СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5'-БЕНЗОИЛ-2,3'-АНГИДРОКСИЛТИМИДИНОВ Российский патент 1997 года по МПК C07H19/73 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения производных нуклеозидов, в частности получению 5'-о-бензоил-2,3'-ангидроксил-тимидина (БАТ).

Производные тимидина в настоящее время представляют значительный интерес в качестве противовирусных препаратов, а также полупродуктов для производства азидотимидина, перспективного для лечения СПИДа (патент США N 5064946, The Lancet I (8481), Mar. 15, 1986, p.575-580).

Производные 2,3-ангидроксилтимидина получают из D-ксилозы с последующей его трансформацией в 1-(β-D-ксилофуранозил)тиамин и дальнейшей деоксигенацией. Недостатком этого метода является сложная технология выделения и очистки (12-15 стадий), а также получение этим методом продукта, близкого, но не идентичного целевому.

Известен способ получения БАТ из тимидина (J.Organic Chemistry, v.38, N 25, 1973, p.4299-4305) путем обработки его раствора в диметилформамиде 2-хлор-1-1,2-трифтортриэтиламином для блокировки 5-гидроксила, затем активируют 3-гидрокси мезилхлоридом, после чего полученный продукт выделяют и нагревают до температуры 90^oС с калийфталамидом в смеси воды и диметилформамида, давая 5'-0-тритил-2,3'ангидротимидин с суммарным выходом около 30%
Недостатком способа является невысокий выход целевого продукта, связанный с большими потерями при выделении полупродуктов, значительное количество стадий очистки (приблизительно 10-12), неполучение данным методом БАТ.

Задачей изобретения явилось создание более эффективного метода получения БАТ.

Было найдено, что указанная цель достигается при осуществлении блокировки 5'гидроксила бензоилхлоридом в течение 70-80 ч при температуре -7-0^oС, после чего в полученную смесь вводят сахарозу и метилсульфоксид в мольном по отношении к исходному тимидину соотношении 0,5-0,8; 0,6-0,7:1, а на следующей стадии циклизацию ведут карбонатом натрия в водно-диоксановом растворе в течение 1,5-3 ч при температуре 80-84^oС и при рН 6,0-7,5, оптимальное соотношение диоксан: вода 3-5:1. В результате проведения процесса в указанных условиях удалось при повышении выхода целевого продукта упростить технологию процесса, сведя его до шести стадий. Нахождение таких условий бензоилирования и мезитилирования тимидина позволяет проводить процесс без выделения промежуточного продукта. В частности, среди факторов, оказывающих существенное влияние, является применение сахарозы на стадии активирования, введение которой позволяет за счет образования комплекса с избытком МСХ образовывать защитный слой, исключающий негативное воздействие перегревов на следующей стадии, и обеспечивать оптимизацию процесса. В доступной литературе указанное сочетание условий не описано. Как правило, такие реакции идут в ином интервале температур, соотношений, иных реагентов и т.д.

Получение положительных результатов, в том числе при переходе на промышленные условия при использовании новой совокупности параметров, свидетельствует о соответствии изобретения критерию "технический уровень".

В настоящее время технология получения БАТ реализована в промышленных масштабах на предприятии "УРАЛ".

Пример 1. В сухой аппарат загружают 30,0 л (24,460 кг) абсолютизированного пиридина, при размешивании загружают 3,0 кг тимидина, нагревают реакционную массу до температуры не выше 80^oС и растворяют тимидин при этой температуре и при размешивании в течениe приблизительно 30 мин. После полного растворения тимидина реакционную массу охлаждают приблизительно сначала до 40^oС, а затем до 0 -10^oС и приступают к бензоилированию тимидина. Для этого из мерника прикапывают хлористый бензоил. Всего на бензоилирование расходуют 1,85 л (2,242 кг) хлористого бензоила, добавление которого проводят не менее 48 ч. Реакцию бензоилирования контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках типа "Силуфол". По окончании реакции бензоилирования, не прекращая охлаждения реакционной массы, проводят выдержку в течение приблизительно двух часов и приступают к мезилированию. Из мерника со скоростью 60-110 капель в минуту загружают, не прекращая охлаждения, 1,3 л (1,924 кг) метаносульфохлорида, проводят выдержку не менее четырех часов при температуре не выше 9^oС. После этого охлаждение отключают, а реакционную массу с помощью вакуума направляют в друк-фильтр. Образовавшийся в результате реакции бензоилирования и мезилирования пиридин гидрохлорид отделяют от реакционной массы на друк-фильтре, заправленном салфеткой из фильтровальной бумаги и бязи. Полученный осадок в количестве приблизительно 3,2 кг вывозят с завода. Фильтрат в количестве приблизительно 30,0 л возвращают в аппарат, где раствор самопроизвольно нагревается до 20-22^oС, туда же загружают 2,5 кг сахарозы и приводят выдержку с сахарозой при размешивании и температуре 20-22^oC в течение не менее четырех часов. После этого реакционную массу направляют в роторный испаритель и отгоняют пиридин при температуре в водяной бане не выше 50^oC и вакууме 15-20 мм рт.ст. Кубовый остаток, полученный после отгонки хлороформа, охлаждают до 22-25^o С (температура водяной бани). Получают густую, малоподвижную массу янтарного цвета, которую растворяют в 12 л диоксана. Полученный диоксановый раствор направляют в аппарат и нагревают до температуры 82-84^oС. Одновременно готовят водный раствор карбоната натрия (4,0 л дистиллированной воды и 0,5 кг 100% карбоната натрия). Количество воды на приготовление раствора карбоната натрия зависит от содержания влаги в возвращенных отгонах диоксана. Полученный содовый раствор в течение 15 мин добавляют в диоксановый раствор при температуре 82-84^oС при размешивании. Затем проводят выдержку при температуре 80-84^oС в течение 1 ч 20 мин 1 ч 50 мин с момента добавления водного раствора карбоната натрия. Окончание реакции определяется по тонкослойной хроматографии на пластинах типа "Силуфол" (практически отсутствует пятно, содержащее исходное вещество). По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до температуры 60-65^oС. Образовавшуюся в результате циклизации смесь солей (ангидротимидин и натриевая соль метансульфокислоты) фильтруют на друк-фильтре. Осадок из остатков диоксана отжимают воздухом. Получают приблизительно 3,2-3,4 кг солей, содержащих ангидротимидин, которые выгружают в производственную емкость, заливают дистиллированной водой (1:3) и при температуре приблизительно 80^oС проводят растворение натриевой соли метансульфокислоты. Затем полученную суспензию ангидротимидина в водном растворе солей охлаждают до температуры 30-40^oС и фильтруют на друк-фильтре. В результате получают приблизительно 2,8 кг влажного ангидротимидина, который сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 35-40^oС при вакууме 30-40 мм рт.ст. в течение 2-3 ч. Получают приблизительно 2,5 кг ангидротимидина с массовой долей влаги не более 0,3% и массовой долей основного вещества не менее 97% в пересчете на сухое вещество 1,934 кг.

Пример 2. В условиях примера 1 изучалось влияние параметров бензоилирования на выход целевого продукта. Полученные результаты приведены в табл.1.

Пример 3. В условиях примера 1 изучали влияние параметров метилирования на выход БАТ. Данные приведены в табл.2.

Пример 4. В условиях примера 1 проводили изучение условий на стадии циклизации. Данные приведены в табл. 3.

Изобретение внедрено на производственной установке фирмы "УРАЛ" в промышленных масштабах.

Полученные результаты по выпуску БАТ показали, что удается получить по более простой технологии продукт с выходом около 70% При этом высокое качество получаемого препарата позволило наладить выпуск высококачественного азидотимидина с температурой плавления не ниже 122^oС, т.е. превышающий аналогичные характеристики препаратов фирмы "Wellcome Foundation", а также препаратов "Зидовудин" и "Ретровир".

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения производных нуклеозидов, в частности получению 5'-0-бензоил-2,3'-ангидроксил-тимидина. Способ включает обработку тимидина органическим раствором реагента, блокирующим 5'-гидроксил, активирование 3'-гидроксила мезилхлоридом и циклизацию солями щелочных металлов при нагревании в органическом расстворе, при этом блокирование 5'-гидроксила проводят обработкой бензоилхлоридом при температуре 5-7 - 0^oС в течение 70-80 часов, после чего в продукт вводят метилсульфохлорид и сахарозу в количестве соответственно (моль/моль) 0,5-0,8:1 и 0,6:0,7:1 по отношению к исходному тимидину, а циклизацию проводят водно-диоксановым раствором карбоната натрия при температуре 80-84^oС в течение 1,5-3 часов при рН 6,0-7,5, а на стадии циклизации соотношение диоксан:вода составляет 3-5,1. 1 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Способ получения 5'-бензоил-2,3'-ангидроксилтимидинов, отличающийся тем, что тимидин обрабатывают хлористым бензоилом при -7 0^oС в течение 70 80 ч, после чего вводят метилсульфохлорид и сахарозу при молярном соотношении с тимидином 0,5 0,8:1 и 0,6 0,7:1 соответственно, после чего проводят циклизацию водно-диоксановым раствором карбоната натрия при 80 - 84^oC в течение 1,5 3,0 ч при рН 6,0 7,5. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии циклизации соотношение диоксан:вода 3 5:1.