые как полупродукты используют в синтезе антибактериальных цефалоспориновых веществ Цель изобретения - создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II и III: R-C(0)-C(0)-OR4 (II) и (С6Н5)з R - CRi-R2-C(0)- ORa (III), где Ri-R4 имеют указанные значения, причем RS- может быть GiHg, R имеет указанное значение, в среде инертного органического растворителя - бензоле,толуоле, диоксане, тетрагидрофуране при (-78)-120°С в течение 0,5-5 ч. В полученных соединениях при необходимости удаляют защитные группы (бензильную или другие группы Ra) в инертном органическом растворителе в присутствии трихлоруксусной кислоты при 0°С - комнатной температуре в течение 15 мин - 7 ч. Новые полупродукты позволяют получать цефалоспорины с более высоким антибактериальным действием, чем известные карбоксисоединения. 4 табл сл

1. Раствор 2-оксоацетата (1)(6,5 г) и бен- зллоксикарбонилметмлидентрифенилфосф орана (1,25 экв.) в толуоле или диоксане (10 ч.) нагревают с обратным холодильником (105 или 120°С, баня) в течение 1 ч или 3 ч. Смесь концентрируют и остаточный продукт очищают в хроматографической колонке (СбИе : Et OAC, 20 : 1), наполненной cv лика гелем. В результате получают слож- чым диэфир (2), (7,9 г). Выход 95%.

ЯМР-спектр (СОС1з 5 : 5,12 (с., 4Н); 7,00 1с„ 1h};7,07(c.. 1Н): 7.1-7.5 (м., 21Н).

Данный продукт представляет собой смесь цис-трэнс-изомеров {соотношение не определено) у двойной связи.

2 Данный продукт (2) (7,45 г) растворяют в дихлорметане (7 ч.) и смешивают с грифторуксусной кислотой (1 ч.) и анизолом ( ч.), После перемешивания в течение 7 ч при 0°С смесь концентрируют и растирают в смеем простого эфира и гексана, а затем в с./,еси простого эфира и метанола, в результате чего получают сложный моноэфир (3) (4,46 г), транс-изомер. Выход 83%,

ИК-спектр (нуйол), к 1730, 1710, 1695см 1.

ЯМР-спектр(СОС1з+СОзОО),5:5,17(с., 2Н); 5,27 (с., 2Н); 7,07 (с., 1Н); 7,2-7,5 (м., 1Н) ч/млн.

(2) (393мг). Выход 61%.

сложный полуэфир (3)(190 мг). Выход 95%. П р и м е р 3. 2-(2-Бенэилоксикарбони- ламинотиазол-4-ил)-3-хлор-6-бензилоксик арбонил- 2-гексеновая кислота (4).

N-jj-COCOOCHPh2 N-jr-C-COOCHPhj, А/ ( СС1--

5 ГЬ-NH S

СН2)3СООВ (2)

CbzNH

CbzNH

5

N-,-с-СООСНРЬг

- jj Jj «

S Ci

гс-соон

N-Ti-C

в У

s cci

s

(CH2)3COOCH2Ph (СН2ЬСООСН2Рл. (3)W

био-триметилсилиламид лития (4,2 мл), После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре данный раствор вводят по каплям в суспензию йодобензол- дихлорида (605 мг) в тетрагидрофуране при

температуре -78°С. После выдержки при - 78°С в течение 10 мин в смесь вводятся био-триметилсилиламид лития (2,2 мл). В данный раствор вводят раствор сложного кетоэфира (1) (378 мг) в тетрагидрофуране

(2 мл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилаце- татом. Раствор экстракта высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографиче- ской колонке с силикагелем Э (при элюирования смесью дихлорметана и эти- лацетата в отношении 1:1). В результате получают винилкарбоновую кислоту(2) (250 мг).

ИК-спектр (), V. 1715, 1540см 1.

ЯМР-спектр (CDCb), б: 1.85-3,00 (м., 6Н); 5,07 (с., 2Н); 5,25 (с., 2Н); 6,48 (с., 1Н); 7,05 (с., 1Н); 7,10-7,55 (м.. 20Н) ч/млн.

ЯМР-спектр (CDCIa + СОзОО), д: 1,80- 3,00 (м., 6Н); 5,09 (с., 2Н); 5,26 (с., 2Н); 6,85 (с., 1Н); 7,05-8,00 (м., ЮН) ч/млн.

П р и м е р 4. 2-(5-Бензилоксикарбони- ламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-3- бензилок- сикарбонил-2-пропеновая кислота (4).

N-jr-CH2COOCHPh2 N-jT-COCOOCHPh2

CbzNH S (1)CbzNH s

()N- AJ

zNH S

rC-COOCHPh

Id

CH

f

COOCH2Ph

C3)

N

ii

СЬгШ s

C-COOH

I

CH

COOCH2Ph (40.Ы

ИК-спектр (нуйол), v: 3380, 1720, 1240, 1085см 1.

(1,06 г) в диоксане (20 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение 2 ч и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической

колонке с силикагелем (при элюировании смесью ацетона и гексана в соотношении 3:1 -3:2). В результате получают сложный ди- эфир (3) (1,24 г). Выход 93%. Т.пл. 173- 174°С.

(348 мг) в дихлорметане (4,7 мл) вводят анизол (0,35 мл) и трифторуксусную кислоту (0,76 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь концентрируют и промывают простым эфиром. В результате получают сложный моноэфир (цис-изомер) (4а), 147 мг. Выход 58,3%. Т.плав. 201-202°С. Промывку концентрируют, промывают гексаном и кристаллизуют

из смеси простого эфира с гексаном. В результате получают сложный моноэфир (транс-изомер) (4Ь), 98 мг. Выход 38,9%. Т.пл. 155-156°С.

П р и м е р 5. 2-(2-Тиенил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеновая кислота (2).

Ос-,

s ъ -СООСНРН2

О

Ч с-соон

30

СгЬСН2СООСН2Рп CH CH2COOCH2Prr

(1) (2)

Сложный диэфир (1) (3,3 г), полученный

аналогично препарату А-16. растворяют в дихлорметане (60 мл), смешивают с анизолом (7 мл) и трифторуксусной кислотой (7 мл) при 0°С, перемешивают в течение 2,5 ч, концентрируют и растирают в гексане. Полученное твердое вещество очищают в смеси гексана и простого эфира. В результате получают сложный моноэфир (2) (1,19 г). Выход 56%.

Сложный диэфир (1): ИК-спектр (),

V. 1730, 1722, 1165см 1.

Сложный моноэфир (2): ИК-спектр (). V. 1730, 1695см т.

Примерб. К охлажденной на ледяной бане суспензии (2-карбоксиэтил)трифенилфосфоний бромида (265 мг) в тетрагидрофуране(2 мл) прибавляют Шби- стриметилсилиламид лития (1,3 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре 1 ч. Полученный раствор 2-карбоксгэтилидентрифенилфосфората охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилметилово- го эфира (2-бензилоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)глиоксалевой кислоты (138 мг) в тетра гидрофура не (2 мл), После выдержива- 1

ния при комнатной температуре в течение 1 ч смесь промывают водой и 10%-ной соляной кислотой и встряхивают с этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еновой кислоты (430 мг). Этот продукт (310 мг) и карбонат калия (86 мг) растворяют в диметилформа- миде(2 мл) и смешивают с бензилбромидом (0,10 мл). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и разбавляют ледяной водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4- ил)-4-бензилоксикарбонилбут-2-еновую кислоту в форме дифенилметилового эфира (240 мг).

ИК-спектр (), v. 3490, 1725 см Пример. К охлажденной на ледяной бане суспензии (4-карбоксибутил)три- фенилфосфоний бромида (1,77 г) в тет- рагидрофуране (6 мл) прибавляют 1М бистриметилсилиламид лития (8,4 мл). После перемешивания в течение 50 мин при комнатной температуре раствор 4-карбок- сибутилидентрифенилфосфорана, полученного In situ, охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилметилового эфира (2- третбутоксикарбониламинотиазол-4-ил) глиоксалевой кислоты (876 мг) в тетрагидрофу- ране (8 мл).

Раствор нагревают до комнатной температуры и оставляют стоять на 2 ч. Реакционную смесь промывают водой, 10%-ной соляной кислотой и водой и встряхивают с этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием смеси метанола и дихлорметана 1:10 (100 г) и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)-6-карбоксигбпт-2-еновой кислоты (555 мг). Этот продукт (105 мг) и карбонат калия (27,6 мг) растворяют в диметилформа- миде (1,5 мл) и смешивают с бензилбромидом (0,025 мл). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляют ледяной водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток (100 мг) очищают хроматографи- чески на силикагеле с использованием смеси этилацетата и толуола 1:5 и получают смесь цис- и транс-изомеров дифенилметилового эфира 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-6-бензилоксикарбонилг епт- 2-еновой кислоты (100 мг).

ИК-спектр (). V. 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280см 1.

Примере. К охлаждаемой льдом

суспензии 2-бензилоксикарбонил-2,2-ди- метилэтилтрифенилфосфоний бромида (134 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) прибавляют 1М бистриметилсилиламид лития

(0,64 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре 1 ч. Полученный раствор бензилоксикарбонилдиметилметилидентр ифенилфосфорана охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилмегилового

эфира (2- бензилоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)глиоксалевой кислоты (67 мг) в тетрагидрофуране (0,7 мл). После выдерживания при комнатнойтемпературе втечение 50 мин смесь промывают водным раствором

хлорида натрия и разбавленной соляной кислотой и встряхивают с этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, концентрируют и получают дифениламетиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-4-бензилокси карбонил-4,4- диметилбут-2-еновой кислоты (45 мг),

ИК-спектр(СНС1з),-к3490, 1725см 1 П р и м е р 9. Раствор дифенилметилового эфира (2-бензилоксикарбониламиноти- азол-4-ил)глиоксалевой кислоты (176 мг) и бензилового эфира 4-трифенилфосфорани- лиденмасляной кислоты (164 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивают 3 ч при 80°С

и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензола и этилацетата 20:1 и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-бен- зилоксикарбониламинотиазол-4-ил(-5-бен

зилоксикарбонилпент-2-еновой кислоты (141 мг).

ИК-спектр (), v. 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280. 1160см 1.

ИК-спектр (), К 3408, 1728 . П р и м е р 10.

эфира З-трифенилфосфоранилиден-2-ме- тилпропионовой кислоты (103 мг) в тетра- гидрофуране (1 мл) перемешивают А ч при 100°С и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ацетона и гексана, и получают дифе- нилметиловый эфир 2-{2-бензилоксикарбо- ниламинотиазол-4-ил)-4-метил-4- бензилоксикарбонилбутеновой кислоты (141 мг).

ЯМР-спектр (CDCb), д: 1,15 (д., J 7 Гц, 1, 5Н); 1,71 {с., 1.5Н); 4,90 (д, J 9 Гц, 0,5Н) ч/млн.

ИК-спектр (СНСу, V. 3400, 1725 .

Пример 1 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбонилампнотиазол-4- ил)-2-бутеновой кислоты (142 мг) дихлорметане (5 мл), охлажденному до -50°С прибавляют триэтиламин (83 мкл) и метансульфонилхлорид (3,95 мкл). Через 4 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7/ -ами- но-3-цефем-4-карбоно80й кислоты (183 мг)и триэтиламина (83 мкл) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания, при той же температуре в течение 2 ч реакционную сме сь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищэ- ют хроматографически на силикагеле, элюируя смесью бензола и этилацетата 2:1-3:1, и получают дифенилметиловый эфир 7/3 -{2- (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил) -2-бутеноил амино-3-цефем-4- карбоновой кислоты (275 мг).

TCX:Rf 0,39 (этилацетат:бензол 1:2).

Раствор дифенилметилового эфира 7/ (2-трет-бутоксикарбонил)аминотиа- зол-4-ил)-2-бутеноил амино-3-цефем- 4-кар- боновой кислоты (135 мг) в трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 40 мин и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром и получают 7/ -{2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-бу- теноил амино-3-цефем-4-карбоновую кислоту (56 мг).

TCX:Rf 0,34 (этилацетат:уксусная кис- лота:вода8:1:1).

П р и м е р 2 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-бутеновой кислоты (142 мг) в дихлорметане (4 мл), охлажденному до -50°С, прибавляют триэтиламин (76 мкл) и метансульфонилхлорид (40 мкл). Через 4 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор 7#аминоцефалоспорановой кислоты (163 мг) и триэтиламина (180 мкл) в дихлорметане (4 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч и выдерживания при 5°С в течение ночи реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают 7/ -{2-(2-трет-бутоксикарбонила- минотиазол-4-ил)-2-бутеноил аминоцефа- лоспориновую кислоту (200 мг).

TCX:Rf 0,33 (этилацетэт.-уксусная кис- лота:вода 18:1:1).

Ледяной раствор (2-трет-бутокси- карбонилэминотиазол-4-ил)-2-бутеноил аминоцефалоспорановой кислоты (200 мг) в трифторуксусной кислоте (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром и получают 7/ (2-аминотиэзол-4-ил)-2-бутеноил ами- ноцефалоспорановую кислоту (98 мг).

TCX:Rf 0,27 (этилацетат:уксусная кис- лота:вода 8:1:1).

П р и м е р 3 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеновой кислоты (75 мг) в дихлорметане (39 мл), охлажденному до -60°С, прибавляют триэтиламин (41 мкл) и метансульфонилхлорид (20 мкл). Через 3 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7/ -ами- но-З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карб оновой кислоты (153 мг) и N-метилморфоли- на (55 мкл) в дихлорметане (3 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 3,5 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью дих- лорметана и этилацетата 1:2, и получают дифенилметиловый эфир 7/ -{2-(2-трет-бу- токсикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пенте ноил амино-3- карбамоилоксиметил-3-це- фем-4-карбоновой кислоты (180 мг).

TCX:Rf 0.4,7 (этилацетат:бе зол 2:1).

К раствору дифенилметилового эфира 7/ (2-трет-бутоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)-2-пентеноил аммно-3- кар- бамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (150 мг) в анизоле (0,8 мл) прибавляюттрифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром и получают 7/J - 2-{2-аминотиазол-4- ил)-2-пентеноил амино-3-карбамоилоксим етил- З-цефем-4-карбоновую кислоту (57 мг).

TCX:Rf 0,31 (этилацетат:уксусная кислота; вода 8:1:1).

П р и м е р 4 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксмкарбониламинотиазол-4- ил)-2-бутеновой кислоты (624 мг) в дихлор- метане (7 мл), охлажденному до -70°С, при- бавляют триэтиламин (384 мкл) и метансульфонилхлорид (213 мкл). Через 4 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор 7/ -амино-3-М-метилкарбэмоилок- симетил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (782 мг) и триэтиламина (1100 мкл) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают 7/3 (2-трет-бутоксикарбонила- минотмазол-4-ил)-2-бутеноил -амино-3-М- метилкарбамоилоксиметил-З-цефем-4-кар - боновую кислоту (1320 мг),

TCX:Rf 0,75 (этилацетат:уксусная кис- лота:вода 10:1:1).

Раствор 7/J - 2-{2-трет-бутоксикарбони- ламинотиазол-4-ил)-2-бутеноил амино-3-М- метилкарбамоилоксиметил-З-цефем-4-кар боновой кислоты (900 мг) в трифторуксусной кислоте (9 мл) перемешивают при комнатной температуре 20 мин и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром и получают (2-аминотиазол-4-ил)-2-бу- теиоил амино-3-М-метилкарбамоилоксиме тил- З-цефем-4-карбоновую кислоту (723 мг).

TCX:Rf 0,21 (этилацетат:уксусная кисло о:вода 10:1:1).

П р и м е р 5 (сравнительный). К раствору дифенилметилового эфира 7/3 (2-трет-бу- токсикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пенте ноил амино- 3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил-тио)ме- шл-З-цефем-4-карбоновой кислоты, полученного аналогично описанному (150 мг) в анизоле (1,5 мл) прибавляют трифторуксус- ную кислоту (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром и получают 7/3-{2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил амино-3- (1,2,3-тиадиазол-5- ил-тио)метил-3-цефем-4- карбоновую кислоту (77 мг).

Натриевая соль: ИК-спектр (КВг), V. 3400,3320,1760.1660,1525,1385.1355см 1.

П р и м е р 6 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4ил)-2-гексеновой кислоты (361 мг) в дихлор- метане (5 мл), охлажденному до -60°С, при- бавляют триэтиламин (178 мкл) и метансульфонилхлорид (99 мкл). Через 3 ч

при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7/3-ами- но-З-цефем-4-карбоновой кислоты (385 мг) и триэтиламина (162 мкл) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение 2 ч при

той же температуре реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом, Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата 1:0-20:1, и получают дифенилметиловый эфир 7/3 (2-трет-бу- токсикарбониламинотиазол-4-ил)-2-гексен оил амино-3- цефем-4-карбоновой кислоты (522 мг).

ИК-спектр (СНС1з). К 1780, 1725, 1670см 1.

К раствору дифенилметилового эфира 7/3 (2-трет-бутоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)-2-гексеноил амино-3- цефем-4карбоновой кислоты (522 мг) в анизоле (1 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь концентрируют под вакуумом, Остаток промывают

эфиром и получают 7/3-12-(2-аминотиазол-4- ил)-2-гексеноил амино-3-цефем-4-карбоно - вую кислоту (324 мг).

ИК-спектр (нуйол), v. 1775, 1710, 1650см 1.

Пример (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4ил)-4-метил-2-пентеновой кислоты (187 мг) в дихлорметане (4 мл), охлажденному до - 60°С, прибавляют триэтиламин (84 мкл) и

метансульфонилхлорид (46 мкл). Через 3 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7/3-ами- но-З-цефем-4-карбоновой кислоты (231 мг)и триэтиламина (70 мкл) в дихлорметане

(Ю мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на силикагеле. элюируя смесью дихлорметана и этилацетата 19:1, и получают дифенилметиловый эфир 7/3 - 2-{2-трет- бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-4-ме1 ил-2-пентеноил амино- З-цефем-4-карбоновой кислоты (322 мг).

ИК-спектр (СНС1з), V. 1785, 1725, 1670, 1635см 1.

К раствору дифенилметилового эфира 1ft (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол 4-ил)-4-мзтил-2-пентеноил амино- 3-це- фем-4-карбоновой киспоты (322 мг) в анизоле (0.6 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрируют под вгкуумом. Остаток промывают эфиром, перекристаллиэовывают из метанола и получают 7/3 - 2-{2-аминстиа- зол-4-ил)-4-метил-2-пентеноил амино-3-це фем-4-кзрбоновую кислоту (64 мг).

ИК-спектр (нуйол), У. 1775, 1660, 1630, 1620см 1.

Примеры8и9 (сравнительные). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламино- тиазол-4-ил)-2-пентеновой кислоты (149 мг) в дихлорметане (5 мл), охлажденному до - 60°С, прибавляют триэтиламин (83 мкл) и метансульфонилхлорид (40 мкл). Через 3 ч при той же те пеоатуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфирз 7/ -ами- но-З-цефем-4-кгрбоновой кислоты (183 мг) и триэтиламина (83 мкл) в дихчорметане (5 мл). После перемешивания при той же температуре s течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хромэтогрэфи- чески на силикагеле, элюируя смесью бензола и этилацетата 3:1. и получают дифенилметиловый эфир 7/3 (2-трет-бу- токсикарбониламинотиазол- 4-ил)-2-пенте- ноил аминЪ-3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг).

TCX:Rf 0,25 (этилацетат:бензол 1:5).

Раствор дифенилметилового эфира 7/ -(2-трет-бутокси карбон ила минотиа- зол-4-ил)-2-пентеноил амино- 3-цефем-кар- боновой кислоты (96 мг) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром, н- гексаном л получают 1J3 (2-зминотиазол- -ил)-2-пентеноил амино-3-цефем-4-карбо новую кислоту (53 мг).

TCX:Rf 0,42 (этилацетат:уксусная кис- лота:вода 18:1:1).

Другие соединения получают аналогично описанным.

В табл. 1-4 приведены результаты испытаний.

Данные табл. 1 иллюстрируют более высокую антибактериальную активность цефалоспоринов, полученных на основе заявленных карбоксиалкеновых кислот в сравнении с известными (см. сравнительные примеры). Табл. 1 свидетельствует о том, что кзрбоксисоединения данного изобретения с заместителями RsCOORa позволяют получить цефалоспорины, обладающие более высоким антибактериальным действием по сравнению с известными карбоксисоединениями.

Формула изобретения Способ получения карбоксиалкеновой кислоты общей формулы

R-C-COORif CRi R2 COOR3

где R - 2-тиенил, 2-амино-1,3-тиадиазол-4- ил, 5-амино-1,2,4-тиадиззол-3-ил, защищенный бензилоксикарбонильной группой по аминогруппе; RI - атом водорода или хлора;

R2 - простая связь, Ci-Сз-алкилен нормального или изостроения;

Ra - этом водорода, бензил;

R4 - атом водорода, дифенилметил, отличающийся тем, что ацетат общей формулы II

R-CO-COOR4,

где R, R4 имеют указанные значения.

подвергают по реакции Витига взаимодействию с алкиленфосфораном общей формулы 111

(Ph)3P CRi-R2-COOR3,

где RI. Ra, Ra имеют указанные значения в среде инертного органического растворителя, такого как бензол, толуол, диоксан, тетрагидрофуран, при температуре от (-78) до 120°С в течение времени от 30 мин до 5 ч, в полученных соединениях при необходимости удаляют карбоксилзащитные группы Ra в инертном органическом растворителе в

присутствии трмхлоруксусной кислоты при температуре от 0°С до комнатной в течение времени от 15 мин до 7 ч.

Улучшение МИК обуслоилрнное СООН кпк заместителем R R-C-CONH-j-Y , CRi 62COOR3COOH

ПримечаниеОтношение Кр - антибактериальная МИК-активность по сравнению с контрольным соединением, е котором RzCOORa представляет сооой RzH при испытании с помощью К пневмония SRL-1

Отношение Ко - знтиЬэктериапьмаг МИК активность по сравнению с контрольным соединением в котором RjCOORi представляет собой RjH при испытэниии с помощью К охситок 363

AT представляет 2-змино 4 тиазолил 7(1г-5амино1 2 А тиэдиэзол-3 ил, Th - тиенил STdz-1, 2 З-триадиазол-5 йл-тио

Реакция Виттига Заместители и реакционные условия проведения реакции получений следующих соединении

R-Ј COOR4

jRi

RrCOORj

4 Новые примеры б Ю Примечание

Заместители СЬ - Ph СН 0-СО- В-Ph-CHj- АТ-2 амико -1 тиазолил Tdz 5 амино 1 2 3 тиадизэол 3 ил ВН дифенилметил

Растворители То толуол OI диоксан PhH-бензол THF тетрагидрофуран

возможны снятие защиты с HI

Таблица 1

Таблица 2

Таблиц 3

Таблица 4 Фрагменты боковых цепей кислот и их производных , гС-COOKц

RQNH s сн

CH2COOR3

1 БОК (цнс) Н

3120, 1700, 1675, Т.р. 153-

БОК (трано) Н

3150, 1700, 1630, 1600, Т.р. 1Ь5- 167°С

Кбз

3200, 1738, 1715, 1690, Т.р. 169-

НСО

3400, 1718, 1690, 1630, 1550, Т.р. 168 °С

3100, 1720, 1685, 1620, Т.р. 153-155 С

Бэл

3160,.1740, 1724, 1700, 1678, 1255, 1168

Н

Трет- 3150, 3100, 1720, бутил 1690, 1635,

Т.пя. 185-188 Г,

НСО

Бэл - 1735, 1680, 1620, Т.,. 153-155 С

1,50 (с., 9Н); 3,45 (д., Л - 7,5 Гц, 2Н); 7,0 (т., J - 7,5 Гц, 1Н) 7,13 (с., 1Н) в дейтеро- диметнлеульфоксиде

(т., J 7,5 Гц, 1Н); 7,08 (с., 1Н) в дейтеро- диметилсульфокоиде

-8 Гц, 2Н); 5,25 (с., 2Н); 7,07, 7,35 (2.x

х т., J 8 Гц, 1Н); 7,12 (с., 1Н), 7,38 (шир. с., 5Н) ъ CDC13 +

CDjOD

7,32 (2 х т., J 7,5 Гц, 1Н); 7,23, 7,25 (2 х о., 1Н); 8,51 (с., 1Н) в CDC1, + CDjOD

3,45 (д., J 8 Гц, 2H)j

4,37 (с., 2Н); 6,97, 7,0

(2 х т., J - 8 Гц, 1Н);

7,23, 7,27 (2 х с., 1Н)

в дейтеродиметнлсуль-

фокснде

3,95 (д., J - 7,5 Гц, 2Н

J 7,5 Гц, 1Н); 7,30 (ш о., 1Н); 7,49 (с., 1Н); 7,75 (с., 5Н); 11,86 (ши с., 1Н) дейтеро-ДМСО

1,40 (с., 9Ю; 3,43 (д.,

J 7 Гц, 2Н); 6,89, 7.0

(2 х т., J 7 Гц, 1Н);

7,20, 7,26 (2 х с., 1Н);

8,43 (с., 1Н) дейтероДКСО

3,69 (д., J 7 Гц, 2Н);

5,12 (с., 2Н); 7,.17 (т.,

J - 7 Гц, 1Н); 7,21 (о.,

1Н); 7,32 (с., 5Н); 8,46

(с., 1Н) в дейтеро-

ЛМСО

9 С1СН.СО Н

Метил Не определяли

Ю ( Н

1 1 КСз

12 КСз (транс) Н

13 Кбз (цис) Н

14 Кбэ (2-цио, Н 1 транс)

15 Кбэ (2-цие, Н 3-тране)

16 Кбз

17 Н(соль с Ие НС1)

18 Кбэ (1-цис, Н 2 транс)

Бэл

Метил

Трет- бутил

Трет- бутил

1726, 1685, 1160, 3,95, 4,01 (2 х д., J - Т.Р. 155°С 7,5 Гц, 2Н); 4,71 (с., 2Н); 5,45, 5,47 (2 х с., 2Н); 7,28, 7,40 (2 х т., .1 7,5 Гц, 1Н); 7,58, 7,65 (2 х с., 1Н); 7,70 (ц., 5Н); 12,9 (шир. с., 1Н) в дейтеро- ЛКСО

ЗЙ8 - 3,73 (м., 2Н); 3,63 (с., ЗН); 5,27 (с.2Н); 7,03 - 7,46 (м., 7Н) в дейтеро- ДМСО

1,42 (с., 9Н); 3,53 (д.,

Р.Е. (5)

3400 - 2300, 1740, 1550

3160 - 2200,

Р.Е. (3)

Р.Н.

Ме-Бэл 3150 - 2050,

Бэл

ПМБ

СНг ОН

k

1720, 1680, 1635, J - 7 Гц, 2Н); 5,29 (с., Т.пл. 169-|71°С 1Н), 7,27 (т., J 7 Гц,

1Н); 7,35 (с., 1H)j

7,30 - 7,50 (м., 5Н) в

дейтероДМСО

Не определяли 1,44 (с., 9Н); 3,53 (д., Р.Н. .1 7 Гц, 2Н); 5,27 (с., 2Н); 7,13 (т., J - 7 Гц, 1Н); 7,24 (с., 1Н); 7,30- 7,47 (м., 5Н) в CDCls

, 2,33 (с., ЗН); 2,53, 2,70 Р.Е. (3)

1720, 1670, 1620, (2 х д., J 8 Гц, 2Н); 1570, Т.пл. 160 5,11 (с., 2Н); 5,26 (с., ); 6,99 - 7,40 (м., 1 ОН)

CDC13 + CD8OD

1725, 1675, 1620, 3,51, 3,73 (2 х д., J Р.Н. (31, 32) 1575, Т.пл. 164- а 7 Гц, 2Н); 5,13 (с., 2Н); ,26 (с., 2Н); 7,06, 7,10

(2 х с., 1Н); 7,0 - 7,5

(м., ПК) в CDC13 + CD3OD

1720, 1575, 1515, 3,80(д.,J - 8 Гц, 2Н); Р.Е. (3)

Т.лл. 145 148вС 3,90(с.,ЗН); 5,20 (;.,

2Н);5,33(с., 2К); 7,00

(с.,1Н);6,85 - 7,60

(м.,1011)в СПС17 -CD3OD

3330 - 2450,3,39 (д., J 7 Гц, 2Н); Пример 5

1720, 1680, .1630 3,73 (с., ЗН); 6,88 (с.,

1Н); 7,25 (т., J I Гц,

1Н) в дейтероДМСО

3515, 2480 (шир.), 3,35 (д., J - 8 Гц, Р.Е.(З). 1736, 1549, 1305, 4/ЗН); 3,68 (д., J - 8 Гц, 1086 (в СШЛ3) 2/ЗН); 4,56 (д., J - 6 Гц, Т.пл. 122-120 С 2Н); 6,90-7,41 (м., 7Н);

одолжение табл.4

3,39 (д., J 7,5 Гц, 3H)j

3,70 (с., ЗН); 4,24 (с.,

3H)j 4,24 (с., 2Н); 7,11

(с., 1Н); 7,23 (т., J «

« 7,5 Гц, 1Н); 9,39 (шир.

с., 2Н) в детерохлорофор-

ме

Р.Е. (5)

Р.Е. (3)

Р.Н.

Кбэ (, Н 5-транс)

СНМе

|:СН

СН,

Кбэ (2-цнс, 11 транс)

сна

СМе

В

СН„

Кбз (1-цис, Н 4-транс)

СИ,

сн

I СНМе

22 Кбз (1-цис) Н

CMe2 СН

Кбз (1-цис, Н 2-транс)

СН

СН

СМе,

Кбз

НMe

(соль с НС1)

СН2 СН

II

СНРЬ Me

26 БОК (транс) Me

Me

Продолжение табл.4

2500 (шир,) 1549, 1302, в CHClp, 127-131°С

1736, 1548, 1085 /Н) 120-123°С

1732, 1548, 1076. )4Т.пл.139- (с разло)

2520 (шир.) 1659, 1071, 67-168CC ложением)

2200, 1675, 1620, Т.пл. 170-

еделяли

5,11 - 5,37 (м., 4Н); 5,65- 6,15 (м., 110; 9,82 (шир. с., 2Н) в CHClg

1 ,16 (д. , J 7 Гц, Р.Е. (3)

1/2Н); 1,29 (д., J 7 Гц,

5/2Н); 3,46 (д., J 8 Гц, 5/ЗН); 3,68 (д.,

J 8 Гц, 1/ЗН); 5,05

5,49 (м., ЗН), 5,16 (с.,

2Н); 5,66 6,02 (м.,

1Н); 7,08 - 7,57 (м., 7Н)

в CDC13 - CDjOD

1,73 (с., ЗН); 3,52 Р.Е. (3)

(д., J 8,5 Гц, И/ЮН);

3,73 (д., J 8,5 Гц,

9/ЮН); 4,54 (с., 2Н);

4,95 (шнр. с., 2Н); 5,26

(с., 2Н); 6,99 - 7,46

(м., 7Н) в СПС13 + CD3OD

1,67(д., J 6 Гц, ЗН); Р.Е. (3)

3,44(д.,Л 8 Гц, 8/5Н);

1,98 (с., ЗН); 2,03 (с., Р.Е. (3)

ЗН); 3,82 (д., J 8 Гц,

4/ЗН); 3,96 (д., Л

8 Гц, 2/311); 4,87 (д.,

J 7 Гц, 211); 5,64 (с.,

2Н); 5,52 - 5,71 (м., 1Н);

7,21 (т., J 8 Гц, 1/ЗН);

1,67 (с., ЗН); 1,72 (с., Р.Е. (3)

ЗН); 3,22 (д., J 7 Гц,

2Н); 4,54 (шир. д., J

8 Гц, 2Н); 5,23 (с., 2Н);

5,30 (шир.т., J 8 Гц,

1Н); 6,38 (с-., 1Н); 6,99

(с., 1Н); 7,40 (м., J 7 Гц,

61) дейтероДКСО

Тонкослойная хроматография Р.Е. (3) (ТСХ) (этилацетат:хлороформ 1:1), Рс 0,2

3,44 (д., J 7 Гц, 2Н); 3,75 (с., ЗН); 3,85, 3,i

Пример 1

(2 х с., 34); 6,70, 6,75 (2 х с., 1Н); 6,97, 7,43 (2 х т., J 7 Гц, 1Н) в CDClj + CDjOD

3415, 1720, 1541, 1,52 (с., 9Н); 3,54 (д., Пример 1 1155 (хлороформ) Л 6,5 Гц, 2Н); 3,64 (с.,

27 БОК (цис) Me Me

3410, 1720, 1541, 1150 (хлороформ)

Кбз

Me

Me

3390, 1720, 1540 (хлороформ)

Кбэ

Этил

Этил

3395, 1720 (хлороформ)

Кбэ

Бэл

Бэл

3400, 1725, (хлороформ)

31 Кбз

ПМБ

Бэл

Не определяли

32 Кбз

ВН Бэл 3490, 1725

(дейторохлоро- Форм)

(транс) Метил Метил 3380, 3140, 1722,

1705, 1695 (хлороформ), Т.пл.

(цис) Метил Метил 3390, 3150, 1715

1700, 1535 (хлороформ)

35 НСО (цис) Метил Трет- 3380, 1710, 1540

бутил (хлороформ)

Т.пл.101-Ю4вС

Продолжение табл.4

ЗН); 3,76 (с., ЗН);7,11

(с., 1(1); 7,18 (т.,J -6,5 Гц, 1Н); 9,12(шир. с., 1Н) в CDC13

1,51 (с., 3,54 (д.,

Л - 6,5 Гц, 2Н); 3,69 . .

(с., ЗН): 3,83 (с., ЗН);

7,03 (с., 1Н); 7,08 (т.,

J - 6,5 Гц, 1Н); 9,12

(шир. с., 111) в CDCly

4,41, 3,48 (2 х д., J -

-8 Гц, 2Н); 3,65, 3,73, 3,69, 3,83 (4 х с., 6Н); 5,24 (с., 2Н); 7,00 - 7,37 (м., 7Н) в CDC13

1,19, 1,20, 1,22, 1,30 (4 х т., J 3 Гц, 6Ц); 3,34, 3,42 (2 х д., J

-8 Гц, 2Н); 4,08, 4,12, 4,15, 4,24 (4 х кв., J - « 8 Гц, 4Н); 5,21, 5,22, 5,24 (3 х с., 2Н); 7,03, 7,13 (2 х т., J - 8 Гц, 1Н); 7,03 (с., 1Н); 7,31 (с., 5Н); 10,Т5 (шир.с., 1Н) в CDCl

3,31, 3,42 (2 х д., J

-7 Гц, 211); 5,01, 5,03, 5,11, 5,17 (4 х е., 6Н); 6,96 - 7,30 (м., 17Н); 10,19 (шир.с., 1Н) в СПС1Л

3,40(д., J - 7 Гц, 2Н);

3,75(с., ЗН); 5,10 (с.,

2Н);5,15 (с., 2Н); 5,20

(о.,2Н); 6,8 - 7,4 (м.,

16Н)в CDClj

3,34, 3,40 (2 х д., J

-7 Гц, 2Н); 5,02, 5,05, 5,09, 5,t7 (А х с,, 4Н); 6,8 - 7,4 (м., 23Н);

9,90 (шир. с., 1Н) в СОС

3,46 (д., J - 7,5 Гц, 2Н 3,66 (о., 3d); 3,73 (с., ЗН); 7,05 (с., 1Н); 7,24 (т., J - 7,5 Гц, 1Н); 8,49 (с., 1Н) в CDClj

3,56 (д., J - 7,0 Гц, 2Н); 3,73 (с., 311); 3,84 (с., ЗН); 7,02 (т., J -7 Гц, 1Н); 7,12 (с., 1 8,55 (с., 1Н) в CDClj

1,47(с., 9Н); 3,50 (д.,

J «7 Гц, 2Н); 3,86 (с.

ЗН);7,07 (т., J - 7 Гц,

1Н);7,13 (с., 1Н); 8,60

36 НСО (транс) Метил

Трет- бутил

(транс)

Me

Me

С1СНгСО 1цис)

Me

Me

Ph3C

(3-цис,

2-транс)

Me

Me

Примечание,

БОК - бутилоксикарбонил; Бэл - бензил; Т.р. - температура разложения; Кбз - бензил охсикарбокнл; Т.Н. - общий гидролиз метилового или этилового эфира в На ОН; P.i. - частичный гидролиз метилового или этилового эфира с NaOH; P.E. - частичная этерефикацня по способу F 5024 ( в скобках - N исходного соединения); ПМБ - п-метоксибензил; KB: - квартет.

Продолжение табл.4

определяли

определяли

(с,, 1Н); в CDClj

1,44 (с., 9Н); 3,27 (д., J 7 Гц, 2Н); 3,80 (с., ЗН); 7,05 (с., 1Н); 7,31 (т., J 7 Гц, 1Н); 8,52 (с., 1Н);в CDC13

3,50 (д., J 6,5 Гц, 2Н); 3,68 (с., ЗН); 3,79 (с., ЗН); 4,25 (с., 2Н); 7,24 (с., 1Н); 7,24 (т., J Ш) в CDClj

6,5 Гц,

, 1725, 1715, 3,60 (т., J 7 Гц, 2Н); , 15353,75 (с., ЗН); 3,87 (с.,

роформ)ЗН); 4,27 (с., 2Н); 7,18

(с., 1Ю; Гц,

, 1720, 1703 , 1480, 1425 роформ)

7,18 (т., J - 7 Гц, 1Н) в CDC1,

3,43 (д., J - 6,5 Гц, 2Н); 3,26, 3,64 (2 х с., ЗН); 3,70, 3,75 (2 х с., ЗН); 6,44,.6,63 (2 х с., 1Н); 6,54, 6,70 (2 х с., 1Н); 7,01 (т., J 6,5 Гц, 1Н); 7,25 (с., 15Н) в CDC1,

Пример 1

Пример 1

Пример 1

Пример 1