СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИТАМИНА А-АЦЕТАТА Российский патент 1997 года по МПК C07C403/12 A61K31/595 

Изобретение относится к способу получения ацетата 9-13-диаметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)-нона-7, 9, 11, 13-тетраенола-15 (витамина А-ацетата), который используется в медицине и сельском хозяйстве.

Известен способ получения витамина А-ацетата путем галогенирования моно- и диацетатов 9,13-диметил-7-(1, 1, 5-триметилцилциклогексен-5-ил)нона- 8, 11, 13-триен-10, 15- диола (моно- и диацетатов диола С₂₀) йодом или йодистоводородной кислотой (1).

Недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта (25%).

Известен способ получения витамина А-ацетата, когда галогенирование моно- и диацетатов диола C₂₀ ведут 63% бромистоводородной кислотой совместно с 47% йодистоводородной кислотой с добавлением щелочного иодида при (-60) - (-35)^oC с последующей дегидрогалогенизацией образовавшегося галоген соединения при 20-26^oC и pH 5-9 путем его обработки водной гидроокисью щелочного металла и карбонатом натрия с добавлением восстановителя, например боргидрида натрия (2).

Данный способ имеет только препаративное значение и не нашел промышленного применения из-за агрессивности используемого сырья (63% раствора бромистоводородной кислоты с 47% йодистоводородной кислотой), сложности получения указанных кислот такой высокой концентрации и большой энергоемкости процесса.

Известен способ получения витамина А-ацетата путем галогенирования моно и диацетата диола C₂₀ обработкой галогенированным водородом в галогенированном углеводороде с последующей обработкой водой и/или раствором основного вещества (3).

Способ предусматривает использование раствора хлористого или бромистого водорода в галогенированном углеводороде, процесс приготовления которых трудоемкий. Кроме того, реакция проходит при температуре (-40) (-10)^oC с последующей 24-часовой выдержкой при 20^oC, что значительно удлиняет процесс. Способ не нашел применения в промышленности из-за сложности и длительности технологического процесса.

Наиболее близким техническим решением является способ получения витамина А-ацетата, основанный на быстропротекающем процессе взаимодействия бромистоводородной кислоты с моно- и диацетатом диола C₂₀ при более высокой температуре (4). Способ заключается в том, что галогенирование ацетатов диола C₂₀ проводят в галогенированном углеводороде 47,5-51,9% бромистоводородной кислотой при (-25) (-15) ^oC в течение 5-7 мин, дегидрогалогенирование при 0 5^oC, pH 1,5-2,0 и при постоянном перемешивании в течение 2-9 ч с последующей выдержкой при комнатной температуре 12-15 ч. Нейтрализацию реакционной массы до pH 1,5-2 перед дегидрогалогенированием проводят путем разбавления ее водой с последующей обработкой водным раствором щелочи. Этот способ широко используется в отечественной и зарубежной промышленности (5). Выход при этом составляет с среднем 73,7% от диола C₂₀, содержание целевого продукта 73,5%
Недостатками данного способа является использование высококонцентрированного (47,9-51,9%) раствора бромистоводородной кислоты. Высококонцентрированный раствор бромистоводородной кислоты нестойкий продукт, при хранении выделяется бром, поэтому возникает необходимость приготовления его с использованием взрывоопасного и агрессивного сырья - водорода и брома непосредственно перед реакцией дегидратации, что значительно усложняет и удлиняет технологический процесс. Проведение дегидротации и обработки галогенированного соединения при низких температурах требует больших энергетических затрат и существенно усложняет технологию процесса. Кроме того, при нейтрализации водным раствором щелочи реакционной массы после галогенирования ацетилированного диола C₂₀ с pH менее 1 трудно избежать местных перегревов, т.к. разогрев реакционной массы происходит настолько интенсивно, что иногда имеет место выброс ее из реактора. Это ведет к образованию побочных продуктов и к снижению выхода и содержания целевого продукта.

Задачей изобретения является упрощение технологического процесса, повышение выхода и качества целевого продукта, снижение сырьевых и энергетических затрат при одновременном использовании дешевого и доступного галогенирующего агента.

Решение поставленной задачи достигается способом получения витамина А-ацетата галогенированием моно- и диацетатов диола C₂₀ водной галогеноводородной кислотой в галогенированном углеводороде при пониженных температурах с последующими щелочной обработкой и дегидрогалогенированием полученных галогенацетатов, отличительной особенностью которого является то, что галогенирование ведут концентрированной соляной кислотой при пониженной температуре, предпочтительно (-15) (+2)^oC, из реакционной массы после хлорирования моно- и диацетатов диола C₂₀ отделяют водно-кислотный слой при пониженной температуре, предпочтительно (-5) (+2)^oС, а органический слой, содержащий хлорацетаты, приливают к водному раствору щелочи, содержащему иодид щелочного металла, и процесс дегидрохлорирования ведут при pH 5,0-9,0 в присутствии каталлитических количеств иодида щелочного металла при повышенной температуре, предпочтительно 20-40^oC. Выход целевого продукта при этом повышается до 90,5% содержание до 87,7%
Важным условием для решения поставленной задачи является использование концентрированной соляной кислоты вместо бромистоводородной, что значительно упрощает технологический процесс за счет исключения из производства взрывоопасного, агрессивного и к тому же дефицитного сырья (брома и водорода) и ликвидации узла приготовления высококонцентрированной бромистоводородной кислоты и повышает эффективность процесса за счет уменьшения энергетических затрат, использования более дешевого реагента, а также за счет высвобождения производственных площадей, оборудования и обслуживающего персонала узла приготовления бромистоводородной кислоты. Отделение водно-кислотного слоя из реакционной смеси после хлорирования ацетатов диола C₂₀, позволяет снизить кислотность реакционной смеси, сливаемой на дегидрохлорирование, и значительно уменьшить за счет этого тепловой эффект реакции при нейтрализации реакционной массы щелочью, а следовательно, уменьшить образование побочных продуктов осмоления, повысить выход и качество целевого продукта, уменьшить расход щелочи на нейтрализацию и поддержание требуемого pH. В процессе отстаивания при пониженных температурах завершается процесс хлорирования моно- и диацетатов диола C₂₀ что так же способствует повышению выхода и качества целевого продукта. Анализ методом ЯМР-Н показывает отсутствие 10-оксиацетата и 10-диацетата. Проведение процесса отстаивания и деления слоев при комнатной температуре приводит к уменьшению выхода и качества целевого продукта (пример 11). Температуру в процессе отстаивания и деления слоев предпочтительно поддерживать в интервале (-5) (+2) ^oC. Понижение температуры ниже (-5)^oC. Понижение температуры ниже (-5)^oC не дает дальнейшего повышения выхода, но приводит к увеличению энергозатрат (пример 6). Кроме того, отделение водно-кислотного слоя позволяет исключить операцию разбавления водой реакционной массы после галогенирования, а органический слой, содержащий хлорацетаты диола C₂₀, приливать непосредственно в водный раствор щелочи и иодида щелочного металла и при этом исключить наличие высокой кислотности при неизбежном повышении температуры реакционной массы в процессе нейтрализации, а следовательно, уменьшить образование ретро-изомера витамина А.

В качестве катализатора процесса дегидрохлорирования используют иодид щелочного металла, предпочтительно иодид калия или иодид натрия в количестве, обеспечивающем массовое соотношение диола C₂₀ и иодида, равном 1: (0,02 0,04).

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В 3-горлой колбе, снабженной термометром, мешалкой, капельной воронкой, растворяют 13,0 г технического диола C₂₀ с содержанием основного вещества 95,0% или 12,35 г 100%-го диола C₂₀ в 7 мл пиридина. После полного растворения к смеси приливают 6,0 мл уксусного ангидрида при температуре не выше 30^oC Выдерживают 2,0 ч и экстрагируют полученный моно- и диацетат диола C₂₀ 50 мл хлористого метилена, промывают 5%-ым раствором серной кислоты и водой до нейтральной реакции.

Метиленхлоридный экстракт моно- и диацетатов диола C₂₀ охлаждают до -10^oC и при перемешивании в токе азота сливают 20 мл 36,0% соляной кислоты охлажденной до -5^oC. Температуру смесей устанавливают -4^oС и выдерживают смесь при этой температуре и при перемешивании 45 мин. Затем выключают мешалку, реакционную массу переливают в делительную воронку, отстаивают при этой температуре до разделения слоев и отделяют водно-кислотный слой.

Органический слой, содержащий хлорацетаты диола C₂₀, сливают при интенсивном перемешивании на 300 мл 9% раствора едкого натра, в котором растворено 0,05 г бутилокситолуола и 0,3 г иодида калия (массовое соотношение диола и иодида 1:0,024), pH среды при этом устанавливается равным 6,0. Затем реакционную массу нагревают до 30^oC, выдерживают при этой температуре 2 ч, контролируют pH реакционной массы через каждые 30 мин и поддерживают его в пределах 5,0 9,0 добавлением раствора едкого натра. После чего в реакционную массу добавляют 0,05 г боргидрида натрия, растворенного в 2 мл 25 раствора едкого натрия, перемешивают еще 1 ч, промывают, сушат и отгоняют растворитель.

После отгонки растворителя получают 12,87 г технического витамина А-ацетата активностью 2553000 МЕ/г в виде масла оранжевого цвета с водержанием основного продукта 87,8% Выход составляет 90,4% на исходный диол C₂₀. Содержание транс-изомера 81,0% ретро-изомера 6,7% по УФ- и ЯМР-Н-спектрам, содержание 8-оксил-ауетата 2% 14-окисацетата 3,1% 10-окисацетат и 10-диацетат отсутствуют.

Технический продукт подвергают кристаллизации из этилового спирта и получают 8,16 г витамина А-ацетата в виде кристаллов белого цвета, температура плавления 56-57^oC, содержание целевого продукта 97,85% Выход на стадии кристаллизации составляет 70,8%
Примеры 2-11 ведут так же в лабораторных условиях, при той же загрузке 12,35 г 100%-ного диола C₂₀.

В примерах 2-9 процесс ведут аналогично примеру 1, но при других режимах. Пример 10 ведут без отделения воднокислотного слоя, а в примере 11 отделение водно-кислотного слоя проводили без захолаживания. Условие проведения примеров 2-11 и полученные результаты показаны в табл. 1.

Примеры 12-18 проведены по предлагаемому способу в промышленных условиях. Результаты этих примеров и условиях их проведения показаны в табл. 2.

Из приведенных примеров видно, что данный способ получения витамина А-ацетата с использованием в качестве галогенирующего агента соляной кислоты легко воспроизводится в промышленных условиях, обеспечивает стабильный и высокий выход и качество целевого продукта. Выход при этом составляет в среднем 88,1% содержание витамина А 85,48% транс-изомера 78,2% и цис-изомера 7,1% при одновременном упрощении технологии процесса.

Источники информации.

1. Патент США N 2451739, нац.кл. 260-491, опубл. 1948 г.

2. Патент ФРГ N 1668594, нац.кл. 12025, опубл. 1972 г.

3. Патент ФРГ N 2056563, кл. С 07 С 175/00, опубл. 1973 г.

4. Патент США N 2610208, нац.кл. 260-491, опубл. 1953 г.

5. В.М.Березовский "Химия витаминов" М.1973 г. стр.178-179.

Изобретение позволяет повысить выход и качество витамина А-ацетата, получаемого галогенированием моно- и диацетатов диола С-20 соляной кислотой при пониженных температурах с последующим дигидрогалогенированием полученных хлорацетатов при pH 5,0-9,0 в присутствии иодида щелочного металла и обработкой восстанавливающим агентом. Для этого из реакционной смеси после хлорирования моно- и диацетатов диола С-20 отделяют водно-кислотный слой при пониженных температурах, преимущественно при (-5) - (+2)^oC, а органический слой, содержащий хлорацетаты диола С-20, приливают непосредственно к водному раствору щелочи, содержащему иодид щелочного металла, и процесс дигидрохлорирования ведут в присутствии каталитических количеств иодида щелочного металла, преимущественно при массовом соотношении диола С-20 и иодида, равном 1: (0,02-0,04). В качестве иодида щелочного металла используют иодид калия или натрия. Отделение водно-кислотного слоя при пониженных температурах позволяет снизить кислотность реакционной смеси, сливаемой на дигидрохлорирование, и значительно уменьшить за счет этого тепловой эффект реакции при нейтрализации щелочью, а следовательно, уменьшить образование побочных продуктов и продуктов осмоления, повысить выход и качество целевого продукта, уменьшить расход щелочи на нейтрализацию и поддержание требуемого pH, а также расход катализирующего агента - иодида щелочного металла и восстанавливающего агента - боргидрида натрия. В процессе отстаивания при пониженных температурах завершается процесс хлорирования ацетатов диола С-20, что так же способствует повышению выхода и качества целевого продукта. Способ легко воспроизводится в промышленных условиях. Выход и содержание целевого продукта при этом составляют в среднем соответственно 88,1 и 78,2% 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения витамина А-ацетата галогенированием моно- и диацетатов диола С_2 0 водной галогеноводородной кислотой в галогенированном углеводороде при пониженных температурах с последующими щелочной обработкой и дегидрогалогенированием образовавшихся галогенацетатов, отличающийся тем, что галогенирование ведут концентрированной соляной кислотой, из реакционной массы после хлорирования моно- и диацетатов диола С_2 0 отделяют водно-кислотный слой при пониженных температурах, а органический слой, содержащий хлорацетаты диола С_2 0, приливают к водному раствору щелочи, содержащему иодид щелочного металла, и процесс дегидрохлорирования ведут при рН 5 9 в присутствии каталитических количеств иодида щелочного металла при 20 40^oС. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что галогенирование ведут при -15 +2^oС. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что отделение водно-кислотного слоя ведут при -5 ^oC+2^oС. 4. Способ по пп.1 3, отличающийся тем, что в качестве иодида щелочного металла используют иодид калия или иодид натрия. 5. Способ по пп.1 4, отличающийся тем, что иодид щелочного металла добавляют при массовом соотношении диола С₂₀ и иодида, равном 1 0,02 0,04.