СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕЗВОДНОГО МЕДИЦИНСКОГО ЭФИРА Российский патент 1997 года по МПК C07C43/06 C07C41/09 C07C41/58 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения безводного медицинского эфира, и может быть использовано в медицине, химико-фармацевтической и химической промышленности.

Известен способ получения эфира путем гидратации этилена в присутствии серной кислоты [1] Первоначально этилен абсорбируют концентрированной серной кислотой, затем полученную смесь гидролизуют водой.

Недостатком этого способа является проведение процесса гидролиза в реакторе, работающем под высоким давлением. Кроме того, полученный эфир может быть использован только в технических целях.

Известен также способ получения медицинского эфира из спирта-ректификата высшей очистки [2] путем его дегидратации серной кислотой, последующей нейтрализации паров эфира-сырца раствором щелочи и разделения реакционной массы на двухколонной ректификационной установке (так называемый метод Вильямсона). В одной колонне установки выделяют эфир, а в другой - регенерируют непрореагировавший спирт с целью возврата в производство.

Полученный эфир после отделения от водного слоя соответствует требованиям, предъявляемым к медицинскому эфиру статьей 34 Госфармакопеи СССР [3] где содержание влаги не регламентируется.

Недостатками описанного способа являются:
1. Необходимость использования для приготовления медицинского эфира спирта-ректификата, хорошо очищенного от примесей альдегидов, сивушных масел, метанола и т.д. Использование в указанной схеме в качестве сырья технического или отходного спирта приводит к получению эфира только технической квалификации [4] или полной остановки процесса эфиризации.

2. Высокое содержание влаги в конечном продукте (около 1 мас.). Содержание влаги, правда, не регламентируется Госфармакопеей, поскольку не мешает использовать такой эфир в медицине для наружного применения. Однако, такая влажность не дает возможности применять медицинский эфир в производствах некоторых медицинских препаратов (витамин А, гормональные препараты и т.д.) без дополнительной осушки (до не более 0,1% влаги), которая требует установки дополнительного оборудования и сопровождается значительными потерями эфира.

3. Высокие требования к разделяющей способности (количеству тарелок) ректификационных колонн в процессах очистки эфира-сырца и извлечения непрореагировавшего спирта. По имеющимся данным [5] даже в лабораторных условиях при очистке эфира-сырца обычными методами в колонке с 90 тарелками продукт иногда содержит 4 -5% спирта. В промышленных же условиях для получения фармакопейного эфира ректификационную установку оснащают обычно двумя колоннами, имеющими в сумме 100 110 тарелок.

Предложенное техническое решение позволяет устранить указанные недостатки, а также упростить технологическую схему и аппаратурное оформление процесса. Это достигается способом получения безводного медицинского эфира путем дегидратации этилового спирта серной кислотой, выделения эфира ректификацией с последующим обезвоживанием, а также регенерацией непрореагировавшего спирта, отличительными признаками которого являются: использование в качестве источника этилового спирта отходов производства этилового спирта-ректификата из пищевых видов сырья (головная фракция); ректификация этих отходов в колонне для регенерации непрореагировавшего спирта в присутствии 3 4%-ного раствора гидроокиси натрия; использование на стадии выделения эфира ректификации в присутствии 8 12%-ного раствора щелочи и обезвоживание эфира-сырца 45 50%-ной щелочью в противоточной экстракционной колонне.

Использование в качестве дешевого исходного сырья головной фракции от получения этилового спирта-ректификатора (из пищевого сырья) значительно повышает экономичность процесса получения безводного медицинского эфира. Однако, простая ректификации головной фракции, содержащей около 92% этилового спирта, до 3,5% ацетальдегида, 1,5% метанола, 3% этилацетата, примеси высших спиртов и уксусной кислоты, не приводит к получению достаточно очищенного спирта-ректификата без дополнительного сложного оборудования.

Показано, что при проведении предлагаемого процесса ректификации в присутствии 3 4%-ного раствора гидроокиси натрия одновременно с процессом ректификации проходят следующие химические превращения: 1. нейтрализация щелочью уксусной кислоты с образованием ацетата натрия и воды; 2. омыление этилацетата (и других сложных эфиров) с образованием соответствующих ацетатов натрия и спиртов; 3. превращения ацетальдегида по двум механизмам:
а. альдольная конденсация с образованием в начале β-гидроксиальдегида, а затем кротонового альдегида:

б. образование в присутствии спирта диэтилового ацеталя ацетальдегида:

В результате этих процессов в колонне образуется и ректифицируется (в присутствии водных растворов щелочи и выделившихся солей) легче разделяемая смесь метанола, этанола, высших спиртов и высококипящих соединений (кротоновый альдегид, диэтилацеталь и т.д.) методом так называемой солевой ректификации [6] При этом, как установлено, метанол и следы оставшихся летучих примесей (в том числе ацетальдегида) удаляются из верхней части колонны, этанол-ректификат отбирается из колонны на высоте примерно 5/6 от куба, а высококипящие примеси вместе с избыточной водой и нелетучими веществами (щелочь, соли, смолы) выводятся из процесса в виде кубового остатка. При этом наличие на тарелках колонны растворов щелочи и солей, вызывающих значительное увеличение коэффициентов относительной летучести разделяемых компонентов, приводит к снижению необходимой эффективности ректификационного оборудования и, следовательно, позволяет легко получить очищенный спирт-ректификат, пригодный для синтеза медицинского эфира сернокислотным методом.

В производстве, при непрерывном проведении процесса на орошение колонны вместо водного раствора щелочи подается кубовый остаток "эфирной" колонны (см. схему), в которой на одной из следующих стадий осуществляется процесс выделения чистого эфира из эфира-сырца. Этот остаток кроме водного раствора щелочи и образовавшихся солей (ацетата и сульфата) содержит также этиловый спирт, непрореагировавший в эфиризаторе. Поэтому процесс очистки головной фракции в первой (спиртовой) колонне в этом случае совмещается с процессом регенерации спирта, что позволяет отказаться от установки для этой цели дополнительной колонны.

Использование раствора щелочи с концентрацией меньше 3% не приводит к достаточному увеличению коэффициентов относительной летучести разделяемой системы, а концентрация более 4% приводит к необоснованному дополнительному расходу едкого натра.

В "эфирной" ректификационной колонне одновременно с процессом разделения смеси эфир-спирт-вода методом солевой ректификации в присутствии растворов щелочи и образовавшихся солей происходит нейтрализации щелочью поступающих из эфиризатора с эфиром-сырцом уксусной кислоты, сернистого ангидрида и других кислых примесей побочных продуктов синтеза эфира, разложение образовавшихся перекисных соединений щелочью [7] и образующимся из сернистого ангидрида сульфитом натрия [4] превращение образовавшихся в эфиризаторе альдегидов в ацетали (аналогично процессам в спиртовой колонне) и в растворимое в воде "сульфитное соединение [4] Кроме того, как упоминалось, присутствие в эфирной колонне растворов щелочи и солей, значительно увеличивающих коэффициенты относительной летучести компонентов разделяемой смеси, способствует более четкому разделению системы и получения практически чистого эфира, требующего только осушки.

Использование раствора гидроокиси натрия с концентрацией менее 8% не приводит к необходимому увеличению коэффициентов относительной летучести в системе спирт-эфир, а концентрация более 12% ведет к дополнительному неоправданному расходу щелочи и может сопровождаться даже выпадением твердой фазы из раствора (особенно в верхней части колонны), нарушающим нормальную работу колонны.

Использование для обезвоживания эфира-сырца концентрированных (45 50%) водных растворов щелочи в противоточной экстракционной колонне позволяет получить медицинский эфир с содержанием влаги не более 0,1% избежав значительных расходов щелочи и потерь эфира.

Использование более высоких концентраций щелочи невозможно в связи с пересыщением растворов. При концентрациях щелочи менее 45% не достигается необходимая степень обезвоживания.

На чертеже приведена схема получения безводного медицинского эфира.

Сущность способа состоит в следующем.

Отходы производства этилового спирта из пищевого сырья (так называемая головная фракция этилового спирта), содержащие около 92% спирта этилового, до 3,5% ацетальдегида, 1,5% метанола, 3% этилацетата, примеси высших спиртов и уксусной кислоты, поступают в нижнюю часть (около 1/3 высоты от куба) ректификационной колонны непрерывного действия, в верхнюю часть которой (около 2/3 высоты) подают 3 4%-ный раствор гидроокиси натрия или кубовый остаток, полученный после разделения эфира-сырца (см. схему, стадия 3), содержащий 40
45% этилового спирта, 50 60% воды, 3 4% гидроокиси натрия, до 0,3% ацетата и сульфита натрия. При проведении процесса ректификации метанол и другие летучие примеси удаляют из верхней части колонны, этиловый спирт-ректификат отбирают из колонны на высоте 5/6 от куба, а высококипящие примеси, вода и нелетучие вещества выводятся в виде кубового остатка.

Полученный в первой колонне спирт-ректификат, содержащий не менее 95% объемных основного вещества, направляют через спиртоиспаритель в эфиризатор, где осуществляется известная реакция дегидратации этанола в присутствии серной кислоты по методу Вильямсона. Образующиеся в эфиризаторе пары эфира-сырца, содержащие в среднем 50% эфира, 30% спирта, 20% воды и небольшое количество уксусной кислоты, сернистого ангидрита, перекисей и ацетальдегида, поступают в нижнюю часть (около 1/3 высоты от куба) второй "эфирной" ректификационной колонны. В верхнюю часть этой колонны (около 2/3 от куба) поступает 8 12% -ный раствор щелочи, образующийся после разбавления водой концентрированной щелочи, выходящей из колонны-осушителя готового продукта. Поскольку эфирная колонна орошается щелочным раствором, отпадает необходимость в установке специального абсорбента-нейтрализатора, орошаемого слабым раствором щелочи и предусматриваемого всегда в схемах производства эфира по методу Вильямсона для предварительной нейтрализации кислых паров, поступающих на ректификацию эфира-сырца.

При ректификации остатки легколетучих соединений накапливаются в головной части эфирной колонны и эпизодически в случае необходимости отбираются в виде дистиллята, основной продукт влажный эфир отбирается с тарелок, расположенных на высоте колонны около 5/6 от куба, а спирт, вода, щелочь и образовавшиеся высококипящие и нелетучие соединения отбираются из куба колонны и, как указано выше, могут поступать на орошение первой спиртовой колонны. Дистиллят может быть использован в технических целях, а влажный эфир поступает в осушитель для промывки и осушки концентрированной щелочью.

Осушитель представляет собой экстракционную колонну эффективностью около 2 теоретических ступеней, в верхнюю часть которой подают из растворителя 45
50% -ный водный раствор щелочи, а в нижнюю влажный эфир, содержащий около 1,1% воды. Поднимаясь в виде капель по колонне через слой раствора щелочи, эфир отдает воду, окончательно освобождается от кислых и перекисных соединений и вытекает из верхней части колонны с влажностью менее 0,1% Обводненную щелочь, уходящую из колонны при концентрации 43 47% подают в смеситель, где разбавляют водой до концентрации 8 12% а затем подают в эфирную колонну, как указано выше.

Пример 1. Первая стадия. Операция очистки головной фракции и регенерации непрореагировавшего спирта.

Используется стеклянная тарельчатая колонна Бурна диаметром 25 мм, скомбинированная из нескольких секций и содержащая в общей сложности 30 тарелок. Колонна работает при атмосферном давлении в непрерывном режиме. Питание подают на 10-ю тарелку снизу, раствор щелочи на 20-ю тарелку снизу. Фракцию ректификат выводят с 25-й тарелки снизу, а легколетучие примеси из верхней части колонки.

Головную фракцию подают в колонну со скоростью 250 г/ч. Состав фракции в уксусного альцегида 3,5; метанола 1,5; этилацетата 3,0; этилового спирта 91,7% уксусной кислоты 0,1; высших спиртов 0,2. Раствор щелочи подают в колонну со скоростью 250 г/ч (состав раствора в 42,9 этилового спирта; 53,4 воды; 3,5 щелочи; 0,2 солей сернистый натрий, ацетат натрия). Раствор такого состава образуется при разделении эфира-сырца (см. стадию 3).

Количество кубового остатка составляет 138,7 г/ч, его состав в вода 80,3% высококипящие примеси (суммарно) 10,4% щелочь 3,7% соли 5,6%
В качестве легколетучей примеси, удаляемой через верх колонны в виде дистиллята, после прохождения указанных химических процессов остается метанол, который концентрируется в легкой фракции, содержащей 35% метанола, 50% этилового спирта и 5% воды. Эта фракция, отбираемая со средней скоростью 10 г/ч направляется на обезвреживание или может быть использована в технических целях как растворитель. Отбор проводят периодически, начиная его при температуре паров 65^oC и прекращая, когда температура паров достигнет 70^oC.

Целевой продукт фракцию ректификат отбирают с 25-й тарелки колонны (снизу) со скоростью 346 г/ч. Эта фракция содержит 93% этилового спирта (95 об.) 7% воды и практически свободна от других примесей.

Выход этилового спирта на операции очистки "головной" фракции и регенерации спирта составляет 95,7%
В установившемся режиме работы колонны температура в кубе составляет 105^oC, на тарелке подачи питания 90^oC, на тарелке подачи щелочи 80^oC, на тарелке отбора спирта 78^oC, в верхней части изменяется от 65 70^oC. Флегмовое число в верхней части колонны составляет 2 1.

Вторая стадия. Операция эфиризации этилового спирта (фракции спирт-ректификат).

Предварительно в эфиризаторе, футерованном свинцом и снабженном змеевиком для обогрева паром и барботером, готовят этилсерную смесь из равных объемов серной кислоты концентрацией 92,0% и этилового спирта фракции ректификат (содержание спирта 93 мас.). Общий объем этилсерной смеси 2,8 м³, общий вес 3,3 т. Процесс получения эфира проходит в паровой фазе при температуре 125^oC и атмосферном давлении. Фракцию ректификат при установившемся режиме подают через ротаметр со скоростью 700 л/ч. Вначале фракция ректификат проходит через испаритель, представляющий собой трубчатый теплообменник, обогреваемый паром, затем пары поступают в эфиризатор через барботер, расположенный в нижней части аппарата. Образующуюся в эфиризаторе кислую тройную смесь паров эфира, этанола и воды по газоходу направляют в нижнюю часть эфирной ректификационной колонны (см. стадию 3). Пары тройной смеси имеют состав в эфир 50; этанол 30% вода 20% Суммарно за 1 ч проведения технологического процесса при установившемся режиме расходуется 750 л этилового спирта и 0,61 л 92%-ной серной кислоты и получается 763 л эфира этилового-сырца (концентрация 50%), а в качестве отхода образуется 1,06 л отработанной серной кислоты (концентрация 50%). Прямой выход от теории на спирт составляет 66,5% Количество непрореагировавшего спирта 32,1% от загруженного. Потери спирта (механические и на побочные реакции) 1,4% от загруженного.

Третья стадия. Процессы разделения эфира-сырца и получения медицинского эфира с влажностью не более 0,1%
Для разделения эфира-сырца используется стеклянная тарельчатая колонна Бруна диаметром 25 мм, скомбинированная из нескольких секций, с общим числом тарелок 30. Колонна работает в непрерывном режиме при атмосферном давлении. Питание (эфир-сырец) подают снизу на 10-ю тарелку колонки, снизу на 20-ю тарелку подают 10%-ный водный раствор гидроокиси натрия, получаемый в смесителе путем разбавления водой раствора щелочи, выходящего из экстракционной колонны после осушки влажного эфира. Влажный эфир выводят с 25-й тарелки снизу через теплообменник и направляют на сушку 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия. Летучие примеси удаляют из верхней части колонны.

Сырой эфир на ректификацию со скоростью 250 г/ч (состав в 50,0 эфир; 30 этиловый спирт; 20 вода; сернистый ангидрид 0,02; ацетальдегид 0,01). Раствор щелочи подают со скоростью 62,5 г/ч (10% щелочи, 90% воды). Раствор такой концентрации получают разбавлением водой обводненной щелочи, выходящей после осушки эфира из экстракционной колонны.

Из куба колонны со скоростью 185,92 г/ч отводят кубовый остаток, представляющий собой смесь 42,9% этилового спирта, 53,4% воды, 3,5% гидроокиси натрия и 0,2% солей (ацетат натрия, сернистый натрий), который поступает в колонну, очищающую спирт (см. стадию 1).

Летучие примеси в случае их наличия концентрируются в головной части колонны и эпизодически выводятся из процесса в виде дистиллята легкой фракции, содержащей 1,0% легколетучих (в основном ацетальдегид), 97,7% эфира и 1,3% воды. Отбор начинают по достижении температуры паров 30^oC, а заканчивают при 34^oC. В среднем скорость отбора легкой фракции составляет 2 г/ч.

Очищенный влажный эфир, близкий по составу к азеотропной смеси этиловый эфир вода (98,7% эфира, 1,3% воды), выводят из колонны со скоростью 123,33 г/ч и направляют на промывку и осушку.

При непрерывной работе температура в кубе колонки составляет 107^oC, на тарелке подачи питания 68^oC, на тарелке подачи раствора щелочи -36^oC, на тарелке отбора эфира 34^oC, в верхней части колонны колеблется от 30 34^oC.

Влажный эфир со скоростью 123,33 г/ч подают через барботер в нижнюю часть экстракционной колонны, заполненной 50%-ным водным раствором щелочи, который со скоростью 12,5 г/ч подают в верхнюю ее часть. Щелочь, проходя противотоком навстречу всплывающим каплям эфира, обезвоживает его и отмывает от оставшихся следов перекисных и других водорастворимых соединений. Отмытый и осушенный до не более 0,1% влаги эфир удаляют из верхней части экстракционной колонны со скоростью 121,85 г/ч. Полученный продукт соответствует требования ГФ Х на медицинский эфир. Из нижней части экстракционной колонны выводят обводненную щелочь концентрацией 44,7% со скоростью 13,98 г/ч, которую направляют в смеситель, разбавляют водой в количестве 48,52 г/ч до 10% -ной концентрации и подают на орошение эфирной колонны, как описано выше.

Выход эфира медицинского осушенного составляет 97,4% от эфира, содержащегося в сырце.

Расход щелочи, в пересчете на 100%-ную, составляет 0,0512 кг на 1 кг готового продукта.

Количество возвращаемого на регенерацию вместе с кубовым остатком этилового спирта составляет 0,6158 кг/кг осушенного эфира.

Использование предлагаемого способа получения безводного медицинского эфира позволяет изготавливать эфир из отходов производства этилового спирта-ректификата из пищевого сырья, что делает процесс более экономичным. Применение процессов ректификации в присутствии щелочи для получения спирта-ректификата на первой стадии процесса и очистки эфира-сырца на третьей позволяет значительно повысить разделяющую способность ректификационных колонн и упростить технологическую схему и аппаратурное оформление производства этилового эфира.

Кроме того, присутствие в колоннах щелочи за счет осуществления химических превращений некоторых примесей позволяет получить более легкие для ректификационного разделения системы, что также способствует достижению высокого качества как конечного продукта эфира, так и спирта-ректификата.

Применение противоточной экстракционной аппаратуры позволило использовать для сушки влажного эфира концентрированные водные растворы щелочи и получить медицинский эфир с влагой не более 0,1% который можно использовать непосредственно в технологии тонкого органического синтеза, избежав при этом неудобств, связанных с процессом осушки эфира твердой щелочью.

Использование обводненной щелочи после осушки эфира для приготовления раствора, орошающего эфирную колонну, а кубового остатка эфирной колонны для орошения спиртовой колонны, позволяет резко сократить расход щелочи в процессе и сделать его более экономичным.

Совмещение процессов ректификации головной фракции и регенерации непрореагировавшего спирта в одной колонне позволяет не увеличивать количество колонн в производстве эфира из отходов по сравнению с технологией получения эфира из чистого спирта-ректификата.

Литература.

1. Encyclopedia of Chemical Technology, New York, 1954, Y 5, p. 864.

2. Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов, Л. Медицина, 1964.

3. Госфармакопея СССР, издание X, 1968, с. 34.

4. Закгейм И.Г. Савицкий Н.В. Производство этилового эфира, М-Л. Госхимиздат,1947.

5. Statman M. Page R.E. патент США N 3847756, кл. B 01 D 3/10, Nov. 12, 1974.

6. Ципарис И.Н. и др. Солевая ректификация, Л. Химия, 1969.

7. Сб. Успехи химии органических перекисных соединений и аутоокисления, М. Химия, 1969.

Изобретение относится к способу получения безводного медицинского эфира дегидратацией этилового спирта серной кислотой, использующему в качестве источника этилового спирта отходы производства этилового спирта-ректификата из пищевого сырья, которые очищают ректификацией в присутствии 3 - 4% раствора гидроокиси натрия. Полученный после дегидратации спирта этиловый эфир выделяют ректификацией в присутствии 8 - 12%-ного раствора гидроокиси натрия, сушат 45 - 50%-ной щелочью в протирочной экстракционной колонне, получают сухой медицинский эфир, содержащий не более 0,1% влаги. Предлагаемый способ является более экономичным по сравнению с известными и позволяет упростить технологическую схему и аппаратурное оформление процесса. 1 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Способ получения безводного медицинского эфира путем дегидратации этилового спирта серной кислотой, выделения эфира с помощью ректификации с последующим его обезвоживанием, а также регенерацией непрореагировавшего спирта, отличающийся тем, что в качестве источника этилового спирта используют отходы производства этилового спирта-ректификата из пищевого сырья, которые очищают ректификацией, используя для орошения ректификационной колонны 3 - 4%-ный раствор гидроокиси натрия, на стадии выделения эфира для орошения колонны используют 8 12%-ный раствор гидроокиси натрия, полученный эфир-сырец обезвоживают 45 50%-ным раствором гидроокиси натрия в противоточном режиме, а процесс регенерации непрореагировавшего спирта совмещают с процессом очистки отходов производства этилового спирта-ректификата. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при ректификации отходов производства этилового спирта-ректификата для орошения колонны используют кубовый остаток, полученный при выделении эфира, а для орошения ректификационной колонны для выделения эфира используют предварительно разбавленный раствор гидроокиси натрия, полученный после обезвоживания эфира-сырца.