МОНОГИДРАТ 5-(2-(4-(1,2-БЕНЗИЗОТИАЗОЛ-3-ИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)ЭТИЛ)-6-ХЛОР-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН ХЛОРГИДРАТА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D417/14 A61K31/495 

Изобретение относится к новому моногидрату 5- (2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3- дигидро-2H-индол-2-он хлоргидрата, к содержащим его фармацевтическим композициям, и способу лечения нейролептических заболеваний с применением указанного моногидрата.

В патенте США N 4831031, включенном в данное описание в качестве справочного материала, описан 5-(2-(4-(1,2- бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2- он хлоргидрат общей формулы:

в которой Ar -бензизотиазол-3-ил, получаемый в форме полугидрата (в дальнейшем обозначается как "полугидрат"), обладающий нейролептической активностью.

Изобретение относится к моногидрату 5-(2-(4- (1,2-бензизотиазол-2-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3- диридро-2H-индол-2-он хлоргидрата (в дальнейшем обозначается как "моногидрат"), обладающему важными и неочевидными свойствами. Поскольку моногидрат практически стабилен в отношении поглощения влаги, удается избегнуть проблем, связанных с составлением композиций с активными компонентами, меняющими вес в процессе получения таблеток или капсул.

На фиг. 1 приведен рентгеновский спектр порошка моногидрата с содержанием воды 3,97 мас. на фиг. 2 рентгеновский спектр порошка полугидрата с содержанием воды 2,55 мас. на фиг. 3 рентгеновский спектр порошка безводного 5- (2-(4-(1,2-бензизотиазол-2-ил)-1-пипертазинил)этил)-6- хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он хлоргидрата (в дальнейшем обозначается как "безводное производное"), с содержанием воды 0, 13 мас. на фиг. 4 - ИК-спектр моногидрата с содержанием воды 3,97 вес. на фиг. 5 ИК-спектр полугидрата с содержанием воды 2,55 мас. на фиг. 6 ИК-спектр безводного производного с содержанием воды 0,13 мас.

Теоретическое значение содержания воды в моногидрате равно 3,85 мас. В контексте данного изобретения содержание воды в моногидрате лежит в пределах от примерно 3,8 до примерно 4,5 мас.

Моногидрат может быть охарактеризован по содержанию в нем воды, по рентгеновскому спектру порошка, приведенному на фиг. 1, и по ИК-спектру, приведенному на фиг. 4. Эти три характеристики отличаются от соответственных характеристик безводного производного, содержание воды в котором составляет примерно 0,13 мас. рентгеновский спектр порошка приведен на рис. 3, а ИК-спектр на фиг. 6. Безводное соединение может быть получено в результате сушки полугидрата или моногидрата. Указанные три характеристики моногидрата отличаются также от соответственных характеристик полугидрата, содержание воды в котором составляет примерно 2,55 мас. рентгеновский спектр порошка приведен на фиг. 2, а ИК- спектр на фиг. 5. Полугидрат может быть получен согласно способу, описанному в примере 16, столбец 13, строки 13-17 патента США N 4831-31.

Моногидрат можно получить в результате реакции безводного 5-(2-(4- (1,2-бензизотиазол-2-ил)-1-пиперазинил)этил-6-хлор-1,3-дигидро-2H-индол -2-она с водным раствором соляной кислоты. В общем случае реакция протекает при температурах в пределах от комнатной до примерно 100^oC, обычно в пределах от примерно 60 до примерно 65^oC. В зависимости от температуры реакции и других условий, время реакции обычно составляет от 2 до 48 часов; наиболее удобны времена в пределах 3-24 ч.

Концентрация соляной кислоты в реакционной смеси лежит в пределах от примерно 0,3 до примерно 3,0 M, предпочтительным является значение около 0,7 M.

Горячую взвесь, образующуюся в результате реакции, можно отфильтровать на бумажном фильтре; остаток промывают водой, предпочтительно прошедшей деионизационную и ультрафильтрационную обработку. Остаток на фильтре сушат при строго соблюдаемых условиях, чтобы обеспечить содержание в нем воды в пределах от 3,8 до 4,5 мас. что соответствует устойчивому моногидрату.

Моногидрат согласно настоящему изобретению можно использовать в качестве нейролептического средства, как это описано в отмеченном выше патенте США N 4831031. Человеку моногидрат можно вводить как сам по себе, так и более предпочтительно, в комбинации с пригодными с фармацевтической точки зрения носителями или разбрасывателями в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Моногидрат можно вводить перорально или парэнтерально, включая внутривенный и внутримышечный способы введения. В число подходящих фармацевтических носителей входят твердые разбавители или наполнители, а также стерильные водные растворы и различные органические растворители. Полученные фармацевтические композиции могут вводиться в виде различных дозировок и форм, например в виде таблеток, порошков, капсул, сиропов и растворов для инъекций. Указанные фармацевтические композиции при желании могут содержать дополнительные компоненты, например вкусовые добавки, связующие и эксципиенты. Так для перорального введения применяют таблетки, содержащие различные эксципиенты, например, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, а также различные дезинтеграторы, например крахмал, альгиновую кислоту и некоторые комплексы силикатов, вместе со связующими, например, поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином и соком акации. Часто дополнительно при получении таблеток применяют смазки, например стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа могут использоваться также в качестве наполнителем для твердых и мягких заполняемых желатиновых капсул. Предпочтительными продуктами для этой цели являются лактоза или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. При получении водных суспензий или элексиров для перорального введения основной активной компонент можно смешивать с различными сластителями или вкусовыми добавками, красителями, и, при желании, эмульгаторами или суспендирующими средствами, а также разбавителями, например водой, этанолом, пропиленгликолем, глицерином и их комбинациями.

Для парентерального введения можно использовать растворы или суспензии нового соединения общей формулы 1 в арахисовом или кунжутном масле, водном растворе пропиленгликоля или стерильные водные растворы. Указанные водные растворы могут быть при необходимости соответствующим образом забуферены, а жидкий разбавитель вначале делают изотоническим посредством добавления соответствующего количества солевого раствора или глюкозы. Подобные водные растворы особенно предпочтительны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Все используемые для этой цели стерильные водные среды могут быть легко получены в соответствии с обычными способами, известными специалистам в данной области.

Эффективная дозировка соединений общей формулы 1, как это обычно имеет место, зависит от способа введения и других факторов, таких как возраст и вес пациента.

Устойчивость композиции исследуют посредством выдерживания образцов в условиях, соответствующих 31, 51, 71 и 81% относительной влажности при комнатной температуре в течение 4 ч и 8 сут. Для каждого из образцов определяют содержание воды и снимают рентгеновские и ИК-спектры. Устойчивые образцы в описанных условиях не дают сколь-нибудь значительных изменений характеристик после выдерживания в указанных условиях.

Пример 1. Чистую трехгорлую круглодонную колбу на 2 л, оборудованную термометром, механической мешалкой, обратным холодильником и внешним обогревом, дважды промывают деионизованной и подвергнутой ультрафильтрации водой. Затем в колбу загружают 750 мл деионизованной и подвергнутой ультрафильтрации воды, 250 мл концентрированной (37,3%) соляной кислоты, получая в результате 3М водный раствор соляной кислоты, и добавляют 50 г безводного 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-2-ил) -1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-диггидро-2Н-индол-2-она. Реакционную смесь нагревают при 60-65^oC в течение 24 ч. Остаток отфильтровывают в горячем состоянии (около 55^oC) на бумажном фильтре и дважды промывают остаток порциями по 200 мл деионизованной и подвергнутой ультрафильтрации воды. После сушки на воздухе при 40-50^oC в течение 7 ч содержание воды составляет 3,9% Рентгенограмма порошка приведена на фиг. 1.

После дополнительной сушки в течение 21,5 ч при 50^oC содержание воды в продукте падает до 0,19% соответствующая рентгенограмма приведена на фиг. 3. Таким образом, после описанной обработки получают безводное производное.

Пример 2. В чистую трехгорлую круглодонную колбу на 150 мл, оборудованную термометром, магнитной мешалкой, обратным холодильником с вводом азота и баней для обогрева, загружают 5,00 г безводного свободного основания 5-(2 - (4-(1,2-бензизогиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3 - дигидро-2H-мндол-2-она, 75 мл деионизованной воды и 5,0 мл концентрированной (37,3%) соляной кислоты, получая в результате 0,76M водный раствор соляной кислоты. Полученную реакционную смесь нагревают при 60-65^oC в течение 3 ч. Баню для обогрева затем удаляют и охлаждают смесь до комнатной температуры. Продукт отфильтровывают на стеклянном фильтре. Остаток на фильтре промывают небольшой порцией деионизованной воды и сушат на воздухе при 50^oC. После сушки содержание воды составляет 4,2% рентгенограмма приведена на фиг. 1. Выход моногидрата составляет 96% (5,43 г).

После дополнительной сушки в течение 21,5 ч при 50^oC содержание воды в продукте падает до 0,19% соответствующая рентгенограмма приведена на фиг. 3. Таким образом, после описанной обработки получают безводное производное.

Пример 3. В сухой чистый реактор на 20 галлонов (75,7 л) загружают 17,4 галлона (66 л) деионизованной воды и 4,44 л концентрированной соляной кислоты, получая 0,77М раствор. К раствору добавляют 4,44 кг безводного свободного основания 5-(2-(4-(1,2- бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2- она. Смесь нагревают до 65^oC и выдерживают 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и отбирают образцы, исследование которых свидетельствует о том, что произошло полное солеобразование. Продукт фильтруют и промывают двумя порциями по 5 галлонов (18,9 л) деионизованной воды, после чего сушат на воздухе при 50^oC в течение 30 ч. Высушенный продукт содержит 4,4% воды, его рентгенограмма приведена на фиг. 1, она подтверждает, что получен целевой моногидрат.

Безводное свободное основание, использовавшееся в предшествующих примерах, получают следующим способом.

Получение 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил) -6-хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2-она.

В сухой чистый стеклянный бак на 20 галлонов (75,7 л) загружают 19 галлонов (72 л) деионизованной воды и 4,44 кг карбоната натрия; после растворения карбоната вводят 4,29 кг (17,5 моля) 5-(2- хлорэтил)-6-хлороксиндола и 3,62 кг (16,5 молей) 1-(1,2-бензизотиазол-3- ил)пиперазина. Водную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником и выдерживают при этой температуре 14 ч. По завершении реакции раствор охлаждают до 20^oC и фильтруют. Влажный продукт вновь переводят в суспензию в 23 л изопропилового спирта при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт отделяют фильтрованием на двух больших воронках Бюхнера, промывают каждую из них 3,4 л свежего изопропилового спирта. Продукт сушат в вакууме при 30-40^oC до тех пор, пока не остается изопропилового спирта, полученная в результате 5,89 кг (выход 86,4%) целевого продукта в виде свободного основания, отвечающего стандартным характеристикам по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих нейролептическим действием. Сущность изобретения: продукт - моногидрат 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6- хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он хлоргидрата. Указанный моногидрат обладает повышенной стабильностью при получении композиций, обладающих нейролептическим действием. Моногидрат получают взаимодействием безводного 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил) -6-хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2-она с соляной кислотой, предпочтительно 0,3-3,0 M концентрации, лучше 0,7 M. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил.

1. Моногидрат 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он хлоргидрата. 2. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие безводного 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигид- ро- 2Н-индол-2-она с соляной кислотой. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют соляную кислоту в реакционной смеси в концентрации примерно 0,3 3,0 М. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что концентрация соляной кислоты в реакционной смеси составляет примерно 0,7 М.