СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОГУАНИНА Российский патент 1998 года по МПК C07D473/38 

Изобретение относится к способам получения тиогуанина (2-амино-6-меркаптопурина), который находит применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения тиогуанина циклизацией 2,4-диамино-5-формамидо-6-оксипиридина в присутствии пятисернистого фосфора [1]
Известен также способ получения тиогуанина путем обработки 2-амино-6-иодпурина роданистым калием с последующим щелочным гидролизом [2] Недостатком этих способов является использование труднодоступных исходных соединений.

Известен также способ получения тиогуанина взаимодействием гуанина с пятисернистым фосфором в среде пиридина [1] Однако реакция идет 18 ч и выход продукта не превышает 40% Кроме того, в процессе используют высокотоксичный растворитель пиридин.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения тиогуанина взаимодействием гуанина с пятисернистым фосфором в среде сульфолана при температуре 140-160^oC в течение 4 ч. [3]
Недостатками способа являются его нетехнологичность и трудность воспроизведения в промышленном масштабе, а также низкое качество полученного тиогуанина, которое не соответствует требованиям, предъявляемым к данному продукту как к медицинскому препарату. Согласно Временной фармакопейной статье (ВФС) 42-1575-94 тиогуанин должен представлять собой желтоватый кристаллический порошок с содержанием основного вещества не менее 97,5%
В прототипе указано, что продукт получается темного цвета, что говорит о его низком качестве, хотя содержание основного вещества и метод анализа не приводится.

После экспериментальной проверки способа, изложенного в прототипе, оказалось, что получается продукт темного цвета, содержащий тиогуанина 90-96% и гуанина 2-10% (методом ВЭЖХ). Эти показатели не соответствуют требованиям ВФС.

Кроме того, по известному методу не удается получать стабильных результатов по выходу тиогуанина, который колеблется от 30 до 55% Это объясняется тем, что реакция тионирования протекает в неоднородной среде: исходные и конечные продукты практически не растворяются в сульфолане, а из-за высокой реакционной способности пятисернистого фосфора при добавлении гуанина происходит слипание частиц и образуются достаточно крупные куски, которые затрудняют перемешивание реакционной массы.

Изменение порядка и условий загрузки, а также режима перемешивания не дает положительных результатов. Фильтрация реакционной смеси после разложения водой протекает с очень низкой скоростью, что объясняется наличием большого количества смолистых веществ и мелкодисперсного осадка. В условиях промышленного производства отфильтровать такую массу не представляется возможным.

Кроме того, в прототипе указано, что для выделения продукта необходимо провести двукратное переосаждение продукта, что также значительно усложняет технологию.

Задача предлагаемого изобретения создание более технологичного по сравнению с прототипом процесса тионирования гуанина, осуществимого в промышленном масштабе с получением тиогуанина высокого качества, отвечающего требованием ВФС.

С этой целью предлагается способ получения тиогуанина взаимодействием гуанина с пятисернистым фосфором в среде сульфолана при температуре 160-165^oC в течение 4 ч. в присутствии неорганических сорбентов силикагеля или окиси алюминия.

Проведение реакции в присутствии неорганических сорбентов позволяет избежать образования комков и получить однородную массу, избавиться от смолистых примесей, более полно провести реакцию, что делает возможным легко и с большой скоростью провести процесс фильтрации и сразу же без дополнительного переосаждения получить продукт высокой чистоты, соответствующей требованиям ВФС. Содержание основного вещества 97,5 99% гуанина 0,5 1,5% (методом ВЭЖХ). Выход до 65%
Авторы отмечают, что если процесс тионирования проводить без добавления силикагеля, а добавлять его в реакционную массу после проведения реакции при выделении продукта (после разложения водой), то процесс фильтрации происходит значительно хуже, чем по предлагаемому способу. Продукт получают с содержанием основного вещества 92% (метод ВЭЖХ) с выходом 55% Предложенный способ проверен в условиях опытно-промышленного производства.

Пример 1. В реактор, снабженный обратным холодильником и мешалкой, загружают 22,0 кг пятисернистого фосфора и 50 л сульфолана. К полученной суспензии при перемешивании добавляют 5 кг силикагеля, предварительно высушенного при 150-180^oC, а затем 5 кг гуанина, нагревают до температуры 160-165^oC и выдерживают при этой температуре и перемешивании 4 ч.

Затем охлаждают до комнатной температуры и постепенно прибавляют 100 л воды (из расчета 3 л на 1 моль гуанина). После этого температуру в реакционной массе повышают до 80-85^oC и выдерживают при этой температуре 2 ч. Реакционную массу охлаждают и нейтрализуют разбавленным водным раствором аммиака (1:1) до pH 7.

После нейтрализации реакционную массу отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают водой и отжимают. Фильтрацию проводят через фильтровальную ткань (лавсан или полипропилен) и фильтровальную бумагу со скоростью 1000-1200 л/ч•м². Осадок с фильтра растворяют в 170 л разбавленного раствора аммиака (из расчета 5,15 л на 1 моль гуанина) и отфильтровывают силикагель со смолистыми продуктами и непрореагировавший гуанин.

К фильтрату добавляют 2 кг активированного угля, нагревают до температуры 40-50^oC и выдерживают при этой температуре 1 ч, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат нейтрализуют разбавленной соляной кислотой (1:1) до pH 7. Образовавшийся осадок охлаждают и отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают водой и спиртом.

Полученный тиогуанин сушат при 110-120^oC до постоянного веса. Получают 3,64 кг тиогуанина в виде кристаллического продукта со слегка желтоватым оттенком с содержанием тиогуанина 98,5% гуанина 1% (метод ВЭЖХ). Выход продукта 64,9%
Пример 2. Загрузка реагентов, как в примере 1, но вместо силикагеля берут окись алюминия. Реакцию и обработку проводят, как в примере 1. Скорость фильтрации после разложения водой и нейтрализации составляет 500 л/ч•м². Получают 3,36 кг слегка желтоватого кристаллического тиогуанина с содержанием основного вещества 97,6% гуанина 1,8% (метод ВЭЖХ). Выход продукта 59,2%
Пример 3 (сравнительный по прототипу). К 22 г пятисернистого фосфора прибавляют 60 мл сульфолана и 5 г гуанина. Смесь нагревают до 100^oC и выдерживают при этой температуре и перемешивании 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и из капельной воронки постепенно добавляют 150 мл воды. После прибавления воды температуру поднимают до 80-85^oC и перемешивают до прекращения выделения сероводорода (~2 ч).

Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают. Фильтруется с большим трудом. В ходе фильтрации необходима замена фильтрующего полотна. Скорость фильтрации 50 л/ч•м². Осадок промывают водой, что происходит чрезвычайно медленно. Отжать осадок до кристаллического состояния не удается.

В виде пасты осадок перегружают в реактор, к нему добавляют 500 мл 12,5% -ного раствора аммиака (что составляет 15,15 л на 1 моль гуанина), 2 г активированного угля и кипятят 20 мин при перемешивании, отфильтровывают. Остаток обрабатывают аналогичным образом 200 мл 12,5%-ного раствора аммиака (6 л раствора на 1 моль гуанина). Фильтраты объединяют и упаривают в вакууме до появления первых кристаллов тиогуанина. Затем разбавленной соляной кислотой (1:3) доводят pH среды до 7. Массу охлаждают, отфильтровывают, промывают водой, сушат.

Получают 3,4 г технического тиогуанина с содержанием основного вещества 89% гуанина 5% Выход 55% Технический тиогуанин растворяют в разбавленном растворе аммиака и осаждают разбавленной соляной кислотой. Смесь охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой, спиртом и сушат при 110-130^oC. Получают 2,87 г тиогуанина с содержанием основного вещества 96% гуанина 3% (метод ВЭЖХ). Полученный тиогуанин кристаллическое вещество серого цвета. Выход тиогуанина 50%
Пример 4 (сравнительный). В реактор загружают 22,0 г пятисернистого фосфора и 50 мл сульфолана. К полученной суспензии при перемешивании добавляют 5 г гуанина. Реакционную смесь нагревают до 160-165^oC и выдерживают при этой температуре и перемешивании 4 ч.

Затем проводят разложение комплекса и избытка пятисернистого фосфора и нейтрализацию реакционной массы как в примере 1. После нейтрализации в реакционную смесь добавляют 5 г силикагеля, перемешивают и начинают фильтровать. Скорость фильтрации 300 л/ч•м². Далее обработка идет как в примере 1.

Получают 3,3 г тиогуанина с содержанием основного вещества 92% гуанина 3% (метод ВЭЖХ). Выход продукта 55%

Изобретение относится к способам получения тиогуанина (2-амино-6-меркаптопурина), который находит применение в химико-фармацевтической промышленности. Способ заключается во взаимодействии гуанина с пятисернистым фосфором в среде сульфолана в присутствии неорганических сорбентов силикагеля или окиси алюминия.

Способ получения тиогуанина взаимодействием гуанина с пятисернистым фосфором в среде сульфолана, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии неорганического сорбента силикагеля или окиси алюминия.