Изобретение.относится к способу получения новых этиленненасьоденных кетонов общей формулы где R - 2,6,6-триметилг1-циклогексенил или 2,б-диметил-1,5-гептадиенил;«2 - СН или , которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе витамина А или его синтетических аналогов. д/-чЖ сшагш -UOHOH
OR 2) 2 Известен также способ 2, заклю чающийся в конденсации /з-ионилидена цетальдегида (), который получают из /3 -нонона, с/3-кетоацеталем (04 по схеме . + ciHidodH,dH(oHzl- О - Rj/-./4--4. ( г)г Выход целевого продукта на данной стадии составляет 73%, однако получение исходного альдегида воз можно только в три стадии с выходом не превышающим 73%. Предлагаемые и известные р-кетоадетали можно превратить .в витамин А одним и тем же способом с одинаковым выходом. Цель изобретения - способ получения новых полупродуктов витамина А. позволяквдий уп ростить технологию получений конечного целевого продукта Поставленная цель достигается способом получения этиленненасыщенных кетонов общей формулы HfoRz) 1-{1 где R - 2, 6,6 тpимeтил-l- циклoгeкceнил или 2 ,.6-димeтил-l,.5-Eeптaдиeнил;R 2 - СНз или С2Н5,
«етон d
1 Известно два способа получения р-кетоацеталя , -являющегося изомером соединений общей формулы (If , имеющего общую.формулу. x-JL.. где R, - 2,6,б-триметил-1-циклогексенилалкил Известен способ С13, заключающийся в 5-стадийном синтезе из /3 -ионона по схеме йд(ОУг)го О путем взаимодействия при температуре (-10 ) - (. кетона общей формулы ,. где Н имеет указанные значения, с альдегидом общей формулы где R имеет указанные знс1чения, в присутствии алкоголята щелочного металла в среде гексана или циклогексана или в присутствии водного раствора смеси гидроокиси сделочного метс1лла и. тетрабутиламмония в среде гексана,. Как правило, в качестве щелочного метсшла используют натрий, а в качестве алкоголята щелочного металла метилат натрия. Конденсацию кетона общей формулы {il i с альдегидом общей формулы (/5 ) возможно проводить только в присутствии Щелочного агента анионизации кетона общей формулы {( в соответствующем растворителе при определенной температуре. Предпочтительно использовать 0,Ь5-1,5 моль агента анионизации на 1 моль кетона общей формулы (О ). Процесс желательно проводить при энергичном перемешивании, используя от 3 до 10 объемов растворителя по отношению к кетону общей формулы .(и) При выбранном растворителе агент анионизации выбирают таким образом, чтобы в присутствии кетона общей формулы (и) реакционная смесь приняла окраску от красно-коричневой до темно-красной. Альдегид общей формулы (да) желательно использовать в количестве 11,6 моль на 1 моль кетона общей формулы ( U I, Продолжительность протекания реак ции может меняться в достаточно широких пределах и зависит в.основном от испсшьзова 1ных реагентов. Продолжительность реакции составляет 0,254 ч, конкретное значение, выбирается из условия достижения хорошего выхода соединения общей формулы (.1). Соединение общей формулы (I/может быть выделено известными методами. Реакционную смесь, если необходимо, после охлаждения выливают в воду, содержащую такую кисло.ту, как уксус ная, а соединение общей формулы (I) экстрагируют с помощью органического растворителя, например гексана. Загрязненный полученный продукт может быть затем очищен, например, путем молекулярной дистилляции. Соединение общей формулы (I) може быть определеноВ загрязненном прод те такими аналитическими методами, как жидкостная хроматография при ,высоком давлении с использованием инертного этанола. Кетон общей формулы (и) в которой R - 2,6,б-тpимeтил-l-циклoгeкce нил , является ft -ионЪном, а кетон об щей формулы (-И) , в которой R - 2,бтдиметил-1,5-гектадиенил,является псевдо - иононом. Алндегид общей формулы IШ I може быть получен при взаимодействии в присутствии кислоты Льюиса ортоалкил формиата общей формулы Н-(1(оК2)з и (-) с 1,3-диеноксисиланом общей формулы г 1 М -x O-J-dlfEгде RI - углеводород, а более точно линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, цик лоалкил, такой как циклопентил или циклогексил, фенил или арешкил, такой как бензил или р-фенилэтил; п - целое число от 1 до 3. Конденсацию ортоформиата с диено ксиланом осуществляют либо в среде органического .растворителя, инертно о по отнсяяению к используемым реаентам, или в отсутствие всякого ра-г творителя. В первом случае можно спользовать алифатические углеводооды (гексан, гептан), циклоалифатиеские (циклогексан), ароматические (бензол), простые зфиры (диэтиловый зфир, тетрагидрофуран), галогенсодеращие производные (метиленхлорид, хлороформ), нитрилы (ацетонитрил, ропионитрил)(Карбоксамиды (диметнлформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон). Температура, при которой осуществляют реакцию, может изменяться в (иироких пределах в зависимости от использованных реагентов, природы и количества катализатора. Обычно процесс ведут при (-40) - (+150)°С, предпочтительна температура OrlOO C, возможна температура 10-70°С (возмож-. но использование температур, значения которых выходят за указанные пределы). Давление может быть равньм, более высоким или более низким, чем атмосферное. Кислотами Льюиса, используемыми в качестве катализатора, являются галргениды бора и их комплексы с простыми эфирами и галогениды переходных металлов (металлов групп 1в-7в и 8 группы периодической системы элементов). Особенно хорошо подходят галогениды цинка и олова. Также хорошие результаты получают при использовании хлорида и бромида цинка, ХЛОРИДОВ и бромидов двухвалентного и четырехвалентного олова. Количество- катализатора, выраженное в числе молей кислоты Льюиса на группу диенокси, содержащуюся в диеноксисилане, может изменяться в широких пределах. Обычно достаточно 1 х X 10 - 0,5 моль кислоты Льюиса, в частности, галогенида цинка и олова, на группу диенокси для того, чтобы успешно вести ислкцию, предпочтительно использовать 1 - 0,2 моль на группу диенокси. Продолжительность реакции зависит от выбранных условий и вида реагентов и может изменяться от нескольких минут до нескольких часов. Соединения общей формулы (V) являются в основном известными соединениями и могут быть легко получены при взаимодействии моно-, ди- или уригалогеносилана общей формулы (Ез)). (VI) где R, и п имею указанные значения; ХГ- атом галогена (хлорили бром), с альдегидом или пригодным.к енолизации кетоном, ot./i - или /J, 3 -этиленненасыщенным, в присутствии хлорида цинка или акцептора водородной кислоты Сз1. Дальнейшее превращение соединения общей формулы (I) в следующее промежуточное соединение синтеза витамина А-альдегид общей формулы -....-...ciHo (YJI) осуществляют по реакции Гриньяра между соединением общей формуфл CiH3-Z /YJlJ где Z - литий, галогеногу з-пниевый ос таток Mg - X.или галогеноцинковый остаток Zn X, и этиленненасыщенным кетоном общей формулы (Г) с последующей дегидратацией и гидролизом полученного соединения после освобож дения гидроксиацеталя общей формулы где RY и R имеют указанные значения, от образовавшегося органометаллического комплекса. С тем, чтобы правильно осуществить реакцию Гриньяра, необходимо добавить этиленненасыщенный кетон общей формулы (I) в избытке от реагента общей формулы (Vfii ) в соответствующий растворитель, такой как диэтиловый простой эфир, при (-50) (+30}°С. Соединение общей формулы (VIII ) выделяют из его формы органометаллического комплекса путем воздействия ледяной разбавленной кислоты или буферного раствора уксусной кислоты и экстрагируют соответствующим растворителем, таким -как гексан или диэтилоный эфир. Переход от гидрокси-ацеталя обще формулы ( t X) к альдегиду общей формулы (VII ) , который включает дегидратацию трет, спирта, и гидролиз аце таля с образованием промежуточного ретро-ацеталя, может осуществляться в один или несколько этапов. Класси чески осуществляют дегидратацию трет спирта минеральной кислоты. Гидролиз ацеталя может осуществляться с помощью содержащей воду галoreноводородной кислотой в среде смешивающегося с водой органического растворителя, в котором обрабатываемый продукт и кислота растворимы. Для этой цели очень подходящимсоединением является ацетон. Переход гидрокси-ацбталя об14ей формулы ( Х} в альдегид общей формулы (VII ) осуществляют предпочтительно в ацетоне путем аоэдействия водой с соляной или бромводородной кислотой.. В том случае, когда R -- 2,6,6-триметил-1-циклогексенил, альдегид общей формулы (VII ) может быть восстановлен в витамин А согласно обычным известным методам, когда же R -2,6-диметил-1,5-гектадиенил, альдегид общей формулы (VH ) может быть превращен в ликопен после удвоения, согласно известным методам. Структура полученных соединений подтверждена результатами УФ-спектрального анализа и определением количества этокси- или метоксигрупп. Пример 1. В охлажденную до суспензию, содержащую 2,1 г (38,9 ммоль) метилата натрия в 150 см безводного гексана, вводят смесь 30 г (161 ммоль) 1,1-диэтокси-З-метил-З-пентен-5-аля и 28,14 г (147 ммоль )/з-ионона. Через 30 мин перемешивания .при . (-10) -(+lQ)c реакционную смесь выливают в 300 см 3 воды, содержащей 2% уксусной кислоты. Водную фазу экстрагируют 300 см гексана. Органический слой промывают в 150 см 5%-ного (об.) водного раствора бикарбоната натрия, а затем в воде нейтральной реакции. Органическую фазу собирают и высушивают на безводном сульфате натрия, после чего концентрируют насухо при пониженном давлении (12, а затем 1 мм рт.ст| до постоянного веса. Таким образом, получают 54,1 г масла оранжевого цвета, которое содержит, согласно анализу, осуществленному путем жидкостной хроматографии при высоком давлении с использованием инертного этанола, 63,3% 9-(2,б, б-триметил-1 -циклогексенил)-1,1-диэтокси-3-метил-З,5,8-нонатриен-7-она или (диэтиловый ацеталь ) и 8% р- поно на. Степень превращения составляет 84%, выход по отношению к /5 -ионону - 80,5%: После очистки путем жидкостной хроматографии при высоком давлении получс1ют диэтиловый ацеталь С , имеющий УФ-спектр: 300 нм, Е °1° 683 (изопропанол) . Определение этоксигрупп (ОС2Н5) методом Зейзеля: Вычислено, %: 25,00. Найдено, %: 23,37. 1,1-Диэтокси-3-метил-3-пентен-5-аль может быть приготовлен следующим образом. В трехгорлую емкость на 250 см, снабженную lv eщaлкoй, холодильником и выводящей трубкой, вводят в атмосфере аргона 22,.2 г этилортоформиата (1,5 X моль), 0,37. г расплавленного хлорида цинка (2,76 х ). и 50 см безводного-ацетонитрил. Перемешивают, а затем вводят в течение 5 мин 23,4 г . 1-триметилсилилокси-3-метнл-1,3-бутадиена (1,5 х X моль) в растворе в 15 см .без водного ацетонитрила. Нагревают. Кипятят с обратным холодильником при . Через 45 мин содержимое охлаждают до 50°С и дистиллируют, улавливал при давлении 200 мм рт.ст. образовавшиеся легкие продукты и растворитель. Определяют количество и идентифицируют путем хроматографии в паровой фазе 10/9 г триметилсилилоксиэтана в дистилляте и в уловленных соединениях. Остаток растворяют в 50 см диэти лового эфира, нейтрализуйт путем при бавления 25 см.водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органические фазы декантируют,. прс 1ывают в 25 см дистиллированной воды и высу шивают на карбонате калия. После фильтрации и концентрирования насухо определяют количество и идентифицируют путем инфракрасной спектрографии, хроматографии в паровой фазе и ядерно-магнитного ре.зонанса 19 г 1,1-диэтокси-3-ме1ил-3-пентен-5-аля во фракции дистиллята при 75-80с и 0,3 мм рт.ст. После ректификации 1,1диэ.токси-З-метил-З-пентен-5-алн имеет вид жидкости светло-желтого цвета, кипя щей при при 0,2 мм .рт.ст. и имеет показатели прелогляения п € 1,4602. Пример 2.В охлажденный до раствор, срдержащий 1,105 г (5,755 ммоль)/5 -ионона и 1 г(б, 33ммол 1,1-диметокси -3-мeтил-3-пeнтeн-5-aля в .6,5 см циклогексана,вводят 0,171 г (3,16 ммоль) метилата натри Смесь перемешивают 1 ч при 0°С. Опы осуществляют аналогично примеру 1, выделяют 1,99 г маслосодержащёго со единения коричнево-оранжевого цвета в котором содержится 67,4% 9-( 2 , 6 ,6-триметил-1-циклогек сенил)-1,1-диметок си-З-метил-3,5,8-нонатриен-7-она (или диметилового ацета ля С jg) и около 4% /J-ионона,. который после очистки жидаостной хроматографией высокого давления имеет УФ-спектр: ,„.с 330 нм, 1° 724-728 (изопр панол). Определением метокси-радикалов (OCHj) методом Зейзеля: . Вычислено, %:16,67 Найдено, %:18,05. 1,1-Диметокси-З-метил-З-пентен-5-аль может быть получен следу1аг.,им Ъбр§130М. В трехгорлую емкость на 250 смЗ, снабженную мешалкой, холодильником и выводящей трубкой, вводят в атмос фере аргона 13,25 г метилортоформиа (1,25 X моль), 0,312 г хлорида цинка (2,3 X 10 моль) и 40 см бе водного ацетонитрила, В смесь при постоянном перемешивании вводят в течение 5 мин раствор 19,5 г триметилсилилоксиизопрена (1,25 х X моль) в 15 см безводного ацетонитрила. Смесь нагревают до кипения. Через 1 ч 10 мин путем хроматографии в тонком слое определяют, что весь триметилсилилоксиизопрен испарился. Реакционную смесь снова охлаждают и ацетонитрил удаляют путем дистиллиляции при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Осадок нейтрализуют путем прибавления 50 см насыщенного раствора бикарбоната нат- рия, а затем вводят 25 см диэтилового эфира. Органическую фазу отделяют, высушивают на карбонате калия, а затем концентрируют насухо. После дистилляции осадка получают 12,5 г 1,1-диметокси-3-метил З пентен-5-аля(т.к. 0 70-75С). П р и м е р 3, К охлажденной до суспензии, содержащей 0,65 г (9,56 ммоль) этилата натрия в 25 см гексана, прибавляют смесь 5,0 г (26,0 ммоль) 1,1-диэтокеи-З-метил-З-пенген-5-аля и 4,69 г (24,4 ммоль) р -ионон;.. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь обрабатьшают аналогично, примеру 1. Таким образом, получают 9,04 г загрязненного продукта, содержит 63,1% диэтилового C.jg. Пример 4, Опыт осуществляют аналогично примеру 3, однако заменяют этилат натрия 0,65 г (9,3 ммоль) метилата калия. Получают 9,05 г продукта, содержащего 49% диэтилового ацеталя . Пример 5, К смеси 0,516 г (2,687 ммоль} /i-ионона и 0,140 г (1,458 ммоль) трет.бутилата натрия в 3 см- гексана, поддерживаемой при 0°С, прибавляют 0,5SO г (2,957 ммоль) 1,1-диэтокси-3-метил-3-пентен-5-аля. Смесь перемешивают в течение 3 ч при , а затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают 1,02 г загрязненного диэтилового ацеталя . При.мер 6, К смеси 0,516 г (2,637 ммоль) f, -ионона и 0,550 г 1,1-диэтокси-3-метил-3-пентен-5-аля в 1,5 см гексана, поддерживаемой при 0°С, прибавляют 0,166 г (1,482 ммоль) трет.бутилата калия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при , после чего реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. 1аким образом получают 1,03 г загрязненного продукта, содержащего 57,6% диэтилового ацеталя С.,д . Пример 7.К смеси, поддерживаемой при , содержащей 1,032 и (5,39 ммоль) /i -ионона и 1,500 г (18,06 ммоль) 1,1-диэтокси-З-метил-З-пентен-5-аля в 10,0 см .гексана, прибавляют раствор 0,1 г гидроокиси тетрабутиламмония в 5,0 см 40%-ного водного раствора едкого натрия. Посл ввдержнвания реакционной смеси в течение 30 мин при 0°С выделяют 2,39 г продукта, содержащего около 34% диэтилового ацеталя С-,д, П-р и м е р 8. К суспензии, содержащей 0(5 г (9,26 ммоль) метилата натрия в 20,0 см гексана, поддерживаемой при 0°С, прибавляют в те чение 10 мин смесь 5 г (26,88 ммоль 1,1-диэтокси-3-метил-3-пентен-5 аля и 4,70 г (24,48 ммоль) псевдо-ионона. Через 30 мин перемешивания при реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 9,19 маслянистого продукта оранжевого две та, который очищают путем хроматогра фии в жидкой фазе на колонке двуоки си кремния. Таким образом получают 5,55 г 1,1-диз:токси-3 ,11 ,Г5-тpимeтил -3,5,8,10,14-гексадекапентон-7-она, имеющего УФ спектр: Лддо,кс 340 нм Е см - 987 (иэопропанол). Определение этокси группы (ОСуН методом Зейзеля: Вычислено, %: 25,00. Найденр, %: 22,8. Соединение, полученное согласно Изобретению, используется при получении ретиналя или альдегида витамина А. Пример 9. В раствор 5,88 г очищенного диэтилового ацеталя С . (89%-ного) в 20 см безводного простого эфира вводят при -30°С в течение 40 мин раствор метилхлорид-магний (полученный из 1,34 г магния), в 47 см безводного простого эфира. Смесь оставляют реагировать в течение еще 15 мин, после чего выливают реакционную смесь в раствор 0,59 г ацеталя натрия и 3,54 г уксусной кис лоты в 47,2 см воды. После декантирования и. сепарации водную фазу экстрагируют 60 см этилового эфира. Органическую фазу собирают и промывают в 15 см воды, а эатем двукратно в 15 см 3%-ного (об водного раствора бикарбоната натрия Таким образом выделяют 5,81 г 9-(2 6,б -триметил 1-циклогексенил)-1,1 диэтокси-3,7-диметил-З,5,8-нонанри ен-7-ола (или дизтилового тидроацеталя Csoh имеющего УФ-сп.ектр: 241 нм, Е - 531 (изопропанол ). Нагревают до кипения раствор, под держивают в атмосфере азота, содержащий 2,0 г диэтилового гидроацеталя в смеси 48,0 см ацетона, содер ио-.жащего 0,25% воды, 0,68 см воды и 0,020 г ионола. Затем быстро добавля ют 0,6 см раствора бромводородной кислоты (полученной путем прибавлени 1 см водной 48%-ной бромводородной кислоты к 47 см.ацетона). . После охлаждения реакционную смесь выливают в 150 .см3 воды. После двукратной экстракции 50 см гексана, собранную органическую фазу промьшают 50 см водного раствора бикарбоната натрия, а затем нейтрализуют 25 смводы, после чего сушат на сульфате натрия. После фильтрации и концентрирования насухо при пониженном давлении (12, а затем 1 мм рт.ст.) получают 1,69 г ретиналя, имеющего УФспектр: 380 нм, Е °° 853 853 (изопропанол). Пример 10. К раствору, содержащему 17 г 81%-ного 9-(2 , б , 6 -триметил-l -циклогексенил)- ,1-диэтокси-З-метил-3,5,8-нонатриен-7-она (или диэтилового ацеталя (,„), Очищенного путем молекулярной дистилляции, в 55 см безводного диэтилового эфира, прибавляют при -25с в течение 1 ч раствор метилхлорид-магний (приготовленный из 2,58 г магния в 33 см безводного диэтилового эфира. Смесь оставляют реагировать еще 15 15 мин, а затем выливают в течение 10 мин реакционную смесь в раствор, образованный 83 см воды, 9,43 см концентрированной соляной кислоты (d 1,19) и 10 см диэтилового эфира, поддерживая температуру 0-5°С. После декантирования и сепарации органическую фазу промывают в 30 см воды, двукратно в 30 см воды, содержащей 0,85 г бикарбоната натрия, а затем в 30 см воды, содержащей 0,12 г бикарбоната натрия. Эфирсодержащий раствор высушивают на сульфате натрия. После фильтрации и .концентрирования насухо при пониженном давлении и температуре 35-4О°С получают 11,72 г , 6 , 6-триметил-1-циклогекс.енил )-1,1-диэтокси-З ,7-димети.п-3,5, 8-нонатриен-7-ол (или диэтиловый гидроадеталь имеющий УФ-спектр: 241 нм, Е :|°/Д 530. .Раствор нагревают до кипения, выдерживают в атмосфере азота. Этот раствор содержит б г диэтилового гидроацеталя Cgo в смеси, содержащей 144 смЗ ацетона и 0,25% воды, 2,04см воды и 0,06 г ионола. В раствор затем быстро вводят 1,8 см раствор бромводородной кислоты (полученной присоединением 1 см водной 48%-ной бромводородной кислоты к 47 см ацетона). Реакционную смесь перемешивают при кипении и в атмосфере азота в течение 22 мин. После охлаждения ее быстро вйливают в 600 см дистиллированной воды. После перемешивания, следующего за декантированием, водную фазу двукратно экстрагируют 150 см гексана, а затем однократно 75 см гексана. Собранные органические экстракты промывают 90 см водного 5%-ного раствора бикарбоната натрия, а за11106803112
тем двукратно 90 см воды. После суш- ном давлении получают 4,63 г ретинаки на сульфате натрия, фильтрации иля, имеющего УФ-спектр и„«.
концейтрирования насухо при понижен- , 380 нм, Е ° 956,
AQ/ЛЧОГКС СЛЛ
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛЕННЕНАСЫЩЕННЫХ КЕТОНОВ общей формулы О ../Jk,,. CiH{OR 2)5 RI где R - 2,6,6-тpимeтилrl-циклoгeк ч ceнил или 2,6-диметил-1,5-гептадиенил; R СНд ИЛИ , отличающийся тем, что катон общей формулы О х-Ч RI где R имеет указанные значения, подвергают при температуре (-10 ) (+10)°С взаимодействию с альдегидом общей формулы ОНс1.Д.С1н(оЕг)2: где R2 имеет указанные значения, в присутствии алкоголята щелочного металла в среде гексана или диклогек i сана или в присутствии водного раствора смеси гидроокиси-щелочного ме(Л талла и тетрабутиламмония в среде гексана. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве щелочного металла используют натрий. 3.Способ по п. 1, отличаю щ и и с я тем, что в качестве алкоголята щелочного металла используюТ метилат натрия. а 00 о м
