ПРОИЗВОДНОЕ 1,8-АКРИДИНДИОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ РЕЛАКСАЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ, ВЕЩЕСТВО, РЕЛАКСИРУЮЩЕЕ МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 1997 года по МПК C07D219/06 A61K31/33 

Описание патента на изобретение RU2079492C1

Изобретение относится к новому соединению, предназначенному для использования в качестве расширителя калиевых протоков (каналов) у млекопитающих, например у человека. В частности, изобретение относится к конкретному соединению 9-(3-цианофенил)-3,4,6,7,9,10-гексагидро-1,8-(2Н, 5Н)-акридиндиона (представленного формулой I и именуемого далее соединением), его использованию для лечения недержания мочи у млекопитающих (включая человека) и к фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение.

В DE 2003148 раскрывается ряд производных 1,4-дигидропиридина, которые обладают широким и многогранным спектром фармакологического действия. В работе указывается, что описанные соединения, главным образом, оказывают сильное спазмолитическое действие на мускулатуру, в частности на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей, и дыхательной системы организма. Другой важной сферой действия указанных соединений является сердечно-сосудистая система, где эти соединения обнаруживают "сердечно-успокаивающее" действие и действие, снижающее кровяное давление у млекопитающих с нормальным и повышенным артериальным давлением, что позволяет использовать их в качестве гипотензивных средств.

Неожиданно было обнаружено, что новое соединение обладает способностью к релаксации ткани гладких мышц мочевого пузыря. Кроме того, указанное соединение обладает способностью к селективному воздействию на мышцу мочевого пузыря, не оказывая при этом значительного действия на сердечно-сосудистую систему, что было установлено с помощью измерений частоты сердечных сокращений и кровяного давления. Поэтому указанное соединение может быть преимущественно использовано для лечения недержания мочи у пациентов, в частности у пожилых людей, которым противопоказаны лекарственные средства, оказывающие воздействие на сердечно-сосудистую систему, в частности лекарственные средства с гипотензивным действием.

Как указывалось выше, настоящее изобретение относится к 9-(3-цианофенил)-3,4,6,7,9,10-гексагидро-1,8-(2Н,5Н)-акридиндиону.

Настоящее изобретение также относится к кислым аддитивным солям вышеуказанного соединения, полученным с помощью достаточно сильных кислот, несущих физиологически приемлемый анион.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей 9-(3-цианофенил)-3,4,6,7,9,10-гексагидро-1,8-(2Н,5Н)-акридиндион в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения недержания мочи без заметного или значительного воздействия на кровяное давление или частоту сердечных сокращений, который заключается в том, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество 9-(3-цианофенил)-3,4,6,7,9,10-гексагидро-1,8-(2Н,5Н)-акридиндиона.

Соединение настоящего изобретения может быть получено известными способами, обычно используемыми для получения соединений с аналогичной структурой. Эти способы получения соединения являются еще одной отличительной особенностью настоящего изобретения и проиллюстрированы приведенным ниже описанием процедур. Необходимые исходные материалы (если они не имеются в продаже) для осуществления способов, описанных ниже, могут быть получены с помощью стандартной техники синтеза органических химических соединений, которая обычно используется для получения структурно схожих соединений, или техники, аналогичной указанной стандартной технике, или с помощью техники, описанной в примере. Указанный способ, в основном, осуществляют:
(a) посредством реакции бензальдегида формулы II или его ацеталя, или полуацеталя с аммиаком или аммониевой солью (такой как ацетат аммония) и 1,3-циклогександионом. Этот синтез может быть осуществлен способом, описанным Abou-Ghazbia в "Heterocycles", 1986, 24 (5), 1347-1353, с использованием 3-цианобензальдегида вместо указанного гетероциклического альдегида. Подходящие реакционные условия описаны также Antaki в J. Chem. Soc. 1963, 4877, и Ranz и др. в патенте США N 3901710;
(b) посредством реакции соединения формулы II с соответствующим бензальдегидом формулы II (см. чертеж) или его ацеталем, или полуацеталем, или его реакционноспособным производным. Эта реакция может быть проведена в соответствии с описанием Chaabau и др. в J. Chem. Soc. Pezkin 1, 1978, 1583, или Eynde и др. в Tetrahedzon, 1992, Vol. 48, N 7, р. 1263-1268.

Реакцию (a) обычно проводят при температуре в пределах от 0 до 100oC, а предпочтительно при повышенной температуре, например от 35 до 90oC. Подходящими растворителями для указанной реакции являются спирты, например метанол или этанол, и карбоновые кислоты, например уксусная кислота. Если необходимо, аммоний может быть использован в виде гидроксида аммония.

Если в реакции (b) используется бензальдегид или его ацеталь, или полуацеталь, то реакцию обычно осуществляют в присутствии кислотного катализатора, например соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты. Реакционная температура может варьироваться в пределах от 0 до 100oC, а предпочтительно от 25 до 40oC. Подходящими растворителями для указанной реакции являются спирты, например этанол.

Если в реакции (b) используется реакционноспособное производное бензальдегида, то таким производным может быть, например, N-(альфа-хлорфенилметил)пиридиния хлорид. Так, например, бензальдегид может быть обработан тионилхлоридом и пиридином в присутствии галогенированного углеводородного растворителя, такого как дихлорметан, после чего полученный N-(альфа-хлорофенилметил)пиридиния хлорид может быть подвергнут реакции с соединением формулы III.

Необходимые исходные материалы (если их нет в продаже) для проведения вышеуказанных процедур могут быть получены с помощью стандартной техники синтеза органических соединений, которая обычно используется для получения структурно схожих соединений, или техники, аналогичной описанной выше процедуре или процедурам, описанным в примерах.

При использовании соединения настоящего изобретения для лечения недержания мочи это соединение обычно вводят в виде соответствующей фармацевтической композиции, которая включает в себя указанное соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, причем указанную композицию изготавливают в форме, пригодной для выбранного способа введения, предпочтительно перорального способа введения. Вышеупомянутые композиции также являются отличительным признаком настоящего изобретения. Эти композиции могут быть получены традиционными способами с использованием стандартных наполнителей или связующих веществ и в различных лекарственных формах. Например, они могут быть изготовлены в виде таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального введения.

Соединение настоящего изобретения может быть использовано в лечебных или терапевтических целях путем введения этого соединения пациенту в начальной или развитой стадии недержания мочи. Соединение настоящего изобретения может быть также использовано в профилактических или превентивных целях путем введения соединения для предупреждения возможного развития недержания мочи, например, пациентам, которые страдали этим заболеванием в прошлом.

Согласно еще одному варианту настоящее изобретение относится к использованию 9-(3-цианофенил)-3,4,7,9,10-гексагидро-1,8-(2Н, 5Н)-акридиндиона или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения недержания мочи.

Известно, что ткань мочевого пузыря является легко возбудимой, и недержание мочи может быть вызвано нерегулируемыми или нестабильными сокращениями мочевого пузыря. Кроме того, известно, что соединения, открывающие калиевые каналы клеток, могут способствовать расслаблению гладкой мускулатуры. Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, можно, однако, с уверенностью утверждать, что соединение настоящего изобретения действует посредством открывания калиевых каналов в клетках мочевого пузыря, способствуя, тем самым, расслаблению гладкой мышцы мочевого пузыря и таким образом предупреждая или уменьшая нерегулируемые сокращения мочевого пузыря, которые могут вызывать недержание мочи.

Необходимая доза вводимого соединения зависит от разных факторов, хорошо известных специалистам, в частности от способа введения, тяжести заболевания, в также от возраста и веса пациента. В основном, соединение формулы I (см. чертеж) предназначено для введения теплокровному животному (например, человеку) в эффективной дневной дозе, составляющей свыше 0,05, например от около 0,01 до около 10 мг/кг веса тела. Для указанного интервала доз предпочтительным является пероральный способ введения. Было установлено, что для крыс данное соединение является активным и селективным при пероральных дозах 0,1; 0,3; 1,0 и 3,0 мг/кг. Было также установлено, что для собак данное соединение является активным и селективным при пероральной дозе 3 мг/кг. При этом следует учесть, что точный интервал доз, при которых данное соединение дает селективный эффект, зависит от конкретного вида животного, подвергающегося обработке. Этот интервал может быть определен традиционными методами. Вообще говоря, предполагаемый селективный эффект может быть получен при введении индивидууму соединения настоящего изобретения в пероральной дозе 3 мг/кг или ниже, например 1 мг/кг или ниже. В некоторых случаях, селективный эффект может быть получен при дозе 0,3 мг/кг или ниже, например при 0,1 мг/кг или ниже.

Любому специалисту понятно, что соединение формулы I может быть введено вместе с другими терапевтическими или профилактическими средствами и/или совместимыми лекарственными препаратами. Лабораторные испытания на животных с использованием доз, в несколько раз превышающих минимальную эффективную дозу, показали, что соединение настоящего изобретения не дает каких-либо нежелательных побочных эффектов.

Ниже приводится описание специально проведенных in vitro испытаний, в которых иллюстрируется действие соединения формулы I в качестве релаксанта гладких мышц, а также в качестве терапевтического средства для лечения недержания мочи. Соединение настоящего изобретения, повергнутое испытанию в описанном ниже тесте, показало 1C50 1,2±0,4 мкМ. Термин "1C50" означает концентрацию испытуемого соединения которая вызывает 50%-ное уменьшение сокращений мочевого пузыря в in vitro испытании.

Испытание 1. Самцов альбиносов морских свинок Haztley (450-500 г) умерщвляли путем обезглавливания. Затем вскрывали нижнюю брюшную полость и находили мочевой пузырь. Этот пузырь очищали от окружающей его соединительной и жировой ткани. Затем отрезали два тазовых нерва на поверхности мочевого пузыря, примыкающей к брюшине, и тело мочевого пузыря удаляли выше входа в мочеточник. Выделенный мочевой пузырь промывали забуференным раствором Кребса-Хенселейта (состав, мМ: NaCl 118,0; KCl 4,7; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,2; CaCl2 2,5; NaHCO3 25; D-Глюкоза 11,1), а затем помещали на пропитанную буфером марлю в чашки Петри. Затем отрезали купол мочевого пузыря и отбрасывали.

После этого ножницами делали продольный разрез по середине брюшинной стенки мочевого пузыря, и полученный в результате плоский мочевой пузырь клали на марлю. От края купола и от края основания отрезали полоски и отбрасывали. Оставшуюся среднюю часть органа разрезали на две поперечных (горизонтальных) полоски, приблизительно шириной 2,0 мм. Эти две полоски разрезали пополам в середине спинной части, в результате чего получали четыре полоски одинаковых размеров. Таким образом, каждая полоска содержала спинную и брюшную части мочевого пузыря.

Каждую отдельную полоску одним концом непосредственно привязывали к стеклянному поддерживающему стержню, а другим концом привязывали к черной плетеной шелковой нити (4-0). Стеклянные стержни надежно укрепляли в 20 мл в тканевой бане, а указанную нить соединяли с датчиком силы-смещения (Grass model FTO3).

Ткани погружали в забуференный раствор Кребса-Хенселейта. Этот раствор для бани нагревали до 37oC и энергично барботировали 5% CO2 и 95% O2. Полученный раствор должен иметь pH около 7,4.

Датчики подсоединяли к самописцу (Grass model 7E) и к системе обработки сигнала (Modular Instrument Micro 5000), а также к системе программного обеспечения (Biowindow Data Acquisition Software) (микропрограмма Microsoft OS/2 с использованием IBM совместного персонального компьютера (РС)).

Самописец калибровали при 5 мВ/см, и эту калибровку проверяли на линейность с использованием масс 5 и 0,5 г.

Ткань инкубировали в буфере в течение 15 минут без нагрузки, а затем 30 минут при натяжении. Приложенное предварительное растягивающее усилие составляло 2 г, которое ослаблялось до около 1 г. Ткань промывали с интервалом 15 минут, корректируя натяжение до 2 г непосредственно перед промывкой. После этого 45-минутного периода уравновешивания вводили инициирующую дозу 15 мМ KCl (полная концентрация в ванне). Через 10 минут ткань промывали, а затем промывали еще два раза через 15-минутные интервалы, доводя натяжение до 2 г перед каждой промывкой.

Когда после последней промывки релаксация ткани достигла устойчивого состояния, то добавляли еще 15 мм KCl. После того, как ткань достигла устойчивого состояния, проводили сбор данных на системе Biowindows Data Acquisition. Этот сбор данных проводили путем усреднения данных, полученных в течение 5 минут, осуществляя выборку данных при 32 Гц. После сбора данных, добавляли испытуемые соединения кумулятивным методом с приращением в 1/2 ед. Время контакта для каждой дозы составляло 10 минут, причем последние 5 минут соответствовали периоду сбора данных реакции на дозу. Если 30 мкМ испытуемого соединения не устраняли механической активности ткани органа, то для получения максимального ответа добавляли 30 мкМ кромакалима. Воздействие соединений выражали в процентах от максимальной релаксации индуцированного агонистом натяжения.

Следует особо указать на тот факт, что эффективность соединения настоящего изобретения может быть проиллюстрирована с помощью стандартных испытаний in vivo. Ниже приводится описание такого стандартного испытания, проведенного для оценки способности испытуемого соединения к релаксации гладких мышц.

Испытание 2. Самцов крыс Wistar весом 450-550 г анестезировали 20 мг/кг нембутала (внутрибрюшинно, i. p. ) и 80 мг/кг кетамина (i.p.). Для предупреждения нарушения дыхания трахею канюлировали. Температуру тела поддерживали с помощью грелки-подушки. Артериальное кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряли с помощью датчика давления, соединенного с полиэтиленовой трубкой (РЕ 50), которую вводили в правую артерию. В правую яремную вену вставляли канюлю для введения лекарственного средства. Мочевой пузырь обнажали посредством срединной лапаротомии и освобождали от мочи легким мануальным надавливанием. Катетер (РЕ 50) вводили через верхушку купола мочевого пузыря в его полость примерно на 3-4 мм и перевязывали нитью (шелк 4-0) во избежание подтекания. Катетер мочевого пузыря подсоединяли к датчику давления для измерения давления в мочевом пузыре. Затем мочевой пузырь снова помещали в брюшную полость, и разрез зашивали, за исключением того места, где находился катетер. Затем мочевой пузырь оставляли приблизительно на 15 минут для того, чтобы он достиг уравновешенного состояния. После периода уравновешивания крысам вливали солевой раствор непосредственно в мочевой пузырь со скоростью 0,05 мл/мм в течение всего времени эксперимента. Затем давление в мочевом пузыре контролировали на начало сокращений мочевого пузыря. Когда начинались сокращения, животное перед введением ему лекарственного средства оставляли на 30-45 минут для установления четкой картины сокращений его мочевого пузыря.

Затем вводили испытуемые соединения внутривенно с предельной дозой 3 мг/кг. В этой модели была также проведена оценка известного лекарственного средства, а именно кромакалима (Smithkline-Beecham), которое вводили внутривенно в дозах от 0,05 до 0,5 мг/кг.

Описанный выше in vivo-анализ позволяет определить как кровяное давление, так и цистометрическую активность испытуемых соединений. Кровяное давление измеряли сразу после введения лекарственного средства, а также через 5, 15 и 30 минут после его введения. В целях взывать мочеиспускание сокращения индуцировали путем медленного непрерывного вливания солевого раствора непосредственно в мочевой пузырь. Для каждого соединения регистрировали среднее изменение (по отношению к контрольному, в сек) продолжительности интервала между сокращениями в течение приблизительно 20-минутного периода.

Ниже приводится описание испытания in vivo, которое было проведено в дополнение к вышеописанным испытаниям и которое может быть использовано для подтверждения активности испытуемого соединения и, кроме того, селективности его действия в отношении мочевого пузыря без значительного воздействия на сердечно-сосудистую систему при пероральном введении. В этом испытании соединение настоящего изобретения обнаруживало активность и селективность при пероральных дозах 0,1; 0,3; 1,0 и 3,0 мг на кг веса тела.

Испытание 3. Самцов крыс Wistar (400-500 г) анестезировали 50 мг/кг нембутала внутримышечно (i.p.). У каждой крысы, выбривали участок брюшины, а также переднюю и верхнюю часть шеи, и на кожу наносили повидон-йод. В сонную артерию вводили катетер, для чего левую сонную артерию обнажали путем небольшого вентрально-цервикального разреза. Открытую область промывали 2%-ным HCl-раствором лидокаина для релаксации сосуда. Катетер, наполненный 0,9%-ным солевым раствором, вводили в артерию приблизительно на 2,4 см так, чтобы конец находился в дуге аорты. Дистальный конец катетера вводили в загривочную часть шеи, наполняли гепарином (1000 ед./мл) и запаивали. Затем вводили катетер в мочевой пузырь, для чего обнажали мочевой пузырь посредством срединного брюшного разреза. Троакар водили через брюшную мышцу примерно на 1 см от верхнего конца разреза, а затем проводили подкожную туннелизацию до выведения через кожу у затылочной части шеи. После этого через троакар пропускали наполненный солевым раствором катетер. В куполе мочевого пузыря делали небольшое отверстие с помощью термокаутера Accu-Temp. Катетер вставляли в мочевой пузырь и укрепляли путем наложения лигатуры шелковой нитью 4-0. Катетер промывали солевым раствором, и обращали внимание на его проходимость. Внешний конец катетера герметично запаивали во избежание подтекания мочи. Затем брюшные мышцы и кожу сшивали. Оба катетера продевали через кнопку якоря из нержавеющей стали (Instech), который затем вшивали в подкожную мышцу в точке эксплантации. Кожу зашивали вверху у кнопки. После этого животных оставляли в покое для выхода из наркоза.

Через 24-48 часов после описанной хирургической операции каждую крысу помещали в клетку для поддержания обмена веществ и посредством якорной кнопки подсоединяли к пружинно-шарнирному устройству Instech для защиты катетеров от повреждения и для предоставления животному возможности свободно перемещаться по клетке. Катетер сонной артерии подсоединяли к датчику давления Gould P23X1 для измерения кровяного давления. Катетер мочевого пузыря подсоединяли к насосу для вливания солевого раствора и к датчику давления посредством трубки (РЕ 50) и 4-позиционного запорного крана. Под клеткой помещали весы и сборную чашку для измерения выходящей мочи.

Крыс взвешивали, симулировали пероральное введение дозы (вставляли дозирующую иглу, но жидкость не вливали), и начинали трансвезикальное вливание физиологического раствора (0,18 мл/мин), которое непрерывно проводили на протяжении всего эксперимента. Изменения кровяного давления, частоту сердечных сокращений, интравезикальное давление и количество выходящей мочи регистрировали либо на самописце Grass либо на регистрирующем устройстве Gould Ta4000. Затем животных оставляли для уравновешивания до тех пор, пока не установится четкая картина мочеиспускания (приблизительно 45-90 минут). На этой стадии регистрировали базисный уровень каждого экспериментального параметра, после чего крысам перорально через зонд вводили питание с соответствующей дозой соединений (в 75% ПЭГ 400 физиологическом наполнителе) при таких концентрациях, чтобы объем составлял 1 мг/кг веса тела. Воздействие соединения на экспериментальные параметры прослеживали в течение 5 часов после введения.

Результаты экспериментов, полученные для интервала между сокращениями, а также для частоты сердечных сокращений, выражали как средний процент ± ср. ст. ош. (стандартная ошибка измерений) отклонений от базисного уровня, где каждое животное само было в качестве контрольного. Значение артериального давления выражали как среднее ± ср.ст.ош (мм рт.ст) отклонение от базисного уровня.

Кроме того, было показано, что соединение настоящего изобретения также проявляет активность и селективность при испытаниях in vivo на собаках.

Испытание 4. Хорошо тренированным, находящимся в сознании самкам коротконогой гончей вводили катетер-баллон Фолея для дренирования остаточной мочи. Используя четырехпозиционный кран, катетер соединяли с датчиком давления (модели Grass), и регистрировали давление в мочевом пузыре на динографе. Затем собакам путем хирургической имплантации вводили в сонную артерию постоянные катетеры. При подключении к датчикам давления и регистрирующему устройству катетер сонной артерии оставляли для одновременного контролирования кровяного давления и частоты сердечных сокращений вместе с давлением в мочевом пузыре, данные которого получали от постоянного катетер-баллона Фолея, введенного в мочевой пузырь.

После 15-минутного периода уравновешивания в мочевой пузырь с помощью четырехпозиционного запорного крана вводили стерильный физиологический раствор в 30 мл инъекции ударной дозы до тех пор, пока не будет наблюдаться продолжительное повышение давления в мочевом пузыре (10-12 мм рт.ст). После этого вводили серии инъекицй с меньшим количеством раствора (10-15 мл) до тех пор, пока не начнется спонтанное сокращение мочевого пузыря. Общий объем вливания составлял приблизительно 100-200 мл в зависимости от конкретно используемого животного. При этом одновременно измеряли базисное систологическое и диастологическое кровяное давление, а также частоту сердечных сокращений. Контрольный период непрерывных спонтанных сокращений мочевого пузыря, в течение которого проводили базисные измерения интервала сокращениями (в сек), составлял 30-60 минут, после чего оценивали число сокращений мочевого пузыря за один час.

Затем путем зондового перорального кормления вводили испытуемые соединения в виде суспензии в водосуспендируемом наполнителе. При этом постоянно измеряли кровяное давление, а частоту сердечных сокращений измеряли каждые 15 минут в течение первых двух часов после введения дозы и каждые 30 минут в течение 3-его и 4-го часа. Давление мочевого пузыря и интервалы между сокращениями контролировали в течение 4 часов после введения пероральной дозы.

Каждой собаке давали отдохнуть между экспериментам, по крайней мере в течение 1 недели. Для подготовки и акклиматизации к малоподвижному состоянию и катеризации выбирали спокойных и коммуникабельных собак. Если животное в результате процедур обнаруживало дистресс или недомогание, то это животное не использовали для описанной модели испытаний.

В этом испытании соединение показало активность и селективность при введении дозы 3 мг/кг.

Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, в которых (если это не оговорено особо):
(I) температура дана в градусах Цельситя (198>C; процедуры проводили при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, то есть в пределах 18-25oC;
(II) температуры плавления даны без поправки, а сокращение (разл.) означает разложение; приводимые точки плавления получены для материалов, изготовленных в соответствии с описанием; полиформизм может приводить к выделению материалов с различными точками плавления в некоторых экспериментах;
(III) все полученные продукты являются, в основном, чистыми, что было подтверждено с помощью ТСХ, и имеют удовлетворительные спектры, полученные с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР), и удовлетворительные данные микроанализа;
(IV) выходы даны лишь в иллюстративных целях;
(V) химические символы имеют свои обычные значения; при этом используются следующие сокращения: об. объем; мас. масса; т.пл. точка плавления, л - литр, мМ миллимоль; г грамм; мг миллиграмм; мин минуты; час часы; и
(VI) ЯМР-данные приведены в виде δ-величин в частях на миллион (ppm) относительно триметилсилана (ТМС) (внутреннего стандарта) с рабочей частотой 300 МГц и с использованием d6-диметилсульфоксида в качестве растворителя; при указании формы сигнала использовали стандартные сокращения;
(VII) масс-спектроскопию (МС) проводили при энергии электронов 70 эВ в режиме химической ионизации с прямым вводом пробы; приводятся только масс-спектры, отвечающие недиссоциированным молекулам.

Пример 1. 9-(3-Цианофенил)-3,4,6,7,9,10-гексагидро-1,8-(2Н,5Н)-акридиндион
Перемешанную смесь 3-цианобензальдегида (1,48 г), 1,3-циклогександиона (2,53г) и ацетата аммония (1,24г) в этаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь выливали в воду, а образовавшееся твердое желтое вещество собирали и высушивали в вакууме, в результате чего получали целевой акриндион (3,22г); т.пл. 285-288oC; ЯМР: 1,80-1,93 (м,4); 2,19-2,22 (м,4); 2,50-2,54 (м,4); 4,91 (с,1); 7,37-7,42 (м,1);7,48-7,54 (м, 3); 9,55 (с,1);
МС: m/z 319 (М+1).

Элементный анализ для C20H18N2O2:
Вычислено: C 75,44; H5,71; N 8,80.

Найдено: C75,27; H 5,66: N 8,77.

Пример 2. 9-(3-Цианофенил)-3,4,6,7,9,10-гексагидро-1,8-(2Н,5Н)-акридиндион
К перемешанной смеси 3-амино-2-циклогенсен-1-она (4,45 г) и 25 мл этанола добавляли 32 мл 1 н. HCl, затем 3-цианобензальдегид (2,62 г), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывали, тщательно промывали водой, а затем этанолом. После высушивания в условиях при 50 С/0, 2 мм рт.ст. получали целевое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (3,89 г), т.пл. - 303-7oC (с разл.).

MC:(C1, CH4) 319 (M+1).

Элементный анализ для C20H18N2O2:
Вычислено: C75,44; H5,71; N8,80.

Найдено: C75,42; H5,70; N8,66.

ЯМР-спектр является идентичным спектру продукта примера 1.

Пример 3. 9-(3-Цианофенил))-3,4,6,7,9,10-гексагидро-1,8-(2Н,5Н)-акридиндион
Перемешанный раствор тионилхлорида (2,86 г) в 24 мл метиленхлорида, в присутствии азота охлаждали в ледяной бане при -10oC и обрабатывали раствором пиридина (1,90 г) в 12 мл метиленхлорида в виде слабого потока. Затем добавляли раствор 3-цианобензальдегида (2,62 г) в 10 мл метиленхлорида в виде слабого потока, и смесь перемешивали в ледяной бане от -10oC до 0oC в течение 1 часа. Затем добавляли одну часть 3-амино-2-циклогексен-1-она (6,67 г) и промывали в 10 мл метиленхлорида. После перемешивания метиленхлорида в течение ночи при температуре окружающей среды растворитель удаляли в вакуме и полученный оранжевый твердый продукт перетирали с водой. Твердые вещества собирали путем всасывающей фильтрации, тщательно промывали водой, а затем этанолом и высушивали в вакууме при 60oC/0,2 мм рт.ст, в результате чего получали целевое соединение (3,86 г) в виде бледно-желтого твердого вещества; т.пл. 302-305oC (с разл).

MC (Cl, CH4): 319 (M+1). ЯМР-спектр является идентичным спектру продукта примера 1.

Пример 4.

Ниже представлены наиболее характерные лекарственные формы, содержащие соединения, предназначенные для введения человеку в терапевтических или профилактических целях:
(a) Таблетка (мг/таблетка)
Соединение 50,0
Маннит, Фарм. США 223,75
Натрийкроскармелоза 6,0
Кукурузный крахмал 15,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), Фарм. США 2,25
Стеарат магния 3,0
(b) Капсула (мг/таблетка)
Соединение 10,0
Маннит, Фарм. США 488,5
Натрийкроскармелоза 15,0
Стеарат магния 1,5
Вышеуказанные препараты могут быть получены стандартными способами, хорошо известными специалистам. Эти таблетки могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием стандартными способами, например покрытием из ацетатфталата целлюлозы.

Похожие патенты RU2079492C1

название год авторы номер документа
АМИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ ОТКРЫВАТЕЛЯ КАНАЛОВ ДЛЯ КЛЕТОЧНОГО КАЛИЯ 1992
  • Кит Расселл[Gb]
  • Сирус Джон Онмахт[Us]
  • Кит Хопкинсон Джибсон[Gb]
RU2074173C1
Способ получения производных 4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты или их оптически активных форм,или их физиологически приемлемых солей с основаниями 1983
  • Эндрю Джордж Брюстер
  • Родни Колкетт
SU1277893A3
1,3-ДИИОКСАНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ 1989
  • Эндрю Дордж Брюстер[Gb]
  • Джорж Роберт Браун[Gb]
  • Алан Виллингтон Фолл[Gb]
  • Реджинальд Джессуп[Gb]
  • Майкл Джеймс Смитерс[Gb]
RU2040525C1
ПРОИЗВОДНОЕ ХИНОЛОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ И СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Варава Джон Эдвард
  • Онмахт Сирус Джон Мл.
  • Трэйнор Дайна Эми
  • Хулзицер Джеймс Майкл
RU2149870C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИФЕНИЛКАРБОНИТРИЛОВ 1991
  • Дэвид Энтони Робертс[Gb]
  • Симон Томас Расселл[Gb]
  • Джон Дэвид Питтем[Gb]
RU2026285C1
Способ получения эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты 1984
  • Грегори Дэвид Харрис
SU1480760A3
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ, ВКЛЮЧАЮЩЕЕ ПРОИЗВОДНОЕ АНИЛИДА УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА 2003
  • Такасу Тосиюки
  • Сато Суити
  • Укай Масаси
  • Маруяма Тацуя
RU2321401C2
СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ СОКРАЩАЮЩЕЙ ДЕТРУЗОР АКТИВНОСТЬЮ И РЕЛАКСИРУЮЩЕЙ УРЕТРАЛЬНЫЙ СФИНКТЕР АКТИВНОСТЬЮ 2010
  • Охмото Казуюки
  • Киносита Акихиро
  • Мацуя Хидеказу
  • Окада Хироки
RU2531350C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3-ДИОКСАНАЛКЕНОВОЙ КИСЛОТЫ 1989
  • Эндрю Джордж Брюстер[Gb]
  • Джордж Роберт Браун[Gb]
  • Алан Веллингтон Фаулл[Gb]
  • Реджинальд Джессап[Gb]
  • Майкл Джеймс Смитерз[Gb]
RU2045526C1
Способ получения производных феноксиуксусной кислоты или их фармакологически приемлемых солей в форме рацемата или оптически-активного изомера 1986
  • Брайан Рой Холловей
  • Ральф Хоув
  • Балбир Сингх Рао
  • Дональд Стриблинг
SU1632370A3

Реферат патента 1997 года ПРОИЗВОДНОЕ 1,8-АКРИДИНДИОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ РЕЛАКСАЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ, ВЕЩЕСТВО, РЕЛАКСИРУЮЩЕЕ МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ)

Сущность изобретения: 9-/3-цианофенил/-3,4,6,7,9,10-гексагидро-1,8-/2Н, 5Н/-акридиндион получают взаимодействием 3-цианобензальдегида с солью аммония и 1,3-циклогександионом или взаимодействием 3-амино-2-циклогекси-1-она с 3-цианобензальдегидом или его реакционноспособным производным. Предложенное соединение обладает релаксирующим действием на мочевой пузырь и может быть использовано в качестве активного компонента фармацевтической композиции. 4 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил.

Формула изобретения RU 2 079 492 C1

1. Производное 1,8-акридиндиона формулы I

2. Фармацевтическая композиция для релаксации мочевого пузыря, включающая производные дигидропиридина, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество соединения по п.1.
3. Вещество, релаксирующее мочевой пузырь, отличающееся тем, что представляет собой производное 1,8-акридиндиона формулы I, охарактеризованной в п.1. 4. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что 3-цианобензальдегид подвергают взаимодействию с солью аммония и 1,3-циклогексан-дионом. 5. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что 3-амино-2-циклогексен-1-ОН подвергают взаимодействию с 3-цианобензальдегидом или его реакционноспособным производным.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2079492C1

Патент ФРГ N 2003148, кл
Способ гальванического снятия позолоты с серебряных изделий без заметного изменения их формы 1923
  • Бердников М.И.
SU12A1

RU 2 079 492 C1

Авторы

Сайрус Джон Онмахт[Us]

Даты

1997-05-20Публикация

1992-10-20Подача