Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина Советский патент 1992 года по МПК C07D473/18 

Ё

Изобретение касается замещенных гуанина, в частности получения 9-{2-оксиэток- симетил)гуанина, применяемого в медицине. Цель - повышение качества целевого продукта и упрощение процесса. Его ведут реакцией 2,9-диацетилгуанидина и 2- окса-1,4-бутандиолдиацетата в среде суль- фолана при его массовом соотношении с исходным гуанином 1:(5-2,5) и при 140- 160°С в присутствии сильной кислоты с последующей обработкой выделенного 9-{2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетилгуанина щелочным агентом. Эти условия сокращают длительность процесса и повышают качество целевого продукта (степень чистоты 98% и выше против 92%) при выходе его до 55%.

Изобретение относится к способу получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина (медицинский препарат ацикловир), который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 9-(2-оксиэток- симетил)гуанина взаимодействием 2.9-диаце- тилгуанина и 2-окса-1,4-бутандиолдиацетата в толуоле в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты при кипячении в течение 16 ч и обработкой выделенного 9-(2-ацетоксиэтоксиме- тилУ2-ацетилгуанина щелочным агентом.

Недостатками способа являются относительно низкое качество целевого продукта и длительность процесса.

Цель изобретения - повышение качества продукта и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, получения 9-р-оксиэтокси- метил)гуэнина взаимодействием 2,9-диаце- тилгуанина и 2-окса-1,4-бутандиолдиацетата

процесс проводят при 140-160°С в присутствии сильной кислоты в качестве катализатора с введением в реакционную смесь сульфолана в весовом соотношении диацетмлгуанин: суль- фолан 5,0-2,5:1. выделенный 9-(2-ацетоксиэ- токсиметил)-2-ацетил гуанин обрабатывают щелочным агентом.

Пример 1. 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуа- нин.

Смесь 0.280 кг (1,2 моль) 2.9-диацетил гуанина, 0,317 кг(1,8моль)2-окса-1,4-бутанди- олдиацетата и 0,006 кг п-толуолсульфоновой кислоты нагревают до 140-145°С (в массе) и подключают вакуум (водоструйный насос) для удаления уксусного ангидрида, образующегося в ходе реакции. Смесь выдерживают 1 ч при 155°С и остаточном давлении 50-60 мм рт.ст. Смесь охлаждают до 120°С и при перемешивании добавляют 60 мл сульфолана, охлаждают до 60°С и добавляют 400 мл хлороформа. Через 3 ч выпавший осадок

отфильтровывают и промывают на фильтре хлороформом (6x100 мл) Перекристзллизо- вывают из 2.3 л воды (из расчета 12 мл воды на 1 г продукта). К полученному осадку добавляют 1.4 л 32%-ного водного метилами- на. Смесь нагревают при 75-80°С до растворения осадка и еще 30 мин. Раствор упаривают, сухой остаток перекристаллиэо- вывают из воды. Получают 0.147 кг (55%) 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, считая на 2.9-диацетилгуанин.

Rf 0,44 на пластинках силуфол УФ-254 в системе хлороформ : этанол : вода 20:14:1.

УФ-спектрД , нм (Ig с): рН 2.254 (4,10). пл, 262 (3, рН 7,252 (4,13). пл. 272 (3,99): рН 12,258(4,04). 268(4,04).

Н ЯМР-спектР(ОМСО-с1б),3 , м.д.: 10.61 (с, NH); 7,80 (с. 8-Н); 6,49 (с, MHz): 5,33 (с. NCH2); 4.64 (ушир.с,, ОН); 3,43 (с. ОСН2СН20).

Найдено.%: С 42,58; Н 4,87; N 31,32.

CeHnNsOs.

Вычислено.%: С 42,66; Н 4,92; N 31,09.

Пример 2 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуа- нин.

Смесь 0,280 кг (1,2 моль) 2,9-диацетилгу- анина, 0,317 кг (1,8 моль) 2-окса-1,4-бутанди- олдиацетата, 0,006 кг п-толуолсульфоновой кислоты и 130 мл сульфолана нагревают до 140-145°С (в массе) и подключают к водо- струйному насосу. Температуру повышают до 160°С и выдерживают в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают до 60°С и добавляют 400 мл хлороформа. Через 3-4 ч выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре хлороформом (6x100 мл). Перекристаллизо- вывэют из воды. К полученному кристаллическому веществу добавляют 1,4 л 32%-ного водного метиламина, смесь нагревают при 75-80°С до растворения осадка и выдержи- вают при этой температуре 0.5 ч. Раствор упаривают досуха. Остаток перекристзлли- зовывают из воды. Получают 0,139 кг (52%, считая на 2,9-диацетилгуанин) 9-(2-оксиэ- токсиметил)гуаиина.

Физико-химические константы, как в примере 1,

Пример 3. Смесь 0.280 кг (1,2 моль) 2.9-диацетилгуанина, 0,317 кг (18 моль) 2- окса-1,4-бутандиолдиацетэта, 0,006 кг п-то- луолсульфоновой кислоты и 0,056 кг (45 мл) сульфолана (соотношение диацетилгуанин: сульфолан 5:1) нагревают до 145°С (в массе) и подключают к водоструйному насосу. Температуру повышают до 160°С и выдержива- ют в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают до 60°С и добавляют 400 мл хлороформа. Через 4 ч выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре хлороформом (6x100

мл). Перекристэллиэовывают из воды. К полученному кристаллическому веществу добавляют 1.4 л 32%-ного водного метиламина, смесь нагревают при 80ПС до растворения осадка и выдерживают при этой температуре 0,5 ч. Раствор упаривают досуха. Остаток перекристиллизовывают из воды. Получают 0,134 кг (50%. считая на 2,9-диацетилгуанин) 9-(2-оксиэтоксиме- тил)гуанина.

Пример 4 (по прототипу).

Смесь диацетилгуанина (5 г), диацетата 2-окса-1,4-бутандиола (6 г) и п-толуолсуль- фокислоты (0,12 г) в толуоле (35 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выпавший осадок отфильтровывают. Получают 0,32 г вещества, состоящего из смеси 2-ацетамидо-9-(2-ацетилоксиэтокси- метил)гипоксантина и 2-ацетилгуанина. При упэривании толуола получено еще 2,8 г. осадка. Осадки высушивают и добавляют к 40%-ному водному метиламину (35 мл). Смесь кипятят 40 мин. охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют этанол (20 мл), осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Получают 9-(2-ок- сиэтоксиметил)гуанин (3,2 г). Выход 65%. Содержание основного вещества определяют методом ВЭЖХ на хроматографе Du Pont, мод. 830, в качестве детектора используют рефрактометр УФ, 254 нм; колонка длиной 0,25 м и диаметром 4,6 мм; сорбент - силасорб С 18 (10 мк). эффективность - не менее 1500 ТТ. Подвижная фаза - изопропи- ловый спирт : уксусная кислота : вода : доде- цилсульфат натрия (100:25.875: 0.02М); линейная скорость 3,12 мм/с; температура колонки 25°С.

На хроматограмме обнаружен пик основного вещества (время удерж. - 2.22 мин), пик гуанина (6,61 мин), пик 7-(2-оксиэтокси- метил)гуанина (4.8 мин).

Содержание основного вещества составляло 92%, гуанина - 3% и 7-(2-оксиэток- симетил)гуанина - 5%.

Таким образом, известный способ не дает возможности получить продукт со степенью чистоты не менее 98%.

Пример 5. Смесь 0.280 кг (1,2 моль) 2,9-диацетилгуанина, 0.317 кг (1.8 моль) 2- окса-1,4-бутандиолдиацетата. 0,006 кг п-толуолсульфоновой кислоты и 60 мл сульфолана нагревают до 145°С (в массе) и вакуумируют (водоструйный насос). Температуру повышают до 160°С и выдерживают в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают до 60°С и добавляют 400 мл хлороформа. Через 4 ч

выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре хлороформом (6x100 мл). Перекристаллизовывают из воды. К полученному кристаллическому веществу добавляют 1,4 л 32% ного водного метила- мина, смесь нагревают при 80°С до растворения осадка и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч. Раствор упаривают досуха. Остаток перекристаллиэовы- вают из воды. Получают 0,160 кг (60%. считая на 2,9-диацетилгуанин) 9-{2-осиэток- симетил)гуанина.

Поданным ВЭЖХ продукт содержит 99% основного вещества (время удерживания 2,22 мин) и 1% гуанина (время удерживания 6,6 мин). Примеси 7-{2-оксиэтоксиметил)гуанина не обнаружено, УФ-спектр, спектр ЯМР и элементный анализ, как в примере 1.

Пример 6. Смесь 2.8 г (12 ммоль) 2,9-диацетилгуанина, 3,2 г (. ммоль) 2-ок- са-1,4-бутандиолдиацетата, 0,06 г п-толуол- сульфокислоты и О г мл сульфоланя быстро нагревают до 160 С и выдерживают при этой температуре в течение 0.5 ч. Далее обрабатывают, как в примере 2. Получают 1.3 г (50%) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина, содержащего по данным ВЭЖХ на октаэ- ти.тсиликэгеле Зорбэкс ОДС (подвижная фаза изопропиловьй спирт : уксусная кислота : 0.02 М додецилсульфат натрия - 100:25:875) 97% основного вещества и 3% гуанина.

Пример 7. Смесь по примеру 3 нагревают до 140°С и выдерживают при

этой температуре в течение 2 ч. Далее обрабатывают, как описано в примере 2. Получают 0,3 г(12%)9-{2-оксиэтоксиметил)гуанина, содержащего по данным ВЭЖХ 96% основного вещества и 4% гуанина.

Пример 8. Смесь по примеру 3 нагревают до 170°С и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч. Смесь темнеет. Обрабатывают как описано в примере 2, Получают 0,65 г (25%) 9-{2-оксиэток- симетил)гуанина в виде светло-коричневого порошка, содержащего по данным ВЭЖХ 95% основного вещества. 1 % гуанина и 4% неидентифицированных примесей.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет повысить качество целевого продукта и упростить процесс за счет Сокращения длительности процесса.

Формула изобретения

Способ получения 9-(2-осиэток- симетил)гуанина взаимодействием 2,9-диацетилгуанина и 2-окса-1.4- бутандиолдиацетата при повышенной температуре в органическом растворителе в присутствии сильной кислоты с последующим выделением 9-(2-ацеток- сиэтоксиметил)-2-ацетил гуанина и обработкой щелочным агентом, отличающийся тем, что. с целью повышения качества продукта и упрощения процесса, в реакционной смеси в качестве органического растворителя используют сульфолан в весовом соотношении 5-2,5:1 и процесс проводят при 140-160°С.