СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСНОГО СОЕДИНЕНИЯ АЛЮМИНИЯ С ТЕТРАКРАУНФТАЛОЦИАНИНОМ Российский патент 1997 года по МПК C07F5/06 C09B47/04 

Изобретение относится к способу получения комплексного соединения алюминия с фталоцианином, в частности комплекса алюминия с тетракраунфталоцианином, и может быть использовано при производстве соединений, применяемых в медицине для диагностики и фотодинамической терапии рака.

В настоящее время фталоцианины и их производные рассматриваются как перспективные препараты для диагностики и фотодинамической терапии рака благодаря наличию интенсивного поглощения в красной и ближней инфракрасной областях [1]
Наиболее пригодным для этих целей являются диамагнитные комплексы Al^III, Ga^III и Zn^II с фталоцианинами, имеющие значительное время жизни и высокую энергию триплетного состояния, обеспечивающие генерирование синглетного кислорода с высоким квантовым выходом [2]
Основными требованиями, предъявляемыми к таким соединениям, являются селективность накапливания в опухоли, интенсивное поглощение в области 600 - 900 нм, а также растворимость в воде. На практике при подборе реальных фотохимиотерапевтических агентов удается выполнить лишь часть требований. Поэтому весьма актуальным является поиск новых эффективных фотосенсибилизаторов и способов их получения.

Известен способ получения комплекса алюминия с незамещенным фталоцианином и его производными взаимодействием фталимида (фталевой кислоты и др.), мочевины и соответствующей соли металла при температуре примерно 200^oC в течение 6 11 часов в присутствии алкилсульфоновых кислот.

Недостатком способа является длительность процесса, а также получение комплекса, не растворимого в воде [3]
Ближайшим решением поставленной задачи по технической сущности и достигаемому результату является способ получения комплекса алюминия с фталоцианином путем взаимодействия фталонитрила и хлорида алюминия в мольном соотношении Al: фталонитрил 1:3,5 в растворе хинолина при 175^oC в течение 5,5 час. Выход составлял 35% [4]
Недостатками известного способа являются низкий выход продуктов, длительность процесса и, самое главное, нерастворимость получаемого комплекса алюминия с фталоцианином в воде и низкая растворимость в органических растворителях, что ограничивает его использование в медицине.

Целью изобретения является получение комплекса алюминия с фталоцианином, растворимого в воде и в ряде органических растворителей, повышение выхода конечного продукта, а также сокращение времени процесса.

Согласно изобретению указанная цель достигается тем, что комплекс алюминия с фталоцианином получают путем взаимодействия соли алюминия с дициано-бензо-15-краун-5 (ДЦБ15К5). При этом процесс проводят в среде мочевины в присутствии молибдата аммония.

Отличительной особенностью способа является использование в качестве исходного соединения для взаимодействия с солью алюминия дициано-бензо-15-краун-5, а также проведение процесса, предпочтительно, в среде мочевины в присутствии молибдена аммония.

Комплекс алюминия (рис.) получают взаимодействием сульфата или хлорида алюминия с ДЦБ15К5 в мольном отношении Al ДЦБ15К5 1:(2 5). Синтез проводят в среде мочевины в присутствии каталитических количеств молибдена алюминия. Реакционную смесь тщательно перемешивают и нагревают при 160 - 180^oC в течение 1,5 2,0 час. Продукт реакции темно-зеленого цвета обрабатывают хлороформом и пиридином и очищают хроматографически на колонке из Al₂O₃ (элюэнт этанол хлороформ 1 10 и 1 1). Выход продукта до 55%
Элементный состав соединения на содержание C, H, N и S определяют по стандартным методикам. Содержание Al определяют методом пламенного атомно-абсорбционного анализа. Данные анализа отвечают формуле AlCRPcX•H₂O (где CR 15-краун-5; Pc C₃₂H₁₆N₈; X SO₄H^- для комплекса I и X Cl^- для комплекса II).

Температура разложения комплекса I 290^oC _→, а комплекса II - 295^oC. Комплекс разлагается без плавления.

Чистота и состав соединений контролируются методами электронной и инфракрасной спектроскопии, которые позволяют судить также о строении полученных соединений.

В электронном спектре поглощения раствора комплекса I в смеси хлороформа и этилового спирта ( 20% C₂H₅OH) присутствуют следующие полосы поглощения -λ_max(lgε) 689 (5,14): 652(4,61): 621(4,34): 432(4,30): 361(4,91): 345пл. (4,77), а в спектре комплекса II 689(5,10); 652пл. 622(4,22) 333(4,89).

В ИК-спектрах поглощения комплексов I и II (табл.) наблюдаются полосы поглощения, отнесенные к валентным колебаниям бензольного кольца ν_бк около 1600 см^-1 и 1500 см^-1 и этиленгликолевым звеньям краун-эфиров ν (СОС) в области 1280 1090 см^-1. Широкая полоса поглощения около 3330 3400 см^-1 и слабая полоса при 1640 см^-1 свидетельствуют о наличии H₂O и относятся к n (OH) и d (H₂O) соответственно.

Пример 1.

Смесь, состоящую из 42,8 мг (0,125 ммоль) Al₂(SO₄)₃, 318,0 мг (1,0 ммоль) ДЦБ15К5, 240,2 мг (4,0 ммоль) мочевины и 6,0 мг молибдена аммония растирают и нагревают при 160^oC в течение 2 часов. Соотношение Al ДЦБ15К5 1 4. Продукт реакции темно-зеленого цвета после охлаждения обрабатывают хлороформом и пиридином. Полученный раствор отфильтровывают и очищают хроматографически на колонке из оксида алюминия (элюэнт C₂H₅OH CHCl₃ 1 10 и 1:1). Получено 194,3 мг (0,138 ммоль) AlCRPcSO₄H•H₂O.

Выход 55%
Растворимость полученного комплекса в воде составляет 10^-4 моль/л. Кроме того, комплекс растворим в пиридине, хлороформе, спиртах, диметилсульфоксиде, диметилформамиде и др.

Пример 2.

Смесь, состоящую из 85,6 мг (0,250 ммоль) Al₂(SO₄)₃, 318,0 мг (1,0 ммоль) ДЦБ15К5, 240,2 мг (4,0 ммоль) мочевины и 6,0 мг молибдата аммония растирают и нагревают при 170^oС в течение 1,5 часов. Соотношение Al ДЦБ15К5= 1 2. Продукт реакции очищают аналогично примеру 1. Получено 176,6 мг (0,125 ммоль) AlCRPcSO₄•H₂O. Выход 50%
Пример 3. Смесь из 44,4 мг (0,33 ммоль) AlCl₃, 318,0 мг (1 ммоль) ДЦБ15К5, 240,2 мг (4 ммоль) мочевины и 6 мг молибдата аммония нагревают при 180^oC в течение 1,5 часов. Соотношение Al:ДЦБ15К5 1:3. Продукт реакции выделяют аналогично примеру 1. Получено 142,2 мг AlCRPcCl•H₂O. Выход 42%
Растворимость полученного комплекса в воде составляет 10^-4 моль/л.

Комплекс растворим также в пиридине, хлороформе, спиртах, диметилсульфоксиде, диметилформамиде и др.

Пример 4.

Для синтеза комплекса берут 26,9 мг (0,20 ммоль) AlCl₃, 318,0 мг (1 ммоль) ДЦБ15К5, 240,2 мг (4,0 ммоль) мочевины и 6,0 мг молибдата аммония. Соотношение Al ДЦБ15К5 1:5. Время реакции 2 часа. Пример проводят аналогично примеру 1. Получено 148,8 мг (0,111 моль) AlCRPcCl•H₂O. Выход 45%
Как видно из приведенных примеров, предложенный способ позволяет получить комплексное соединение алюминия с тетракраунфталоцианином, хорошо растворимое в воде (растворимость в воде составляет 10^-4 моль/л), а также в органических растворителях, таких как пиридин, хлороформ, спирты, диметилсульфоксид, диметилформамид. Полученный комплекс, также как и другие соединения фталоцианина, обладает интенсивным поглощением в области 600 900 нм (lgε_λmax~5), что, учитывая его хорошую растворимость в воде, делает перспективным его использование в медицине.

Способ позволяет значительно (на 10 20%) по сравнению с прототипом повысить выход получаемого продукта, а также сократить время синтеза в 2 2,5 раза, то есть повысить производительность процесса.

Предложенный способ прост в исполнении и не требует сложного аппаратурного оформления.

Литература
1. Rosenthal I. // Photochemi Photobiol 1991. V. 53, N6, p. 859 870.

2. Миронов А.Ф. Итоги науки и техники. Сер.Совр. проблем лазерной физики. 1990. Т.3, с. 5 -62.

3.Патент США N2647127, кл. 260-314.5, 1953.

4. Owen J.E, Kenney M.E. Inorg. Chem. 1992, V.1, N2, р. 331 333.

Изобретение относится к способу получения комплексного соединения с фталоцианином, в частности комплекса алюминия с тетракраунфталоцианином, и может быть использовано при производстве соединений, применяемых в медицине для диагностики и фотодинамической терапии рака.

С целью получения комплекса растворимого в воде и в ряде органических растворителей, а также с целью повышения выхода продукта и сокращения времени процесса предложен способ получения комплекса алюминия с фталоцианином путем взаимодействия соли алюминия с дициано-бензо-15-краун-5, при этом процесс предпочтительно проводят в среде мочевины в присутствии молибдата аммония.

Способ позволяет в 2 - 2,5 раза сократить время процесса, на 10 - 20% повысить выход продукта, а также получить комплекс алюминия с тетракраунфталоцианом, растворимый в воде и ряде органических растворителей.

Полученный комплекс обладает интенсивным поглощением в области 600 - 900 нм. 1 ил., 1 табл.

Способ получения комплексного соединения алюминия с тетракраунфталоцианином, отличающийся тем, что дициано-бензо-15-краун-5 подвергают взаимодействию с солью алюминия в среде мочевины в присутствии молибдата аммония.