Способ получения этиленненасыщенных гидроксиацеталей Советский патент 1983 года по МПК C07C43/303 C07C47/267 

iii

Изобретение относится к способу получения новых этиленнена.сыщенных гидроксиацеталей общей формулы

СН10В)2

где R - линейный алкил, содержащий 1-4 атома углерода.

Известен способ получения веществ, относящихся к семейству каротиноидов общей формулы

Оно

(II)

где п - целое число,- равное 1, 2

или 3,

путем взаимодейстаия алкилформиата общей формулы H-CpOR, в которой R алкил, содержащий 1- атома углерода,и метилкетона формулы

О

(111)

где п имеет вышеуказанные значения, с получением 1)-кетоацеталя формулы

ствии водного раствора соляной кислоты.

Согласно этому способу необходимо для получения альдегида витамина А (ретиналя) иметь в качестве исходного соединения продукт общей формулы (III), в которой . Соединение общей формулы (ill) получают согласно известному способу 2 из общей формулы (Ш), в которой пв1.

11едостатком известного способа получения ретиналя является многостадийность процесса: используя в качестве исходного продукта/ -ионон, требуется осуществить шестистадийный синтез для получения %-гидроксиацеталя (соединение общей формулы V).

Цель изобретения - получение новых соединений, являющихся промежутоными для прлучения. ретиналя, использование которого упрощает способ получения конечного продукта.

Поставленная цель достигается согласно способу получения этиленненасыщенных гидроксиацеталей общей формулы

(iHlOR), Конденсацию осуществляют в прису ствии агента анионизации. Агент ионизации представляет- собой основной агент, обладающий акти ностью, достаточной для анионизации fj-ионЬна. В каче.стве агейта аниониз ции используют гидриды, амидсодержащие соединения, алкоголяты или гидроокиси щелочного металла, в основном натрия. Предпочтительно использоват-ь метилат натрия. Целесооб разно применять 0,05-1,5 моль агент анионизации на моль использованного ft-ионона. Процесс обычно ведут в ср де растворителя. Природа растворителя не влияет н условия процесса, однако выбранный растворитель должен быть инертным по отношению к используемым реагентам, предпочтителен менее полярный растворитель. Особенный интерес представляют алифатические жидкие растворители, такие как гексан; циклоалифатически такие как циклогексан ароматичес.кие, такие как бензол; галогенсодержащие производные, такие как 1,2 -дихлорэтан-; простые эфиры, такие как диэтиловый, тетрагидрофуран и диоксан,спирты, такие как метанолу нитрилы, такие как ацетонитрил, ами ды , такие как диметилформамид или М-метилпирролидон„ В том случае, когда используют гидроокись щелочно го металла, можно процесс вести вводе предпочтительно в смеси вода-органи ческий растворитель, или в присутствии гидроокиси четвертичного аммония (гидробкиси тетрабутилаМмония В любом случае необходимо энергично перемешивать реакционную смесь. Обычно используют объемов раст ворителя по отношению кР -ионону. При выбранном растворителе агент ионизации выбирают таким стразом, чтобы в присутствии fi-ионона реакционная смесь приобрела окраску от коричнево-красной до темно-коричневой . Исходный ацетальальдегйд используют в количестве 1-1,7 моль на мол использованного ft-ионона. Значение температуры реакции не является критическим, поэтому возможно осуществлять процесс от -50®С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно от -30 до . /4 Продолжительность реакции может изменяться в достаточно широких пределах и в основном зависит от использованных реагентов. Обычно продолжительность процесса составляет 0,25k ц, что достаточно для достижения хорошего выхода этиленненасыщенного кетона. Полученный этиленненасыщекный кетон может быть выделен известными методами, В основном, реакционную смесь, если это необходимо после охлаждения, выливают в воду, содержащую кислоту, такую как уксусная кислота, целевой продукт экстрагируют с помощью органического растворителя, например гексана. Полученный загрязненный продукт может быть очищен физическими методами, например молекулярной дистилляцией . Исходный ацетальальдегйд получают при взаимодействии в присутствии кислоты Льюиса алкил орто-формиата общей формулы Н-С(ОН)-, в которой R имеет значение, аналогичное указанному выше, с 1,3 диеноксисиланом общей формулы -$iiBi) . -f где RI - углеводород или линейный или-разветвленный алкил, содержащий 1- атома углерода, циклоалкил, например циклопентил или циклогексил, фенил или аралкил, например тензол или jb-фенилэтил, а п целое число, равное 1, 2 или 3. Конденсацию алкил орто-формиата с диеноксисиланом осуществляют либо в среде органического растворителя, инертного по отношению к использованным реагентам, либо при отсутствии растворителя. В первом случае используют алифатические углеводороды (гексан, гептан), циклоалифатические (циклогексан), ароматические (бензол), , простые эфиры диэтиловый эфир, тетрагидрофуран , галогенсодержащие про- изводные (метиленхлорид, хлороформ), нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил), карбоксамиды (диметилформамид, диметилацетамид), N-метилпирролидон. Температура,.при которой осуществляют реакцию, может изменяться в широких пределах в зависимости от используемых реагентоа, природы и количества катализатора и состав5лять от -«о до -flSO C, предпочтитель но 0-100 С. Оптимальная температура +10-«70 0. Однако можно вести процесс и при температуре, значение которой выходит из указанного предела. Давление может быть равно, выше или ниже атмосферного давленияГ. В качестве кислоты Льюиса как катализатора используют галогениды бора и их комплексы с простыми эфирами и галогениды переходных металлов (металлы групп 1в-7в и 8 группы пери одической системы элементов). Наиболее подходящими соединениями являются галогениды цинка и олова, которые в основном и используются. Кроме того, используются также хлорид и бромид цинка, хлориды и бромиды двухвалентного и четырехвалентного олова. Количество катализатора, выраженное в числе молей кислоты Льюиса на дие,ноксигруппу, содержащейся в диеноксисилане, может изменяться в широких пределах. В основном достаточно 1-10 0,5 моль кислоты Льюиса, в частности галогенида цинка или олова, на диенокси группу. Целесообразно, чтобьс это количество составляло -0,2 моль на диенокси группу. Время реакции зависит от вьвбранных условий и природы реагентов и может колебаться от нескольких минут до нескольких часов. Используемые 1,3-диеноксисиланы в основном известны и могут быть лег ко получены взаимодействием моно-, ди- или тригалогеносилана общей формулы (R)-Si (Х)4-п, в которой R и п имеют значения, аналогичные ука- . занным выше, а X - галоген (хлор или бром), с альдегидом или со способным к енолизации oL , ft -илир , -этиленненасыщенным кетоном в присутствии хлорида и акцептора водородной кислоты, согласно известному способу З Переход этиленненасыщенного гидроксиацеталя общей формулы (l) в ретиналь, включающий дегидратацию третичного спирта и гидролиз ацеталя с получением в качестве промежуточного продукта ретроацеталя, можно осуществлять в-один или несколько этапов. Известно осуществление дегидратации третичного спирта с помощью минеральной кислоты. Гидролиз ацеталя можно осуществлят с помощью водного раствора галогенво0 7«дородной кислоты в среде органического растворителя, смешивающегося с водой, в котором обрабатываемое соединение и кислота растворимы (например в ацетоне). Переход гидроксиацеталя общей формулы (Т) в ретинал.ь осуществляют. предпочтительно в ацетоне с помощью водного раствора соляной или бромводородной кислоты. Пример 1. К раствору, содержащему 5.88 г очищенного 89%-ного ,6 ,6-триметил-1-циклогексенил/-1,1-диэтокси-З-метил-З,5,8-нонатриен-т7-она(или диэтилового ацеталя )в 20 мл безводного диэтилового эфира, приливают при в течение ЦО мин раствор метилхлоридмагния (полученный из 1,3 г магния) в 17 мл безводного простого эфира. Смесь оставляют реагировать в течение еще 15 мин затем реакционную смесь выливают в раствор, содержащий 0,59 г ацетата натрия и 3,5/ г уксусной кислоту в 47,2 мл воды. После декантирования и сепарации водную фазу экстрагируют 60 мл этилового эфира. Собранные органические фазы промывают в 15 мл воды, а затем двухкратно 15 мл водного 3 -ного раствора бикарбоната натрия. Таким образом выделяют 5,81 г (выход 8U) 9-/2,б ,6 -триметил 1)-циклогексенил/-1,1-диэтокси-3,7-Диметил-3,5 8-нонатриен-7-ола или диэтилового гидроксиацеталя С, имеющего следующие характеристики: УФ-спектр:Хд, нм, Е (изопропанол). Диэтиловый ацеталь С , используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом. В суспензию, охлажденную до О С, содержащую 2,10 г (38,9 моль) метилата натрия в 150 мл безводного гексана, вводят смесь 30 г (1б1ммоль) 1,1-диэтокси-З-метил-З-пентен-5-аля и 28,1 г (147 ммоль) р -ионона. Через 30 мин перемешивания при температуре, близкой к , реакционную смесь приливают в 300 мл воды,, содержащей 2% уксусной кислоты. Водную фазу с рН 4-5 экстрагируют в 300 мл гексана. Органический слой промывают в 150 мл водного раствора бикарбоната натрия, а затем в воде до нейтральной реакции. Органическую фазу собирают, высушивают на безводном сульфате натрия, после чего концентрируют насухо при пониженном давлении 710 (12 мм рт.ст.) до достижения постоямнего веса. Таким образом получают SJ.I г масла оранжевого цвета, которое содержит по результатам количественного анализа, осуществленного путем жидкостной хроматографии при высоком давлении с использованием инерт ного этанола, 63,3% диэтилового ацеталя и 8%р -ионона. Степень превращения В , выход по отношению к использованному | -ионону 80,5. После очистки, осуществленной жидкостной хроматографией при высоком давлении, получают диэтиловый ацеталь , имеющий следующие характеристики:. УФ-спектр:Х,.„.,330 нм; ну 683 { (ИО -С- т изопропанол)|. Количество этоксигрупп (), определенное методом Зейзеля, %: Расчетное 25. Найденное 23,37. 1,1-Диэтокси-3 метил-3 пентен-5 -аль получают следующим образом. В трехгорлую колбу емкостью 250 мл снабженную мешалкой, холодильником и выводящей трубкой, вводят в атмосфере аргона 22,2 г этилортоформиата (1,510 моль), 0,37 г расплавленного хлорида цинка (2,76-Ю моль) и 50 мл безводного ацетонитрила. Смесь перемешивают, затем добавляют в течение 5 мин раствор 23, г 1-триметил силилокси-З-метил-1,3 бутадиена (1,5-10 моль) в 15 мл бе;зводного ацетонитрила. Смесь нагревают. Кипение устанавливается при 7бС. Через kS мин нагревания смесь охлаждают до 50 С и осуществляют дистилляцию, улав ливaя при давлении 20 мм рт.ст. лёгкие продукты и растворитель. Количественно определяют и идентифицируют путем хроматографии паровой фазы 10,9 г триметилсилилоксиэтан в дистил ляте и уловленных соединениях. Остаток растворяют в 50 мл ди,этило вого эфира и нейтрализуют прибавление к нему 25 мл водного насыщенного раст вора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют,промывают в 25 мл дистиллированной воды и высушивают на карбонате калия. После фильтрации и концентрирования насухо ведут количественный анализ и идентифицируют путем инфракрасной спектрографии, хро матографии паровой фазы и магнитноядерного резонанса 19 г 1,1-диэтокси 78-З-метил-З-пентен-5-аля во фракции дистиллята между 75-80 С при давлении 0,3 мм рт.стg После ректификации 1,1-диэтокси-3 метил-3 пентен-5-аль предсталяет собой светло-желтую жидкость, кипящую при 73С и давлении 0,2 мм рт.ст . и имеющую показатель преломления ,. П р и м ё р 2. К раствору; содержащему 17 г 9-/2,6,б-триметил-1)-циклр-гексенил /-, 1-диэтокси-З-метил-3,5,8-нонатриен-7-она (или диэтилового ацеталя С , очищенного путем молекулярной дистилляции, и содержащего 8U указанного соединения в 55 мл безводного диэтилового эфира, приливают при -25с в течение 1 ч раствор, содержащий магнийметилхлорид (полученный из 2,58 г магния) в 33 мл безводного диэтилового эфира. Смесь оставляют реагировать еще в течение 15 мин, а затем выливают в течение 10 мин реакционную смесь в раствор, образованный 83 мл воды., 8,43 мл концентрированной соляной кислоты (,19) и 10 мл диэтилового эфира, поддерживая температуру реакции равную 0-50°С. После декантирования и сепарации органическую фазу промывают в 30 мл воды, двукратно в 30 мл воды, содержащей 0,85 г бикарбоната натрия, затем в 30 мл воды, содержащей 0,12 г бикарбоната натрия, Эфирсодержащий раствор сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования насухо при пониженном давлении и температуре равной 35 0°С получают 17,72 г (выход 882;) 9-/2,6,6-триметил-1-циклогексанил/-1 ,1-диэтoкcи-3,7-ДИмeтил 3 ,5 8-нонатриен-7-аль) или диэтиловый гидроксиацеталь С , имеющий следующие характериг.тики: .„, УФ-спектр:Л,у,2М нм, Е / 530. ПримерЗ, Раствор, содержащий 2,0 г диэтилового гидроксиацеталя смеси 48,0 мл ацетона с 25 воДы и 0,68 мл воды, содержащей 0,020 г ионола, нагревают до кипения в атмосфере азота. Затем быстро вводят 0,6мл раствора бромводородной кислоты (полученной из 1 мл водной 8 :ной бромводородной кислоты и 47 мл ацетона) , После охлаждения реакционную смесь выливают в 150 мл воды. После двукратной экстракции 50 мл гексана органическую фазу собирают и промывают в 50 мл водного 5 -ного рлство9101104710

pa бикарбоната натрия, а затем ЙЬ тем 1 мм рт.ст) получают 1,69 г (вынейтральной реакции в 25 мл воды, ход 87%) ретиналя, имеющего dлeдyющиe после мего сушат над сульфатом натрия, характеристики:.

После фильтрации и концентрирования . УФ-спектр:Х..380 нм, Е 853 при пониженном давлении (12, а за- 5 (изопропанол).It

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛЕННЕНАСЫЩЕННЫХ ГИДРОКСИАЦЕТАЛЕЙ общей формулы .-,,,. ои где R - линейный алкил , отличающийся тем, что этиленненасыщенный кетон общей формулы О Сн1ов)г i где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию.с метилмаг (Л нийхлоридом в среде безводного этилового эфира при (-25)-(-30)С с последующим гидролизом полученного магнийорганического комплекса в кислой среде. ,