ПРОИЗВОДНЫЕ ЧЕТВЕРТИЧНОГО АМИНОПИРИМИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1998 года по МПК C07D239/32 A61K31/505 

Изобретение касается новых гетероциклических соединений и, в частности, новых аминопиримидиновых производных, которые оказывают благотворное воздействие на сердечно-сосудистую систему (и, в частности, благотворное воздействие снижения частоты через синусо-предсердный узел), в парфюмерных композициях, содержащих такое производное в качестве активного компонента, и процессов создания и медицинского использования названных производных.

Несмотря на то что известно огромное количество соединений, обладающих полезным медицинским воздействием на сердечно-сосудистую систему, до сих пор не существует удовлетворительных средств, которые бы понижали частоту действия синусо-предсердного узла у теплотворных животных, таких как человек, селективным, благотворным, с медицинской точки зрения, образом так, чтобы эти агенты воздействовали на сердечно-сосудистые расстройства, связанные с несоответственно высокой частотой сердечных сокращений (т.е. с наличием брадикардического эффекта), и, однако, имели бы минимальные воздействия на другие гемодинамические параметры, такие как кровяное давление или минутный сердечный выброс.

Целью изобретения является создание такого средства, которое имело бы между прочим брадикардические свойства.

Производные пиримидина были широко изучены при исследовании новых фармакологически активных средств. Был описан ряд производных аминопиримидина, обладающих кардиотоническими свойствами (патент США N 4725600). Различные 4-аминопиримидиновые соли были описаны, как антигрибковые и антибактериальные средства (патент США N 4339453). Изобретение основано на неожиданном и благотворном воздействии новой серии аминопиримидиновых производных приведенной ниже формулы I в качестве средств, снижающих частоту сокращения синусо-предсердного узла.

Согласно изобретению предлагаются производные четвертичного аминопиримидина и их соответствующие ангидро-основания (или их таутометрическая структура, когда R⁴ - водород или когда R² и R⁶ - амино или алкиламино) общей формулы I:

где
n равно 0 или 1 и когда n равно 1, Z означает группу формулы

и, когда
n равно 0, Z означает группу формулы:
,
где R¹ - C_1-10-алкил, C_3-6-алкинил, C_4-7-циклоалкил, фенил, фенил-C_1-4-алкил или C_3-6-циклоалкил-C_1-4-алкил;
один из R² и R⁶ - основная группа, выбираемая из амино, C_1-6-алкиламино, ди-C_1-4-алкиламино и пиперидино;
а другой из R² и R⁶ - водород, C_1-6-алкил, C_3-6-алкенил, C_1-4-алкокси-C_1-4-алкил или фенил-C_1-4-алкил;
R⁵ - водород; или
R² - основная группа, как указано выше, и R⁵ и R⁶ вместе образуют C_3-6-алкилен или вместе с углеродными атомами, принадлежащими пиримидиновому кольцу, образуют бензольное кольцо;
R⁴ - водород, C_1-6-алкил, C_3-6-алкенил, C_3-6-алкинил или C_3-6-циклоалкил-C_1-4-алкил;
A - прямая связь с группой -N(R⁴)- или C_1-6-алкилен, или окси-C_2-6-алкилен, в котором окси-группа удалена от - R⁴-группы по меньшей мере на 2 углеродных атома;
Q - фенил или QAN(R⁴) вместе образуют кольцо индолин-1-ил, индол-1-ил, 7-аза-индол-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил или 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил, где гетероциклическая составляющая в последних пяти группах может необязательно иметь одну или две C_1-4-алкильных или фенильных группы; и где "алк" обозначает C_1-6-алкил;
Y - физиологически приемлемый анион;
и где один или более из указанных фенильных или бензильных фрагментов может необязательно быть незамещен или иметь один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, циано, нитро, карбокси и C_1-4-алкилтио, но исключая такие соединения, в которых:
(a) R¹-алкил, R² - амино или алкиламино, R⁴ - водород или алкил, R⁵ - водород или алкил, R⁶ - водород или фенил, необязательно имеющий в качестве заместителя алкил или алкокси, A - прямая связь и Q - фенил, необязательно имеющий заместитель алкил или алкокси;
(b) R¹ - метил или этил, R² - амино, R⁴ - R⁵ - водород, R⁶ - метил и QA - незамещенный фенил; или
(c) R61, R⁵ и R⁶ - метил, R² и метиламино, R⁴ - водород и Q.A - 3,5-диметилфенил; R² - метилтио, R¹, R⁴ и R⁶ - метил;
и любые, в которых Y имеет значение, указанное выше.

Понятно, что когда R⁴ является водородом или когда R² или R⁶ является амино или алкиламино - группами, аминопроизводные изобретения могут существовать в другой таутометрической форме в отношении соединения, изображенного в формуле I, или в виде смеси одной или большего числа возможных таутомерных форм. Понятно также, что когда один из заместителей в соединениях формулы I имеет хиральный центр, соединения данного изобретения могут существовать и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Изобретение включает любую таутометрическую, оптически активную или рацемическую форму соединения формулы I, которая обладает упомянутым выше благоприятным фармакологическим эффектом.

Соединения формулы I представляют собой четвертичные соли и в некоторых случаях, например, когда R² или R⁶ является алкиламиногруппой и другие группы - R² и R⁶ имеют любое из определенных выше значений, они могут быть превращены, например, действием четвертичной гидроокисью аммония (особенно в форме макросетчатой смолы) в соответствующую неионную ангидро-основную форму (или в таутомерную форму соединения, когда R⁴ является водородом или когда другие из групп R² и R⁶ являются амино- или алкиламино-группами). Неионные формы, изображаемые формулами Ia и Ib

в которых alk обозначает (символизирует) (1-6C) алкил-, являются дальнейшим развитием изобретения, они легко могут быть подвергнуты обратному превращению в форму четвертичных солей, например, действием соответствующих кислот формулы H.Y.

Частным (индивидуальным) значением для R¹, когда он является алкилом, например, (1-7C) алкилом, являются значения такие, как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гептил, из которых наиболее предпочтительными являются значения метил и этил.

Частным значением для R² или R⁶, когда они являются алкилом, является, например, метил, этил, пропил, бутил или изобутил.

Частным значением для R¹, R², R⁴, R⁵ или R⁶, когда эти радикалы являются алкенилом, является, например, аллил, бутил-2-енил, бутил-3-енил, 2-метил-2-пропенил или пентенил.

Частным значением для R¹, когда он является циклоалкилом, является, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил и для R² или R⁶ является, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Частным значением для R¹, R², R⁴ или R⁶, когда они являются фенил(1-4C) алкилом или для фенил(1-4C)алкил-заместителя, который является частью R⁴, является, например, бензил, 1-фенилэтил или 2-фенилэтил.

Частным значением для R¹, R², R⁴ или R⁶, когда они являются алкоксиалкилом, является, например, циклопропилметил или 2-(циклогексил)этил.

Частным значением для R⁵, когда он является алкилом, является, например, метил, этил, пропил, изопропил или бутил.

Частным значением для R² или R⁶, когда они являются алкоксиалкилами, является, например, метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил или 2-этоксиэтил.

Частным значением для R⁵ и R⁶, когда они вместе образуют (3-6C)алкилен, является, например, триметилен, тетраметилен, пентаметилен или группа формулы -CH₂•C(CH₃)₂ •CH₂- или -CH₂ • C(CH₃)₂ • CH₂ • CH₂-.

Частным значением для R⁴, когда он является алкилом, является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичн. - бутил или пентил, из которых значения метил и особенно этил являются особо предпочтительными.

Частным значением для R⁴, когда он является алкенилом, является, например, проп-2-инил или бут-2-инил.

Частным значением для R² или R⁶, когда они являются алкиламино-группами, является, например, метиламино, этиламино, пропиламино или бутиламино-группы, а когда они являются диалкиламиногруппами, является, например, диметиламино, диэтиламино, метилпропиламино или дипропиламино-группы.

Частным значением для R⁴, когда она является алкиленом или алкениленом, присоединенной к атому азота группы QAN - является, например, метилен, этилиден, этилен, изопропилиден, триметилан, тетраметилен, винилен, или 1,3-пропенилен; и частным значением для заместителя, который может входить в такие связанные группы, является, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-фенилэтил, или 2-фенилэтил (бензольный остаток любого из последних четырех групп замещается - по выбору - как было определено выше).

Частным значением для A, когда она является алкиленом, является, например, метилен, этилен, триметилен или тетраметилен, любой из которых может по выбору присоединять один или два метильных заместителя; и когда группа A является оксиалкиленом, она является, например, оксиэтиленом, окситриметиленом, метиленоксиэтиленом, или этиленоксиэтиленом, и любая из этих групп может по выбору присоединять один или два метильных заместителя.

Предпочтительным значением для A является, например, когда она является непосредственно связана с метиленом или этиленом.

Частные значения для произвольных заместителей, которые могут присутствовать в качестве определенных выше фенильных или бензильных остатков, включают, например:
для галогено-заместителей - фтор, хлор и бром;
для алкильных заместителей - метил, этил, пропил;
для алкенильных заместителей - аллил, 2-метил-2-пропенил;
для алкокси-заместителей - метокси, этокси и пропокси;
для алкиламинных заместителей - метиламино и этиламино;
для диалкиламино-заместителей - диметиламино и диэтиламино;
для алкилтио-заместителей - метилтио и этилтио;
для алкилсульфинильных заместителей - метилсульфинил и этилсульфинил;
для алкилсульфонильных - метилсульфонил и этилсульфонил; и
для алкилендиокси-заместителей - метилендиокси и изопропилидендиокси.

Обычно предпочтительным является, что когда Q является фенильным или бензильным остатком, он или является незамещенным, или связан с тремя заместителями.

Конкретные значения для Q включают, например, фенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-нитрофенил, 2-метилфенил, 2-карбоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метилтиофенил, 2,5-динитрофенил, 2,5-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-дибромфенил, 3,5-диметоксифенил, фурил, тиенил и пиридил, предпочтительным является, когда Q является фенильным или бензильным остатком, он или является незамещенным, или связан с тремя заместителями.

Конкретные значения для Q включают, например, фенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-нитрофенил, 2-метилфенил, 2-карбоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метилтиофенил, 2,5-динитрофенил, 2,5-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-дибромфенил, 3,5-диметоксифенил, фурил, тиенил и пиридил.

Конкретными значениями для группы QAN(R⁴) - когда R⁴ является алкиленом или алкениленом - является, например, 1-индолил, 3-метил-1-индолил, 3-этил-1-индолил, 3-пропил-1-индолил, 5-бром-1-индолил, 5-хлор-1-индолил, 5-фтор-1-индолил, 5-метил-1-индолил, 5-метокси-1-индолил, 1-индолинил, 3-метил-1-индолинил, 3-этил-1-индолинил, 3-изопропил-1-индолинил, 1-индолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил и 3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил.

В качестве примера предпочтительным значением для R⁶ является алкиламино-группа, такая как метиламино или этиламино, для R⁵ - водород, для Q - фенил (по выбору - замещенный, как показано выше) и для A - непосредственное соединение.

Группа соединений данного изобретения, которая представляет особый интерес, включает соединения формулы II и IIa

где
R_a является (1-10C) алкилом, (3-6C) алкенилом, фенилом, фенил (1-4C) алкилом, (3-6C) циклоалкилом, или (3-6C) циклоалкил-(1-4C) алкилом; R_b является (1-6C) алкилом, фенилом, фенил (1-4C) алкилом, (3-6C) циклоалкилом или (3-6C) циклоалкил - (1-4C) алкилом, амино, (1-4C) алкиламино или диалкиламино-группами, содержащими до 6 углеродных атома; R_c является водородом, (3-6C) циклоалкил-(1-4C) алкилом, (1-6C) алкилом, (3-6C) алкенилом, (3-6C) алкинилом или фенил (1-4C) алкилом; или R_c является (1-4C) алкиленом или (2-4C) алкениленом, присоединенным к атому азота группы Qa.Aa.N - и каждая из этих присоединенных групп может по выбору (произвольно) присоединять (1-4C) алкильный, фенильный или фенил (1-4C) алкильный заместитель и, таким образом, каждая из присоединенных групп завершает кольцо, включающее два соседних атома углерода группы Q атома A и азот группы - Aa, N-;
R_d является водородом; R_e и R_f независимо выбираются из водорода и (1-4C) алкила или вместе образуют (3-6C) алкилен;
Qa является фенилом или пиридилом; Aa непосредственно связана с группой - NR_c-; Y является приемлемым с физиологической точки зрения анионом; и в которой любой один или большее число названных фенильных остатков могут быть - по выбору - незамещенными или иметь один или большее число заместителей, выбранных независимо из галоген-, трифторметил-, циано-, нитро-, (1-4C) алкил- и (1-4C) алкокси-групп.

Частные значения для R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, Aa и Qa включают, например, соответствующие значения, упомянутые выше для R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, Q и A.

Предпочтительным значением для R¹ или R_a является, например, метил, этил, бутил, фенил или циклогексил, из которых особенно предпочтительным является метил.

Предпочтительным значением для R⁴ или R_c является, например, метил или этил, из которых этил является особенно предпочтительным.

Среди других групп соединений данного изобретения особый интерес представляют соединения формулы II, в которых Qa является фенилом; Aa непосредственно присоединена к группе -N(R_c)-, R_a является (1-7C) алкилом или (3-6C) алкенилом; R_b является (1-4C) алкилом (таким, как метил или этил); R_c является водородом, (1-6C) алкилом (таким, как метил, этил, пропил или пентил), (3-6C) циклоалкилметилом (таким, как циклопропилметил) или (3-6C) алкенилом (таким, как аллил или бут-2-енил); или R_c является (2-4C) алкиленом (таким, как этилен или триметилен) или (2-4C) алкиленом (таким, как винилен или 1,3-пропенилен), заканчивая кольцо, включающее два соседних атома углерода бензольного кольца Qa и атом азота группы - N(R_c)-; R_d является водородом или (1-4C) алкилом (таким, как метил или этил); R_e и R_f выбираются независимо друг от друга - водородом или (1-4C) алкилом (таким, как метил или этил); Y является физиологически приемлемым анионом; и в которой бензольное кольцо Qa может быть - по выбору - незамещенным или присоединять один или два заместителя, выбираемых независимо из галогеновых групп (таких, как фтор, хлор или бром), (1-4C) алкиловых (таких, как метил) и (1-4C) алкоксильных (таких, как метокси).

Среди еще одних групп соединений изобретения особый интерес представляют соединения формулы II, в которых Qa является фенилом; Aa присоединяется непосредственно к группе - N(R_c)-; R_a является метилом или этилом; r_b является метилом, этилом или пропилом; R_c является этилом; или R_c является этиленом или виниленом, завершающим индолиновое или индоловое кольцо, соответственно, включающее два соседних углеродных атома бензольного кольца Qa и атом азота группы - N(R_c)-; R_d является водородом или метилом; R_e является водородом и R_f является метилом или этилом; Y является физиологически приемлемым анионом; и в которых бензольное кольцо Qa по выбору может быть незамещенным или иметь один или два заместителя, выбираемых независимо из галогенов (таких, как фтор, хлор или бром), (1-4C) алкилов (таких, как метил) и (1-4C) алкокси-групп (таких, как метокси).

Частными, физиологически приемлемыми противоположными анионами Y являются, например, галоидные (такие, как хлориды, бромиды или иодиды), фторбораты, нитраты, ацетаты, бензоаты, бутираты, трифторацетаты, метосульфаты и п-толуолсульфонаты.

Предпочтительные группы неионных ангидрооснований данного изобретения, определенные выше, включают соединение формулы II, в которых R_a, R_b, R_c, R_d, Aa и Qa имеют любые из приведенных выше значений и alk обозначает (1-4C) алкил (особенно метил или этил).

Соединения данного изобретения, представляющие особый интерес, включают соединения, описанные в сопроводительных примерах, из которых соединения, описанные в примерах 20, 51, 56, 145, 147 - 149, 151, 156 и 158 особенно интересны.

Последние из описанных здесь соединений (или исключая случай образования неионных ангидрооснований, описанных в первой части примера 56, в форме альтернативного физиологически приемлемого противоположного аниона) даются как дальнейшая характеристика изобретения.

Соединения изобретения могут быть получены по стандартным в органической химии методикам, уже известным в применении для получения соединений структурных аналогов, например, такого типа методики описаны в стандартных исходных работах по химии пиримидинов. Такие методики для создания новых соединений формулы I даются как дальнейшая характеристика изобретения и иллюстрируются следующими предлагаемыми процессами, в которых различные общие радикалы имеют любое из обозначенных выше значений:
a) Амино соединение формулы III

реагирует с алкилирующим агентом формулы R¹Z, в которой Z - подходящая концевая группа.

Предпочтительным значением Z является, например, галоген (особенно, иодид, бромид или хлорид), сульфат и п-толуолсульфат.

Реакция обычно проводится нагреванием алкилирующего агента с соединением формулы III при температуре, например, 40 - 120^oC, ее удобно проводить в подходящем растворителе или разбавителе, например, в эфире, таком как диоксан, тетрагидрофуране или в т-бутилметиловом эфире.

Исходные материалы формулы III могут быть получены, например, реакцией соответствующего галогенопиримидина формулы IV

в которой X является хлором или бромом, с соответствующим амином формулы QAN(R⁴)H при температуре в пределах, например, 40 - 150^oC. Эта частная реакция может проводиться в присутствии подходящего растворителя или разбавителя, таких как (1-4C) алканол или N,N-диметилформамид или в расплаве реагентов. Амины формулы QAN(R⁴)H и соединения формулы IV обычно известны или могут быть получены с использованием стандартной, хорошо известной технологии в области органической химии и химии пиримидина.

Хотя следует заметить, что алкилирование может произойти по любому из внутрикольцевых атомов азота, алкилирование в основном происходит преимущественно по азоту, связанному с R¹ в формуле I, и небольшое количество другого изомера может быть удалено хорошо известными методами очистки органических соединений, например, посредством хроматографии или фракционной кристаллизацией. Принципиальным исключением являются те соединения формулы III, в которых R⁶ является третичной аминогруппой и R² не является алкиламино-группой, и алкилирование таких соединений в условиях процесса (a) преимущественно по атому азота, пронумерованному N (3) и для значений R² и R⁶, соответствующих соединениям формулы I, лучше всего осуществляется посредством процесса (b) или (c), описанного ниже. Положение алкилирования может быть установлено стандартными методами, например, исследованием влияния ядерного эффекта Оверхаузера на протонный магнитный резонанс рассматриваемого образца.

b) Пиримидиновая соль формулы V

в которой X является подходящей концевой группой, реагирует с амином формулы QAN(R⁴)H.

Процесс можно рассматривать как аналогичный тому, что описан выше, для создания исходного материала формулы IV и в основном могут использоваться аналогичные условия. Таким образом, процесс обычно проводится при повышенной температуре, например, в интервале 20 - 150^oC, и в присутствии подходящего растворителя или разбавителя таких, как (1-4C) алканола или N,N-диметилформамида.

В частности, подходящей концевой группой X является, например, галогено-группа (особенно хлор- или бром-), дихлорофосфиноил- (-O.PO.Cl₂) или дибромофосфиноил- (-O.PO.Br₂). Последние две группы могут быть удобно (легко) введены in situ реакцией соответствующего пиримидинона с оксихлоридом или оксибромидом фосфора соответственно, например, как описано в сопроводительных примерах. [Замечание: специалист в данной области может легко заметить, что точная идентичность группы X не является в основном решающей в отношении процесса (b)].

Пиримидиниевые соли формулы V могут быть получены различно, например, аналогично приведенному выше процессу (a), т.е. реакцией галогенпиримидина формулы IV с соответствующим алкилирующим агентом формулы R¹Z и, в частности, иодидом или бромидом формулы R¹I или R¹Br. Сами по себе пиримидиноны могут быть получены с использованием стандартных методик, например, когда R¹ является фенилом и тому подобным, как описано в связи с примерами 1 - 8 далее.

c) Для тех соединений, в которых R⁶ является амино-, алкиламино- или диалкиламино-группой, как определено выше, пиримидиниевая соль формулы VI

в которой X является подходящей концевой группой, реагирует с соответствующим амином, выбранным из соединений: аммиак, (1-6C) алкиламин, диалкиламин, содержащий до 6 атомов углерода, пирролидин, пиперидин и морфолин, или соль этого соединения с (1-4C) алкановой кислотой (такой, как уксусная кислота).

Как можно увидеть, процесс является аналогичным процессу (b), описанному выше, и в основном могут быть проведены аналогичные описания и условия реакции. Обычно следует использовать избыток исходного амина или соли алкановоой кислоты этого соединения. Исходные соединения формулы VI могут быть получены в основном тем же способом, что и соединения формулы V.

Существенно, что противоположный анион Y^- в соединениях формулы I, может легко обмениваться, например, реакцией соединения формулы I с подходящей солью, такой как соль серебра, или методом ионообменной хроматографии на колонке из основной макроретикулярной (макросетчатой) смолы в форме ее солей с нужным противоположным анионом, или другим удобным способом. В том случае когда требуется соединение формулы I в неионной ангидроосновной форме (например, соединение формулы Ia, Ib или IIa), оно может быть получено, например, реакцией соответствующего соединения формулы I, в которой один из R² или R⁶ является алкиламино-группой, с макросетчатой смолой, содержащей группы четвертичной гидроокиси аммония. Процесс удобно проводить выдерживанием раствора соединения формулы I в водном растворителе, таком как водный (1-4C) алканол (например, метанол, этанол или 2-пропанол) в контакте со смолой приблизительно при комнатной температуре, например, просачиванием раствора через подстилку (прослойку) или через колонку смолы. Ангидро-основная форма может быть легко восстановлена в ионную форму формулы I реакцией с соответствующей кислотой формулы H.Y.

Существенно также, что в соединения изобретения могут быть введены различные производные (выбранные) заместители с использованием стандартных реакций ароматического замещения или создаваемые модификацией функциональных групп, производимой до или непосредственно при проведении упомянутых выше процессов (a), (b) или (c) - и это включается в процесс как один из аспектов изобретения. Такие реакции и модификации включают, например, введение нитро- или галогено-группы, восстановительное алкилирование нитро-, окисление алкилтио- до алкилсульфинил- или алкилсульфонил-, и восстановление алкинил- или алкенил-групп. Реагенты и условия проведения реакций для таких процессов хорошо известны в химии.

Как отмечалось выше, соединения изобретения обладают полезными фармакологическими свойствами и оказывают снижающее действие на частоту синусо-предсердного узла у теплотворных животных в благоприятном в медицинском отношении направлении, и, таким образом, эти средства являются полезными при воздействии на сердечно-сосудистые расстройства, связанные с неадекватно высокой частотой сердечных сокращений с минимальным влиянием на другие гемодинамические параметры, такие как кровяное давление или минутный сердечный выброс. Успешное и избирательное действие на сердечно-сосудистую систему может быть продемонстрировано с использованием одного или большего числа следующих стандартных лабораторных методов.

a) Брадикардический эффект (снижение частоты сокращения самопроизвольной пульсации выделенного правого предсердия морской свинки).

Этот метод включает отделение правого предсердия от сердца морской свинки, соблюдая при этом осторожность с тем, чтобы не повредить область синусо-предсердного узла. Предсердие помещается в оксигенированный (95% O₂; 5% CO₂) раствор Тироде (Tyrode) (содержащий 8,0 г NaCl, 0,19 г KCl, 0,025 г MgCl₂, 0,05 г NaH₂PO₄, 1,0 г NaHCO₃, 0,2 г CaCl₂ и 2,7 г глюкозы на 1 л деионизованной воды) между двумя платиновыми электродами, которые через усилитель связаны с измерителем частоты (интенсивности), возникающей при прохождении потенциала через предсердие. Препарат погружается в оксигенированный раствор Тироде при 37^oC и оставляют для достижения равновесия на 30 мин перед добавлением раствора испытуемого соединения в смеси диметилсульфоксида и Хромафора (EL), разбавленного, как это требуется раствором Тироде. Затем добавлялись растворы испытуемого соединения кумулятивно с интервалами в 15 мин или когда достигнута установившаяся частота сокращений. Это дает возможность вычислить величину IC₂₀ (т.е. микромолярную концентрацию, требуемую для снижения частоты сокращения на 20%). Типичным для соединений формулы I является значение IC₂₀ в 10 мкмоль или ниже.

b) Влияние на силу сокращения выделенного левого предсердия морской свинки, подвергаемого электростимуляции.

Этот метод включает отделение левого предсердия сердца морской свинки с помещением его в оксигенированный раствор Тироде. Затем предсердие зажимается в полиакрилатный пластиковый держатель, содержащий два стимулирующих электрода из нержавеющей стали. Свободный конец предсердия (обычно предсердный отросток) прикрепляется шелковой нитью к датчику изометрической силы. Затем предсердие подвергается напряжению (натяжению) покоя в 1 г и его оставляют на 20 мин в оксигенированном растворе Тироде для достижения равновесия, перед тем как начать стимулирование его сокращения (пульсации) импульсами в 2,5 Гц, 3 мс при пределе напряжения, в 1,5 раза большем (нормальное напряжение имеет интервал 3-7 В). Затем добавляется раствор (10^-5М или менее) испытуемого соединения [приготовленного в основном как описано выше в пункте (а), но с использованием вместо раствора Тироде физиологического солевого раствора] и измеряется влияние на силу сокращения. Таким образом, может быть получено сравнительное воздействие раствора с контрольным раствором - без добавления какого-либо испытуемого соединения. Типичным является снижение в силе сокращения 15% при концентрации соединений формулы 1 в интервале 1-30 мкмоль.

c) Брадикардический эффект у анестезированных крыс.

Этот метод включает использование крыс Вистара (Wistar Alderldyr Park породы), которые были предварительно анестезированы внутривенным введением альфаксалона/альфадалона (1,5 мл на 1 кг). Полиэтиленовая канюля вставлялась в яремную вену, и анестезия устанавливалась вливанием альфаксалона/альфадалона при скорости 0,025-0,12 мл/кг в 1 мин. Полиэтиленовая канюля вставлялась также в сонную артерию и подсоединялась к датчику давления, заполненному физиологическим солевым раствором. Сигнал артериального давления крови используется для запуска калиброванного счетчика сердечных сокращений, и датчик калибруется ртутным манометром. Затем производится одновременная запись на стандартном самопишущем графическом приборе счетчика частоты сердечных выбросов и датчика давления. После канулирования крыс оставляли на 10 мин для стабилизации. Раствор испытуемого соединения (приготовленного, как описано выше в пункте (a), в объеме 1 мл на 1 кг) затем вводился посредством венозной канюли в виде четырех суммарных доз, отделенных 5-минутным интервалом. Для испытания каждого соединения использовалась группа из пяти крыс. Действие на частоту сердечных сокращений определялось в сравнении с контрольными инъекциями. Типично, что соединения формулы 1 при использовании данной методики требуют внутривенной дозы в 5 мг/кг или менее для достижения снижения в 30% скорости сердечных сокращений (т.е. ED₃₀ доза).

Результаты данного испытания представлены в табл.1.

Успешные действия испытанных соединений на сердечно-сосудистую систему, такие как брадикардические эффекты без отрицательного влияния на сердечную интенсивность, кровяное давление или сердечный выброс, могут также быть определены у анестезированных собак и у собак, у которых специальными упражнениями была развита (достигнута) тахикардия. Обычно соединения изобретения выявляют значительные и преимущественно селективные брадикардические эффекты, что доказывается их активностью по меньшей мере в двух из упомянутых выше методиках испытаний. В общем при испытании соединений формулы 1 по вышеприведенным методикам испытаний in vivo не наблюдалось открытой токсичности при дозах, многократно превышающих те дозы, при которых проявляется значительный брадикардический эффект.

В качестве иллюстрации соединения, описанные ниже в примере 51, дают величину IC₂₀ при 10^-6М в методике (а) и ED₃₀ при 0,3 мг/кг внутривенно при снижении частоты сердечных сокращений в методике (c). Другие соединения формулы 1, проиллюстрированные следующими далее примерами, показывают активность того же порядка.

Считается, что при использовании соединений формулы 1 для воздействия на расстройства сердечно-сосудистой системы, такие, как миокардическая ишемия, влияющая на теплотворных животных и в особенности на человека), они могут приниматься орально, внутривенно или другими медицинскими способами (такими, как ингаляция, поддувание, подъязычный или транскожный способ) с тем, чтобы общий предел полученной дозы составил от 0,01 до 10 мг на 1 кг веса тела. Однако понятно, что точную принимаемую дозу необходимо варьировать в соответствии с природой и серьезностью заболевания и возрастом и полом пациента.

Обычно пиримидиновые соли формулы 1 (или соответствующие неионные ангидрооснования) принимаются в форме фармацевтических композиций, т.е. вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем, и такая композиция дается как дальнейшее развитие данного изобретения. Следует знать, что отдельные пиримидиниевые соли формулы 1 могут быть легко получены использованием соответствующего ангидро-основания и включением кислоты формулы HX в процессе создания конкретного соединения.

Композиции изобретения могут иметь разнообразные формы. Например, они могут быть в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для приема через рот (перорального); в форме суппозитория для ректального приема; в форме стерильного раствора или суспензии для приема путем внутривенных или внутримышечных инъекций; в форме аэрозоля или распыляемых раствора или суспензии при приеме посредством ингаляции; в форме порошка вместе с фармацевтически приемлемым инертным твердым разбавителем, таким, как лактоза для приема путем инсуффляции (вдувания); или в форме кожного пластыря (накладки) для трансдермального (чрезкожного) приема). Композиции могут быть удобны в форме унифицированной (стандартной) дозы, например, 5-200 мг соединения формулы 1.

Композиция может быть получена хорошо известными в данной области стандартными методами с использованием фармацевтически приемлемых разбавителей и носителей. Таблетки и капсулы для орального приема могут быть легко изготовлены с покрытием, таким, как инертное покрытие (например, основанное на ацетате-фталате целлюлозы) - для того, чтобы свести к минимуму растворение активного компонента формулы 1 в желудке или замаскировать неприятный вкус.

Композиции изобретения могут также содержать один или большее число известных агентов, ценных при расстройствах сердечно-сосудистой системы. Так, они могут содержать, помимо соединений формулы 1, один или большее число других известных агентов, выбранных из ингибиторов агрегирования тромбоцитов, веществ-антагонистов простаноидного сжатия (сдавливания) или ингибиторов синтазы synthase (таких, как антагонисты тромбоксан A₂ или ингибиторы синтазы), циклооксигеназные ингибиторы, гиполипидемические агенты, антигипертенсивные агенты (такие, как ингибиторы энзимных превращений антиотенсина, рениновые ингибиторы или ангиотензиноные антагонисты), инотропные агенты, β - - адренергические антагонисты, тромболитические агенты, сосудорасширяющие и антагонисты кальциевых каналов.

Помимо использования в терапии, соединения формулы I полезны также как фармакологические средства в развитии и стандартизации систем испытания для оценки новых сердечно-сосудистых препаратов на лабораторных животных таких, как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши.

Теперь изобретение может быть проиллюстрировано следующими многочисленными примерами, в которых обозначено:
(i) выпаривание проводилось на ротационном испарителе в вакууме;
(ii) процессы проводились при комнатной температуре, т. е. в интервале 18 - 26^oC;
(iii) осуществлялась флеш-хроматография на колонке или жидкостная хроматография под давлением (MPLC) на силикагеле [или Кизельгель Fluka 60 (каталог N 60738), полученный от Fluka A.G, Buchs, Швейцария, или Merck Кизельгель Арт. 9385, полученный от E. Merck, Дармштадт, Германия];
(iv) выходы даны только для иллюстрации, а не как максимум, который необходимо достичь при старательном совершенствовании процесса;
(v) протонные ЯМР спектры обычно определялись при 200 МГц в дейтерированном диметилсульфоксиде в качестве растворителя с использованием тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего эталона и выражались как химические смещения (дельта-значения) в частях на миллион относительно TMS при использовании принятых сокращений для обозначения основных пиков: с, синглет; м, мультиплет; т, триплет; шир., уширение; д, дублет;
(vi) все конечные продукты характеризовались с применением микроаналитического анализа, ЯМР и/или масс-спектроскопии; и
(vii) использовались принятые сокращения для индивидуальных радикалов и растворителей перекристаллизации, например, Me = метил, Et = этил, Pr = пропил, Pir

Пример 1. Смесь 1,4-дигидро-1-гептил-6-метил-2-метиламино-4-пиримидинон моногидрата (0,75 г, 2,9 мМ) и оксихлорида фосфора (3,5 мл, избыток) нагревалась на бане температурой 130^oC в течение 2,5 ч. Избыток оксихлорида фосфора удалялся выпариванием. Остаток смешивался с толуолом (20 мл), летучий материал испарялся. Процесс повторялся со следующей порцией толуола (20 мл) с образованием 4-хлоро-1-гептил-6-метил-2-метиламино-пиримидин хлорида в виде сырого (неочищенного) твердого продукта. Это вещество смешивалось с этанолом (5 мл) и N - метиламином (0,8 г, 7,5 мМ). Полученный раствор нагревался с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Этанол удалялся выпариванием и к остатку добавлялась вода (10 мл). Водная смесь экстрагировалась эфиром (4 х 10 мл) и экстракты отбрасывались. Водная фаза экстрагировалась метиленхлоридом (4 х 10 мл). Вода удалялась из этих экстрактов фильтрацией через фазоотделяющую фильтровальную бумагу и растворитель выпаривался. Полученный коричневый маслянистый остаток кристаллизовался при растирании с эфиром с образованием твердого белого вещества (0,742 г). Это твердое вещество перекристаллизовывалось из смеси ацетат-эфир, давая 1-гептил-6-метил-2-метиламино-4-N-метиламинопиримидин хлорид в виде твердого кристаллического вещества (0,49 г, выход 46%), точка плавления 154 - 155^oC; микроанализ установил, %: C 65,7; H 8,6; N 14,9; C₂₀H₃₁ N₄Cl • 0,25 H₂O требует, %: C 65,3; H 8,6; N 15,2; ЯМР: 0,9 (3H, т, CH₃), 1,3 [IOH, комплекс (CH₂)₅] 2,36 (3H, с, CH₃), 2,9 (3H, шир., N - CH₃), 3,5 (3H, с, N-CH₃), 4,0 (2H, т, NCH₂), 5,8 (1H, шир., ароматич.), 7,4 - 7,6 (5H, комплекс, ароматич.), 8,65 (1H, шир., NH).

Пример 2. Была повторена методика, описанная в примере 1 с использованием N-этиланилина. Таким образом, был получен 4-N-этиланилино-1-гептил-6-метил-2-метиламинопиримидиний хлорид (0,527 г., выход 48%), точка плавления 126 - 128^oC; микроанализ установил, %: C 66,7; H 9,0; N 14,5; C₂₁H₃₃N₄Cl требует, %: C 66,9; H 8,8; N 14,9; ЯМР: 0,87 (3H, т, CH₃), 1,2 (3H, т, CH₃), 1,26 [I0H, комплекс, (CH₂)₅], 2,3 (3H, с, CH₃), 3,0 (3H, шир., NCH₃), 4,0 (4H, комплекс, NCH₂), 5,6 (1H, шир., ароматич.). 7,3 - 7,6 (5H, комплекс, ароматич.).

Исходный материал пиримидинон для примеров 1 и 2 был приготовлен следующим образом:
(i) Раствор гептиламина (9,66 г, 84 мМ) в метиленхлориде (30 мл) добавлялся по каплям к перемешиваемой суспензии 2H-3,4-дигидро-6-метил-2-тиоксо-1,3-оксазин-4-она (6 г, 42 мМ) в метиленхлориде (120 мл). Полученный раствор оставляли на 16 ч при комнатной температуре и растворитель удаляли выпариванием. Оставшаяся смесь в уксусной кислоте (20 мл) нагревалась с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель удалялся выпариванием и остаток очищался на хроматографической колонке Fluka Кизельгель 60 с использованием эфира в качестве элюента, образуя 2,3-дигидро-1-гептил-6-метил-2-тиоксо-4 (1H) пиримидинон в виде твердого вещества, имеющего удовлетворительные данные по микроанализу.

(ii) Тиоксо-соединение (2,42 г, 1,01 мМ) из пункта (i) выше в ацетонитриле (30 мл) и метил иодид (4 мл, избыток) нагревались с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удалялся выпариванием и остаток встряхивали со смесью метилен хлорида (20 мл) и насыщенного водного раствора карбоната натрия (30 мл). Органический слой промывался водой (20 мл) и вода удалялась фильтрованием через фазоразделяющий бумажный фильтр. После удаления растворителя выпариванием образовывался маслянистый остаток, который медленно затвердевает с образованием 1,4-дигидро-1-гептил-6-метил-2-метилтио-4-пиримидинона (2,2 г) в виде твердого вещества, которое использовалось без дальнейшей очистки.

(iii) Метиламмоний ацетат (14 г, избыток) добавлялся к метилтио-соединению (2,2 г) из пункта (ii) выше. Смесь нагревалась на бане с температурой 175 - 180^oC в течение 0,5 ч и оставлялась для охлаждения. Затем была добавлена вода (10 мл) и маслянистая смесь экстрагировалась метиленхлоридом (4 х 10 мл). Вода удалялась из экстрактов фильтрацией через фазо-разделительный бумажный фильтр. После выпаривания растворителя оставался осадок, на который действовали водой (10 мл). Кристаллическое твердое вещество, которое было осаждено, было собрано при фильтрации, промыто водой и перекристаллизовано из этилацетата, образуя 1,4-дигидро-1-гептил-6-метил-2-метиламино-4-пиримидинон моногидрат (1,68 г, выход 65%), точка плавления 100 - 103^oC; микроанализ установил,%: C 61,5; H 9,8; N 16,7; C₁₃H₂₂N₃O • H₂O требует,%: C 61,4; H 9,4; N 16,5.

Примеры 3 - 8 (табл. 2). Методика, описанная в примере 1, была повторена с использованием соответствующего 4-хлоро-1-замещенного производного пиримидина формулы Y(X = Cl) [полученного in situ (на месте) из соответствующего 4-пиримидинона] и соответствующего анилина. Таким образом, были получены следующие соединения формулы I (R⁵ = H, R⁶ = CH₃, A = непосредственной связи, Q = фенил, Y = Cl^-1).

Исходный материал для примера 3 был приготовлен следующим образом.

(i) Циклогексилтиомочевина (27,8 г, 176 мМ) и 2,6,6-триметил-1,3-диоксин-4-он (90%, 36 мл, 229 мМ) нагревались на бане с температурой 120^oC в течение 2 ч. Смесь охладили и растерли в порошок с эфиром. Полученное твердое вещество очищалось хроматографической фильтрацией на двуокиси кремния (Fluka Кизельгель 60) с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/пентан (1:1). Полученный материал очищался дальнейшей хроматографией на основе двуокиси кремния (Кизельгель 60) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан (1:4). Так, была получена 1-циклогексил-3-(3-оксобутаноил) тиомочевина (17,7 г, 42%) в виде твердого вещества, т.пл. 100-102^oC: м/е 242 (М²).

(ii) Смесь приведенной выше тиомочевины (10,7 г, 44 мМ) и п-толуолсульфоновой кислоты (10,7 г, 56 мМ) нагревалась с обратным холодильником с этанолом (80 мл) в течение 18 ч. Раствор охлаждался до 5^oC. Полученный кристаллический осадок собирался фильтрацией с образованием 1-циклогексил-2,3-дигидро-6-метил-2-тиоксо-4 (1H)-пиримидинона (3,6 г, 36%), т. пл. 240-243^oC; микроанализ установил,%:
C 59,1; H 7,3; N 12,4; C₁₁H₁₆N₂OS требует,%: C 58,9; H 7,1; N 12,5.

(iii) Смесь вышеуказанного тиоксо-соединения (2,96 г, 13,2 мМ) и метилйодида (8,8 мл, избыток) нагревались с обратным холодильником в ацетонитриле (10 мл) в течение 5 ч. Испаритель удалялся выпариванием и остаток встряхивали со смесью насыщенного водного раствора карбоната натрия (50 мл) и этилацетата (50 мл). Затем водная фаза экстрагировалась этилацетатом (3 х 50 мл). Собранные экстракты высушивались (MgSO₄) и растворитель удалялся выпариванием с образованием 1-циклогексил-1,4-дигидро-6-метил-2-метилтио-4-пиримидинона в виде неочищенного твердого вещества (3,1 г), который использовался без дальнейшей очистки. [Образец из повторных партий перекристаллизовывался из смеси этилацетат/петролейный эфир (т.кип. 60-80^oC) с образованием твердого вещества с т.пл. 184-186^oC и микроанализ установил,%: C 60,5; H 7,9; N 11,8; C₁₂H₁₈H₂OS требует,%: C 60,5; H 7,6; N 11/8].

(iv) Смесь приведенного выше метилтио-соединения (3,1 г) и ацетата аммония (15 г) нагревалась при 180^oC (температура бани) в течение 2 ч. Следующие порции (5 г) ацетата аммония добавлялись с интервалом в 20 мин. Затем смесь охлаждалась и добавлялась вода (50 мл). Водная смесь экстрагировалась метиленхлоридом (8 х 30 мл), собранные органические экстракты высушивались (MgSO₄) и растворитель выпаривался. Полутвердый остаток растворялся в этаноле (50 мл) и концентрированном водном растворе гидроокиси натрия (5 мл). Летучее соединение удалялось выпариванием. Остаток обрабатывали этанолом (50 мл), затем 2М соляной кислотой до pH < 3. Затем из кислой смеси удалялись растворители. Твердый остаток экстрагировался горячим метанолом и экстракты очищались фильтрацией. Фильтрат упаривался и остаток перекристаллизовывался сначала из смеси этанол/2-пропанол (1:1 по объему), потом из этанола. Таким образом, был получен 2-амино-1-циклогексил-1,4-дигидро-6-метил-4-пиримидинон гидрохлорид (0,98 г, 30% основы на тиоксо-соединение), т. пл. 225-226^oC с удовлетворительными данными микроанализа.

Исходный материал для примера 7 был приготовлен следующим образом.

N-(4-Метоксифенил)тиомочевина (18,2 г, 100 мМ) и 2,6,6-триметил-1,3-диоксин-4-он (21,3 г, 150 мМ) нагревались вместе при 140^oC (температура бани) в течение 30 мин. Твердый продукт охлаждался, подвергался действию этанола (100 мл), кипятился в течение 10 мин, снова охлаждался и полученное твердое вещество выделялось фильтрованием. К вышеуказанному материалу был еще добавлен диоксинон (21,3 г) и смесь нагревалась при 140^oC еще 20 мин. Затем к охлажденной смеси был добавлен этанол (50 мл) и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 5 мин. После этого смесь охлаждалась и твердый продукт выделялся фильтрованием, давая 2,3-дигидро-1-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-4(1H)-пиримидинон (17,9 г, выход 72%), т.пл. 248-249^oC; микроанализ установил,%:
C 58,2; H 4,9; N 11,0; C₁₂H₁₂N₂OS требует,%: C 58,1; H 4,8; N 11,3.

Метилтиопиримидиноны, необходимые для приготовления примеров 4-8, получались способом, аналогичным описанному для соответствующих исходных материалов для примера 3;
(1) 1,4-дигидро-6-метил-2-метилтио-1-фенил-4-пиримидинон (требуемый для примеров 4-6 и 8): получали в виде твердого вещества с 67%-м выходом, т.пл. 225^oC (разл.) после растирания с ацетоном; и
(2) 1,4-дигидро-6-метил-1-(4-метоксифенил)-2-метилтио-4- -пиримидинон (требуемый для примера 7): получали в виде твердого вещества с 72%-ным выходом, т.пл. 211-213^oC после перекристаллизации из ацетонитрила.

Необходимые аминопиримидиноны были получены по способу, аналогичному описанному для соответствующего исходного материала для примера 3.

(3) 1,4-дигидро-6-метил-2-метиламино-1-фенил-4-пиримидинон гидрохлорид (требуемый для примеров 4 и 5): получали в виде твердого вещества, т.пл. 199-200^oC с 90%-ным выходом после очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии на двуокиси кремния (Кизельгель 60) с применением в качестве элюента смеси метилен хлорид/метанол (9:1 по объему);
(4) 2-амино-1,4-дигидро-6-метил-1-фенил-4-пиримидинон ацетат (требуемый для примеров 6 и 8) получали в виде твердого вещества, т.пл. 269-271^oC с 42%-ным выходом после перекристаллизации из смеси эфир/уксусная кислота; и
(5) 2-амино-1,4-дигидро-1-(4-метоксифенил)-6-метил-4-пиримидинон гидрохлорид (требуемый для примера 7): получали в виде твердого вещества, т.пл. 287-289^oC с 56%-ным выходом после перекристаллизации из этанола.

Пример 9. Смесь 2-амино-4- N-этиланилинопиримидин (2,2 мМ), аллилбромид (6,5 мМ) нагревали при 100^oC в течение 1,5 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диоксаном и эфиром и высушивали. Таким образом, был получен 1-аллил-2-амино-4-N-этиланилинопиримидиний йодид с 60%-м выходом, т. пл. 174-176^oC; имеющий удовлетворительные показатели по данным микроанализа и ЯМР-спектру.

[Примечание: степень кватернизации была подтверждена стандартными ядерными исследованиями по Overhauser (Оверхаузеру).

Исходное пиримидиновое соединение было приготовлено следующим образом.

Смесь 4-хлоро-2-аминопиримидина (4,63 мМ) и N-анилин (1,0 мл, 9,2 мМ) нагревались в расплаве при 95-100^oC в течение 15 ч. Осадок был разделен между метиленхлоридом (50 мл) и 2М соляной кислотой (50 мл) и перемешивался 15 мин. Органическая фаза отделялась, а водяная фаза снова экстрагировалась следующими порциями метиленхлорида (2 х 20 мл). Общие органические слои (фазы) промывались последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и раствором хлористого кальция (по 50 мл каждый), высушивались (MgSO₄ ) и затем выпаривались. Оставшееся твердое вещество было растерто в порошок с эфиром и гексаном и разделено фильтрацией с образованием 2-амино-4- N-этиланинопиримидина с 17%-ным выходом, т.пл. 188-190^oC.

Примеры 10-12 (табл. 3). Была повторена методика, описанная в примере 8, но с использованием соответствующего замещенного пиримидина формулы III и соответствующего алкилирующего агента формулы R¹ Y, нагреваемых вместе в течение приблизительно 18 ч. Были получены следующие соединения формулы 1 (Q= фенил, А= прямая связь, R⁵=R⁶=H), каждое из которых было перекристаллизовано из метанола и эфира.

Необходимый исходный 2-амино-4-N-пропиланилинопиримидин для примера 12 был приготовлен аналогично тому, как это описано для промежуточных методик в примере 9, и представлял собой твердое вещество, т.пл. 82-84^oC при 89%-ном выходе.

Пример 13. Раствор 2-амино-4-(индолин-1-ил)пиримидина (212 мг; 1 мМ) в теплом N, N, - диметилформамиде (DMF, 15 мл) обрабатывался йодистым этилом (1 мл). Смесь оставляли при комнатной температуре на 15 ч и осажденное твердое вещество фильтровалось и промывалось этилацетатом. Таким образом, был получен 1-этил-2-амино-4-(индолин-1-ил) пиримидиний иодид (280 мг, 79%), т. пл. 310^oC; микроанализ установил, %: C 44,2; H 4,8; N 15,1; C₁₄H₁₇ N₄I•O•5H₂O требует, %: C 44,6; H 4,8; N 14,9; ЯМР: 1,2-1,4 (3H, т, CH₂CH₃), 3,2-3,4 (2H, т, индолин-3CH₂), 3,95-4,1 (2H, кв., CH₂CH₃), 4,1-4,3 (2H, т, индолин-2CH₂), 6,55-6,65 (1H, д, пиримидин-5H), 7,1-7,4 (3H, комплекс, ароматич. ), 8,1-8,2 (1H, д, индолин-7H), 8,25-8,5 (2H, шир., NH₂ ), 8,63-8,73 (1H, д, пиримидин-6H).

Исходный материал был приготовлен следующим образом.

Суспензию 2-амино-4-хлоропиридина (1,3 г; 10 мМ) в диоксане (30 мл) обрабатывали индолином (2,4 г; 20 мМ) и смесь нагревали в течение 18 ч при 95-100^oC. Осажденный продукт выделяли из охлажденной смеси фильтрацией и суспензировали в смеси 2-пропанола (30 мл) и раствора хлопьевидной гидроокиси калия (6 г) в воде (10 мл). Эта смесь перемешивалась и нагревалась в течение часа при 95-100^oC. Горячий раствор 2-пропанола отделялся от водного слоя и охлаждался. Твердый продукт был перекристаллизован из 2-пропанола с образованием 2-амино-4-(индолин-1-ил)-пиримидина в виде твердого вещества (1,9 г, 89,6%), т.пл. 177-179^oC; микроанализ установил, %: C 62,2; H 6,2; N 23,8; C₁₂H₁₂N₄H₂O требует, %: C 62,6; H 6,1; N 24,3.

Примеры 14-15. Повторялась методика, описанная в примере 13 с использованием пропил- или гептилийодида. Так, были получены следующие соединения.

Пример 14. 2-амино-4-(индолин-1-ил)-1-пропилпиримидиний йодид в виде твердого вещества, т.пл. > 310^oC, с выходом 42%.

Пример 15. 2-амино-4-(индолин-1-ил)-1-гептилпиримидиний иодид в виде твердого вещества, т.пл. 219-221^oC, с 57%-ным выходом.

Пример 16. Смесь 2-амино-4-(индол-1-ил) пиримидина (210 мг, 1 мМ) и метил йодида (1 мл) в диоксане (5 мл) нагревалась в течение 2 ч при 95-100^oC. Смесь охлаждалась и охлажденный продукт собирался фильтрацией, промывался этилацетатом и затем кристаллизовался из метанола. Таким образом, был получен 2-амино-4-(индол-1-ил)-1метил-пиримидиний йодид (280 мг; 79б5%), т.пл. 295-296^oC (разл.), микроанализ, найдено, %: C 44,3; H 3,6; N 15,5; C₁₃H₁₃N₄1 требует, %: C 44,3; H 3,7; N 15,9; ЯМР: 3,71 (3H, c, N -CH₃), 6,95-7,05 (1H, д, индол-3H), 7,3-7,45 (3H, комплекс, ароматич.), 7.45-7.55 (1H, д, пиримидин-5H), 7,65-7,75 (1H, комплекс, индол-7H), 8,15-8,25 (1H, д, индол-2H), 8,45-8,55 (1H, д, пиримидин-6H), 8,8-9,5 (2H, шир., N H₂).

Индоловый исходный материал готовили следующим образом.

Смесь 2-амино-4-(индолин-1-ил) пиримидин (2,6 г, 12 мМ) и 30 мас.% палладия на древесном угле (260 мг) в дифениловом эфире) (15 мл) нагревалась с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждалась, разбавлялась метиленхлоридом (100 мл) и фильтровалась через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали в вакууме и масляный остаток разбавляли гексаном (200 мл). Высадившееся твердое вещество собиралось фильтрацией и промывалось гексаном. Таким образом, был получен 2-амино-4-(индол-1-ил) пиримидин (2,1 г; 81,5%); т. пл. 163-165^oC, микроанализ, найдено, %: C 68,5; H 4,6; N 26,2; C₁₂ H₁₀N₄ требует, %: C 68,6; H 4,8; N 26,7.

Примеры 17-19. Повторялась методика, описанная в примере 16 с использованием этил-, пропил- или пентил йодида в качестве алкилирующего агента в течение 18 ч вместо 2 ч. Таким образом, были получены следующие соединения формулы 1.

Пример 17. 2-амино-1-этил-4-(индол-1-ил)пиримидиний йодид в виде твердого вещества, т. пл. 248-250^oC (с разложением), после перекристаллизации из метанола с выходом 59%.

Пример 18. 2-амино-4-(индол-1-ил)-1-пропилпиридиний йодид в виде твердого вещества, т. пл. 256-258^oC (с разложением) после перекристаллизации из смеси метанол/эфир с 32%-ным выходом.

Пример 19. 2-амино-4-(индол-1-ил)-1-пентилпиридиний йодид в виде твердого вещества (выделенный как метанолит), т.пл. 134-136^oC, после перекристаллизации из смеси метанол, эфир с выходом 25%.

Пример 20. Смесь 6-метил-2-метиламино-4-N-метиланилинопиримидина (14,01, 61,5 мМ), метилйодида (10,7 мл, 172 мМ) и диоксана (140 мл) нагревалась с обратным холодильником в течение 15 ч. Затем смесь охлаждалась. Твердое вещество было собрано фильтрацией, промыто диоксаном (10 мл) и гексаном (100 мл) и затем перекристаллизовано из 2-пропанола. Так, был получен 1,6-диметил-2-метиламино-4-N-метиланилинопиримидиний йодид (15,38 г, выход 67,6%), т. пл. 212-213^oC, микроанализ: найдено, %: C 45,6; H 5,1; N 15,4; C₁₄H₁₉N₁ требует, %: C 45,52; H 5,17; N 15,13; ЯМР: 2,2-2,4 (3H, c., CH₃ ), 2,85-3,15 (3H, шир. , N HCH₃), 3,4 (3H, c., N₄-CH₃), 3,5-(3H, c., N -CH₃), 5,7-5,85 (1H, шир., пиримидин 5-H), 7,35-7,6 (5H, комплекс, ароматич.), 8,1-8,25 (1H, шир., NH).

[Примечание: степень кватернизации была подтверждена стандартными ядерными исследованиями Overhauser].

Пиримидиновый исходный материал был получен следующим образом.

Смесь 4-хлоро-6-метил-2-метиламинопиримидина (21,0 г, 133 мМ, описанного в заявке Великобритании N 152327) и N-метиланилина (15,69 г, 147 мМ) нагревалась в расплавленном виде при 95-100^oC в течение 15 ч. Остаток делили между метиленхлоридом (200 мл) и 2M соляной кислотой (200 мл), затем перемешивали в течение 15 мин. Органическая фаза отделялась, а водная фаза снова экстрагировалась новыми порциями метилен хлорида (2•25 мл). Эта процедура повторялась и объединенные органические соли сушили (MgSO₄) и растворитель выпаривался. Твердый остаток перекристаллизовывался из гексана, давая 6-метил-2-метиламино-4-N-метиланилинопиримидин (21,8 г, выход 72%), т.пл. 114-114,5^oC; микроанализ, установлено, %: C 68,2; H 7,1; N 24,7; C₁₃H₁₆N₄ требует, %: C 68,39; H 7,06; N 24,54.

Примеры 21-46 (табл. 4). Повторялась методика, описанная в примере 20, с использованием соответствующего замещенного пиримидина формулы III и алкилирующего агента формулы R¹Y. Таким образом, были получены следующие соединения формулы I (R¹=R⁶=CH₃, R⁵=H; Y^-=йодид).

Пример 45. Подобным же образом был получен 1,6-диметил-4-(1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-хинолил-амино)-2-метиламинопиридиний йодид в виде твердого вещества с выходом 28%, т.пл. 128-130^oC с реакцией 6-метил-4-(1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-хинолиламино)-2-метиламинопиримидина с метилйодидом.

Необходимые исходные материалы формулы III (R⁶=CH₃, R⁵=H) были приготовлены по методикам, аналогичным описанной для исходного материала примера 20, и имели следующие свойства (табл. 5).

Аналогичный исходный материал для примера 45, т.е. 6-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолиламино)-2-метиламинопиримидин, был получен в виде твердого вещества с выходом 41%, т.пл. 215-216^oC (солянокислая соль) реакцией 4-хлор-6-метил-2-метил-аминопиримидина с 1,2,3,4-тетрагидрохинолином.

Пример 46. Была повторена методика, описанная в примере 1, но исходя из известного соединения 1,6-диметил-2-метиламинопиримидин-4-она (Agai et alia, Period, Polytech, Chem, Eng. , 1974, 18, 47), которое затем реагировало с оксихлоридом фосфора с образованием соответствующего активного четвертичного производного, и, таким образом, был получен 1,6-диметил-2-метиламино-4-(N-метил-3-феноксипропиламино) пиримидиний хлорид в виде твердого вещества, т. пл. 167-169^oC) перекристаллизован из смеси ацетон/вода) с выходом 22% (частичный гидрат: 0,25 H₂O).

Примеры 47-49. Смесь 2-амино-4-хлор-1,6-диметилпиридиний йодида (1,43 г, 5 мМ), N - аллиланилина (0,67 г, 5 мМ), диоксана (15 мл) и N, N - диметилформамида (15 мл) нагревалась в течение 15 ч при 90-100^o. Летучее вещество удалялось выпариванием, а остаток кристаллизовался из этанола с образованием 4-N-аллиланилино-2-амино-1,6-диметилпиридиний йодида. (Пример 47), (0,35 г, выход 15%), т. пл. 271-272^oC; микроанализ, установил,%: C 46,8; H 5,0; N 14,9; C₁₅H₁₉ N₄I требует, %: C 47,1; H 4,97; N 14,66; ЯМР (200 МГц): 2,3(3H, c, C•CH₃), 3.45 (3H, c, N•CH₃), 4,5-4,6 (2H, д, NCH₂), 5,1-5,25 (2H, с+д, CH=CH₂), 5,65-5,8 (IH, шир., пиримидин 5H), 5,8-8,4 (2H, шир., NH₂).

[Примечание: исходный аминохлорпиримидин описан Ainley et alia в J. Chem. Soc., 1953, 59-70.]
Используя аналогичные методики, были получены следующие соединения формулы I (примеры 48, 49).

Пример 48. 2-амино-4-N-этиланилино-1,6-диметилпиридиний йодид в виде твердого вещества с выходом 25%, т.пл. 231-232^oC (перекристаллизован из 2-пропанола) и использованием N этиланилина вместо N - аллиланилина.

Пример 49. 2-амино-4-(п-метилтиоанилино)-1,6-диметилпиридиний йодид в виде твердого вещества с выходом 51%, т.пл. 260-262^oC (перекристаллизован из воды при использовании п-метилтиоанилина вместо N - аллиланилина.

Пример 50. При использовании методики, аналогичной использованной описанной в примере 20, был получен 1,6-диметил-4-(1-индолил)-2-метиламинопиримидиний йодид в виде твердого вещества с выходом 33%, т.пл. 304-305^oC, реакцией 4-(1-индолил)-6-метил-2-метиламинопиридиния с йодистым метилом.

Исходный материал был приготовлен следующим образом.

Смесь 4-(1-индолил)-6-метил-2-метиламинопиримидиния (2,4 г, 0,01М), 30 мас.% палладия на древесном угле (0,24 г) и дифениловый эфир (10 мл) нагревалась в течение 1 ч с обратным холодильником в атмосфере аргона. Затем катализатор удаляется фильтрацией. После этого фильтрат разбавлялся большим объемом гексана (100 мл). Образовывалось палевое желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывалось из 2-пропанола, давая 4-(1-индолил) -6-метил-2-метиламинопиримидин (1,47 г, 62%), т.пл. 160-162^oC; микроанализ, установлено,%: C 70,5; H 5,9; 23,6; C₁₄H₁₄N₄ требует,%: C 70,6; H 5,9; N 23,5.

4-(1-индолил)-6-метил-2-метиламинопиримидин был получен с 45%-ным выходом в виде его хлористоводородной соли, т.пл. 300^oC с использованием методики, аналогичной описанной для промежуточной реакции в примере 20, но реакцией 4-хлоро-6-метил-2-метиламинопиримидина с индолином.

Пример 51. Смесь 2-метил-6-метиламино-4-N-этиланилинопиримидина (0,7 г, 2,9 мМ), йодистого метила (0,54 мл, 8,7 мМ) и диоксана (20 мл) нагревалась в течение 15 ч с обратным холодильником. Смесь охлаждалась. Растворитель удалялся в вакууме и оставшееся в виде сиропа вещество кристаллизовалось добавлением ацетона. Твердое вещество было собрано фильтрацией, промыто ацетоном и затем перекристаллизовано из этилацетата с образованием 1,2-диметил-6-метиламино-4-N-этиланилинопиримидиний йодида (0,55 г, выход 50%), т. пл. 175-177^oC; микроанализ, установлено, %: C 46,8; H 5,6; N 14,3; C₁₅H₂₁N₅I требует, %: C 46,88; H 5,5; N 14,58; ЯМР: 1,1-1,2 (3H, т, CH₂CH₃), 2,6 (3H, c, CH₃), 2,6-2,7 (3H, д, NHCH₃), 3,5 (3H, c, N -CH₃), 3,9-4,1 (2H, кв. CH₂CH₃), 5,15 (IH, c., пиримидин 5-H), 7,3-7,65 (5H, комплекс, ароматич.), 7,8-7,95 (IH, шир., NH).

[Примечание: место кватернизации было подтверждено стандартными ядерными исследованиями Overhauser].

Исходное пиридиниевое вещество было получено следующим образом.

Смесь 4-хлоро-2-метил-6-метиламинопиримидина (2,0 г, 12,7 мМ) и N-этиланилина (3,06 г, 25,4 мМ) нагревалась в течение 3 ч в виде расплава при 160^oC. Остаток охлаждался и добавлялся ацетон (10 мл). Результирующее твердое вещество было собрано фильтрованием и промыто ацетоном. Так, был получен 2-метил-6-метил-амино-4-N-этиланилинопиримидин (2,25 г) в виде соли соляной кислоты. Эта соль (2,25 г, 7,9 мМ) растворялась в 2-пропаноле (50 мл) и добавлялся раствор гидроокиси калия (0,44 г, 7,9 мМ) растворялся в минимальном объеме воды. Смесь нагревалась 5 мин при 90^oC. Растворитель удалялся в вакууме. Результирующее твердое вещество перемешивалось с водой (25 мл) и собиралось фильтрованием, промывалось водой и высушивалось при 100^oC с образованием 2-метил-6-метиламино-4-N-этиланилинопиримидина (1,4 г, выход 46%), т. пл. 144-145^oC; микроанализ, установлено, %: C 69,1; H 7,5; N 22,8; C₁₄H₁₈N₄ требует, %: C 69,4; H 7,5; N 23,1.

Примеры 52-54. Была повторена методика, описанная в примере 51, с использованием соответствующего замещенного пиридина формулы III и алкилирующего агента формулы R¹ Y. Так, были получены следующие соединения формулы I (А - прямая связь, R¹ = R² = CH₃, R₅ = H, Y -йодид).

Пример 52. 1,2-диметил-6-амино-4-N-этиланилинопиримидиний йодид, в виде твердого вещества, т. пл. 195-196 ^oC (перекристаллизован из этилацетата) с 65%-ным выходом.

Пример 53. 1,2-диметил-6-метиламино-4-N-метиланилинопиридиний йодид, в виде твердого вещества, т.пл. 198-200^oC (перекристаллизован из 2-пропанола) с 50%-ным выходом.

Пример 54. 1,2-диметил-6-этиламино-4-N-метиланилинопиримидиний йодид в виде твердого вещества, т.пл. 212-213^oC (перекристаллизован из ацетона) с выходом 49%.

Необходимые исходные вещества были приготовлены по методике, аналогичной описанной в примере 51 для исходного вещества, и имели следующие свойства:
a) 6-амино-2-метил-4N-этиланилинопиримидин, в виде твердого вещества, т. пл. 126-127^oC (растертый в порошок с эфиром) с выходом 71%;
b) 2-метил-6-метиламино-4-N-метиланилинопиримидин, в виде твердого вещества, т.пл. 123-124^oC (растертый в порошок с эфиром) с 60%-ным выходом;
c) 6-этиламино-2-метил-4-N-метиланилинопиридиний, в виде твердого вещества, т.пл. 87-89^oC (растертый в порошок с метиленхлоридом) с выходом 80%.

Пример 55. С использованием методик, аналогичной описанной в примере 51, был получен 1,2-диметил-4-(1-индолил)-6-аминопиримидиний йодид в виде твердого кристаллического вещества с выходом 27%, т.пл. 286^oC (с разложением), (после перекристиллизации из метанола) реакцией 6-амино-4-(1-индолил)-2-метилпиридина с йодистым метилом.

Исходный материал был приготовлен следующим образом.

Смесь 6-амино-4-(1-индолинил)-2-метилпиримидина (4,5 г, 20 мМ), 30% по весу палладия на древесном угле (0,45 г) и дифениловый эфир (15 мл) нагревались с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1 ч. Твердое вещество удалялось фильтрованием, а фильтрат разбавлялся гексаном (100 мл), давая 6-амино-4-(1-индолил)-2-метилпиримидин (4,25 г, 95%) в виде палевого желтого твердого вещества, т.пл. 176-177^oC; микроанализ, установлено,%: C 69,5; H 5,5; N 24,4; C₁₃H₁₂N₄ требует,%: C 69,64; H 5,36; N 25,0.

6-амино-4-(1-индолинил)-2-метилпиримидин был получен в виде твердого вещества, т.пл. 209-210^oC таким же образом, как это описано для аналогичных промежуточных соединений в примере 51 реакцией 6-амино-4-хлор-2-метилпиримидина с индолином.

Пример 56. Была изготовлена колонка анионообменной смолы из четвертичной гидроокиси аммония - из Amberlite_* IRA400 (хлоридная форма) элюированием смолы гидроокисью натрия (IM раствор) до очищения элюата от хлорид- ионов и затем промыванием деионизированной водой (до значения pH = 7 у элюата) и 10% по объему смесью этанол/вода (500 мл). Смесь 1,2-диметил-6-метиламино-4-N-этиланинопиримидиний йодида (10,0 г) и 10% по объему этанол/вода (200 мл) затем загружалась в колонку (приблизительный объем смолы 100 мл). Колонку элюировали 10%-ной по объему смесью этанол/вода (1 л). Белое твердое вещество, которое выкристаллизовывалось из элюата, было собрано фильтрованием и перекристаллизовывалось из смеси этанол/вода с образованием 1,2 1,2-диметил-6-метиламино-4-N-этиланинопиримидина (0,93 г), т.пл. 82-83^oC; микроанализ, установлено, %: C 70,1; H 7,8; N 21,9; C₁₅H₂₀N₄ требует,%: C 70,3; H 7,84; N 21,86; ЯМР (200 МГц, DMCOd₆): 1,09 (3H, т, -CH₂CH_-3; 2,38 (3H, с, пиримидин -2-CH₃); 2,53 (3H, с., =N-CH₃); 3,36 (3H, с, пиримидин N(1)-CH₃); 3,88 (2H, кв. -CH_-2CH₃); 4,78 (1H, с, пиримидин 5-H); 7,22-7,34 (3H, комплекс, ароматич.), 7.40-7.50 (2H, комплекс, ароматич.).

Фильтрат перегонялся при пониженном давлении до снижения объема приблизительно до 400 мл. pH раствора тщательно подгонялось до 6,65 добавлением M - соляной кислоты. Затем смесь выпаривали до сухого состояния и измельчали в порошок с этилацетатом. Белое кристаллическое твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетата и 2-пропанола с образованием 1,2-диметил-6-метиламино-4-N-этиланинопиримидиний хлорида (4,69 г), т.пл. 201.5-202.5^oC; микроанализ, найдено,%: C 61,2; H 7,3; N 19,1; C₁₅H₂₁N₄ требует,%: C 61,5; H 7,2; N 19,1; ЯМР (200 МГц, ДМСО d₆): 1,14 (3H, т, -CH₂-CH₃); 3,65 (3H, с, пиримидин -N(1)-CH₃); 4,01 (2H, кв. -CH₂-CH₃); 5,13 (1H, с, пиримидин -5-H); 7,32-7,61 (5H, комплекс, ароматич.), 8,87 (1H, с, NH).

[^*Amberlite - торговая марка компании Rohm and Haas].

Примеры 57-76. При использовании методики, аналогичной описанной в примере 20, были получены следующие соединения формулы 1 (R¹=R⁶=CH₃, R⁵=H; Y^-= йодид; табл. 6).

Аналогичным образом были получены следующие соединения формулы 1 (R⁶= CH₃, R⁵=H, QA - фенил; Y^- = иодид; табл. 7).

Пример 74. 2-амино-1-этил-4-(3,5-диметиланилино)-6-метил-пиримидиний йодид был получен аналогично в виде твердого вещества с выходом 28%, т.пл. 226-227^oC реакцией 2-амино-4-(3,5-диметиланилино)-6-метилпиримидина с йодистым этилом.

Пример 75. 2-амино-1,6-диметил-4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро- 1-хинолиламино)пиримидиний йодид был получен аналогичным образом в виде твердого вещества с выходом 32%, т.пл. 216-218^oC, реакцией 2-амино-6-метил-4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолиламино)пиримидина с йодистым метилом.

Пример 76. 2-амино-1,6-диметил-4-(2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро- 1-хинолиламино)пиридиний йодид был получен аналогичным образом в виде твердого вещества с выходом 8%, т.пл. 140-142^oC реакцией 2-амино-6-метил-4-(2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-1- хинолиламино)пиримидина с йодистым метилом.

Необходимые исходные пиримидины формулы III (R⁶=CH₃, R⁵=H) были получены аналогично тому, как это описано для исходного материала примера 20, и имели следующие свойства (табл. 8).

[Примечание: исходный материал для примера 60 был приготовлен алкилированием раствора исходного вещества для примера 66 в ДМФ с бромистым пропаргилом (2-пропинилом) с использованием в качестве основания гидрида натрия].

Исходный 2-бутиламино-4-хлоро-6-метилпиримидин, необходимый для приготовления соединения III примера 65, был приготовлен следующим образом: 2-бутиламино-6-метилпиримидин-4-он (8,4 г, 0,046 М) обрабатывался оксихлоридом фосфора (5 мл). Происходила энергичная реакция. Когда реакция прекращалась, результирующая смесь нагревалась при 90^oC в течение 30 мин. Получался окрашенный оранжевый сироп, который охлаждался и добавлялся в воду для разложения избытка оксихлорида фосфора. pH водного раствора доводили до 7 добавлением 2М раствора гидроокиси натрия. Полученный белый осадок экстрагировался метиленхлоридом. Экстракты высушивались (MgSO₄) и растворитель испаряли, получая 2-бутиламино-4-хлоро-6-метилпиримидин (8,1 г) в виде твердого вещества, т.пл. 35-36^oC, с выходом 88%.

Исходный 4-анилино-2-кротиламино-6-метилпиримидин, требующийся для приготовления соединения III примера 58, готовился следующим образом: смесь 2-амино-4-анилино-6-метилпиримидина (1 г) (5 мМ), карбоната калия (0,4 г, 5,5 мМ), бромистого кротила (0,61 мл) (5 мМ) и ацетона (25 мл) нагревалась 20 ч с обратным холодильником. Затем растворитель выпаривался и остаток растирался в порошок с метиленхлоридом. Экстракты метиленхлорида объединялись и растворитель удалялся выпариванием. Оставшийся сироп очищался с использованием метода флеш-хроматографии с использованием двуокиси кремния Merck 9835 (200 г) и подвергался элюированию 5% по объему смесью метанол/метиленхлорид. Таким образом был получен 4-анилино-2-кротиламино-6-метилпиримидин в виде вязкого масла, который использовался без показателей (характеристик).

Исходный 2-амино-6-метил-4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолиламино) пиримидин для примера 75 был получен в виде твердого соединения с выходом 32%, т.пл. 140-142^oC реакцией 4-хлоро-6-метил-2-метиламино-пиримидина с 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолином. Аналогично этому исходный 2-амино-6-метил-4-(2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолиламино) пиримидин для примера 76 был получен в виде твердого вещества с выходом 44%, т.пл. 144-146^oC реакцией 4-хлор-6-метил-2-метиламино-пиримидина с известным соединением 2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолином (Chemical Abstracts, регистрационный N 67525-06-8).

Примеры 77-102. Была повторена методика, описанная в примере 20, с использованием соответствующего замещенного пиримидина формулы III и алкилирующего агента формулы R^II. Таким образом были получены следующие соединения формулы I (QA=фенил, R⁵=H, Y^-=йодид (табл. 9).

Необходимые исходные пирамидины формулы III (Q.A.-фенил, R⁵ = H) были приготовлены аналогично тому, как это описано для исходного материала примера 20, и имели следующие свойства (табл. 10).

Аналогичным образом были получены следующие соединения формулы I.

Пример 101. 2-амино-4-(N-этиланилино)-5,6,7,8-тетрагидро-1- метилхиназолиний йодид получен как частичный гидрат (0,25 H₂O), т.пл. 221-223^oC (после перекристаллизации из смеси метанол/эфир) с выходом 48% реакцией метилйодида с 2-амино-(4-N- этиланилино)- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолином; [последнее соединение было получено в виде твердого вещества, т.пл. 132-124^oC с 11%-7ым выходом реакцией 2-амино-4-хлоро-5,6,7,98-тетрагидрохиназолина с N-этиланилином].

Пример 102. 2-амино-4-(N-этиланилино)-1-метилхиназолиний йодид был получен аналогичным образом в виде твердого вещества, т.пл. 252-254^oC (разл.); (перекристаллизован из смеси метанол/эфир) с 37%-ным выходом реакцией метилйодида с 2-амино-(4-N-этиланилино) хиназолином; [последнее соединение было получено в виде твердого вещества, т.пл. 168-170^oC, с 11%-ным выходом реакцией 2-амино-4-хлорохиназолина с N-этиланилином].

Некоторые хлорпиримидины формулы IV (X=Cl, R⁵=H), которые были использованы как исходные материалы в примерах 77 - 102, являются известными соединениями и описаны в следующих ссылках:
(a) R⁶=H, R²=NH₂: Tetrahedron, 1968, 24, 3595;
(b) R⁶=E, R²=NH₂; бельгийский патент N 657, 135 янв. 15, 1965;
(c) R⁶= CH₂CH₂Ph и R²•NH₂; J. Prg. Chem., 27, 1717.

Метод, по которому готовились другие хлорпиримидины формулы IV (X=Cl, R⁵= H), иллюстрируется следующим далее приготовлением 4-хлоро-2-этиламино-6-пропилпиримидина:
(a) Этил 3-оксо-гексаноат (4.74 г; 30 мМ) и N-этилгуанидин сульфат (4ю08 г; 30 мМ) растворялись в растворе, приготовленном растворением натрия )1,4 г; 0,65 г атом) в этаноле (100 мл) и смесь нагревалась 18 ч на паровой банке с обратным холодильником. К охлажденной смеси добавлялась уксусная кислота (5 мл) и смесь перемешивалась в течение 10 мин. Нерастворимое вещество использовалось фильтрацией и фильтрат выпаривался. Остаток был раздвоен между водой (50 мл) и метиленхлоридом (50 мл). Водный слой дважды экстрагировался метиленхлоридом (50 мл). Соединенные экстракты были высушены и растворитель выпаривался. Остаток кристаллизовался из циклогексана с образованием 2-этиламино-4-гидрокси-6-пропилпиримидина в виде твердого вещества (4,6 г; выход 85%), т.пл. 108-110^oC.

(b) Смесь 2-этиламино-4-гидрокси-6-пропилпиримидина (1,81 г; 10 мМ) и оксихлорида фосфора (15 мл) нагревалась при 100^oC в течение 18 ч. Избыток оксихлорида фосфора удалялся при пониженном давлении и остаток разлагался деляной водой (50 мл). Концентрированным водным раствором аммиака раствору сообщалась основная реакция, затем осуществлялась его экстракция этилацетатом (3 х 50 мл). Экстракты соединялись, сушились, растворитель выпаривался, давая 4-хлоро-2-этиламино-6-пропилпиримидин (1,79 г; выход 90%) в виде масла, которое было использовано без дальнейшей очистки.

Другие хлоропиримидины формулы IV (X = Cl, R⁵ = H) получались по аналогичным методикам из соответствующих гидроксипиримидинов формулы IV (X = OH, R⁵ = H). Последние соединения имели следующие свойства (табл. 11).

Большая часть хлоропиридинов формулы IV (X=Cl, R⁵=H) использовалась без характеристики их свойств, но приводимые в табл. 12 имели следующие характеристики.

Исходные 2-амино-хоррохиназолиновые производные (из которых были приготовлены 2-амино-4-N-этиламино исходные материалы для примеров 101 и 102) были получены аналогично вышеприведенным хлоропиридинам и были использованы без очистки.

Исходные производные 2-амино-4-гилроксихиназолина получают в виде твердых веществ, т. пл. >300^oC с использованием литературных методик (например, 2-амино-5,6,7,8-терагидро-4-гидрооксихиназолин Chem. Pharm. Bull. (Яп.), 1968, 34, 4150; 2-амино-4-гидроксихиназолин: Rec. trav. Chim. Pays. Bac. 1960, 79, 443).

Примеры 103-109. При использовании методики, аналогичной описанной в примере 47, были получены следующие соединения формулы (табл. 13).

Примеры 110-112. При использовании методики, аналогичной описанной в примере 20, но исходя из соответствующего 4-(индол-1-ил)-6-метилпиримидина формулы 2 (как приведено ниже) и алкилирующего агента формулы R¹ 1 были получены следующие соединения формулы 3 (табл. 14; R⁶= CH₃):
Индолиловые исходные материалы для примеров 110 и 113 были приготовлены аналогично тому, как описано в примерах 20 и 50 - дегидрогенированием соответствующего 4-(индолин-1-ил)пиримидина 30%-ным по массе палладием на древесном угле при нагревании с обратным холодильником в атмосфере аргона. Необходимый исходный 2-амино-4-(1-индолинил)-6-метилпиримидина был получен в виде твердого вещества, т.пл. 242-244^oC с выходом 48% подобно тому, как описано для аналогичных промежуточных соединителей в примере 13 - реакцией 2-амино-4-хлоро-6-метилпиримидина с индолином.

Остающиеся индолильные исходные соединения формулы 2 были получены алкилированием соответствующего индола требуемым хлорпиримидином в ДМФ с использованием в качестве основы 60%-ной по массе дисперсии гидрида натрия в минеральном масле.

Таким образом, были получены следующие производные 4-(индол-1-ил)-6-метилпиримидина формулы 2 (R⁶ = CH₃) (табл. 15).

Примеры 123-125. При использовании методик, описанных в примере 20, были получены следующие соединения формулы 1.

Пример 123. 1,6-диметил-4-(индолин-1-ил)-2-метилаино-пиримидиний йодид, в виде твердого вещества, т.пл. > 300^oC (перекристаллизован из ДМФ), с выходом 74%, исходя из 4-(индолтл-1-ил)-6-метил-2-метиламинопиримидина [описанного выше в связи с примером 50].

Пример 124. 2-амино-1,6-диметил-4-(индолин-1-ил)пиримидиний йодид, в виде твердого вещества, т. пл. 274-276^oC (перекристаллизован из этанола), с 43%-ным выходом, исходя из 2-амино-4-(индилин-1-ил)-6-иметилприридина получался с выходом 64% в виде твердого вещества, т.пл. 157-159^oC (перекристаллизован из циклогексана) с использованием методики, подобной получению аналогичного исходного материала в примере 50, но с использованием 2-метлиндолина вместо индолина.

Пример 125. 2-амино-1,6-диметил-4-(2,3-диметилиндолин-1-ил)пиримидиний йодид, в виде твердого вещества, т.пл. 279-281^oC (перекристаллизован из этанола), с выходом 55%, исходя из 2-амино-6-метил-4-(2,3- диметилиндолин-1-ил) пиримидина, получающегося с 50%-ным выходом в виде твердого вещества, т.пл. 179-181^oC (перекристаллизован из этилацетата) с использованием методики, подобной соответствующей методике для получения аналогичного исходного материала в примере 50, но с использованием 2,3-диметилиндолина вместо индолина.

Примеры 126-130. С использованием методики, аналогичной той, которая описана в примере 51, но с использованием соответствующего замещенного пиримидина формулы III и метилйодида, были получены следующие соединения формулы I (QA = фенил; R¹=R²=CH₃, R⁵= H; Y^- = йодид) (табл. 16).

Необходимые исходные материалы формулы III были приготовлены аналогично тому, как это описано для исходных материалов в примере 51, из соответствующих хлоропиримидинов формулы IV (X=Cl), имеющих удовлетворительный ЯМР - спектр и следующие свойства (табл. 17).

Примеры 131-135. Была повторена методика, описанная в примере 51 с использованием соответствующего замещенного пиримидина формулы III и йодистого метила. Так, были получены следующие соединения формулы I (Q•A = фенил, R¹= CH₃, R⁵= H, R⁶NHCH₃; Y^-=йодид (табл. 18).

Необходимые исходные материалы формулы III (Q A = фенил; R²=CH₃, R⁵=H) были приготовлены аналогично тому, как описано для исходного материала примера 51 из соответствующего хлоропиримидина формулы IV (X=Cl) и имели следующие свойства (табл. 19).

Необходимый материал формулы (IV) получался добавлением соответствующего 2-замещенного-4,6-дихлорпиримидина к спиртовому раствору нужного амина при охлаждении ниже 10^oC. Затем реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры и выпаривали растворитель. Остаток был разделен между водой и метиленхлоридом. Органическая фаза высушивалась (MgSO₄) и концентрировалась в вакууме с образованием нужного соединения формулы IV (X = Cl):
(a) 4-хлоро-2-этил-6-метиламинопиримидина, полученного в виде твердого вещества, т.пл. 80-81^oC;
(b) 4-хлоро-6-метиламино-2-пропилпиримидина, получаемого в виде твердого вещества, т.пл. 30-40^oC;
(c) 2-бутил-4-хлоро-6-метиламинопиримидина, полученного в виде масла.

Примеры 136-139. Была воспроизведена методика, описанная в примере 51 с использованием соответствующего замещенного пиримидина формулы III и алкилирующего агента формулы R¹ Y. Таким образом, были получены следующие соединения формулы I (R⁴= Et, R² = CH₃); R⁵=H, R⁶ = NHCH₃) (табл. 20). A = непосредственная связь.

Необходимые исходные материалы формулы III были приготовлены аналогично тому, как это описано для исходного материала примера 51, но с использованием соответствующего N-этиланилина:
(a) 4-(N-этил-4-метиланилино)-2-метил-6-метиламино-пиримидина, полученного в виде твердого вещества, т.пл. 140-143^oC, с выходом 70%;
(b) 4-(N-этил-4-метоксианилино)-2-метил-6-метиламино-пиримидина, полученного в виде твердого вещества, т.пл. 116-118^oC, с выходом 71%; и
(c) 4-(N-этил-4-хлороанилино)-2-метил-6-метиламинипиримидина, получаемого в виде твердого вещества, т.пл. 133-136^oC, с выходом 79%.

[Примечание: необходимый исходный материал формулы III для примера 139 описывается в примере 51].

Примеры 140-144. При использовании методики, аналогичной описанной в примере 56, были получены следующие 1,2-диметил-6-метиламино-4-N-этиланилинопиримидиниевые соли путем реакции 1,2-диметил-6-метиламино-4-N-этиланилинопиримидина с соответствующей кислотой (табл. 21).

Примеры 145-154. Использование методики, аналогичной описанной в примере 51, но исходя из соответствующего замещенного 4-(индол-1-ил)-пиримидина формулы 2 и метилйодида, были получены следующие соли 4-(индол-1-ил)-1,2-диметил-6-метиламинопиримидиния формулы 3 (R¹=R²=CH₃ и R⁶=NHCH₃, исключая те случаи, где помечено) (табл. 22).

Исходные 4-(индол-1-ил)пиримидины формулы 2 для примеров 145, 149 и 150 были получены из соответствующих индолина и хлорпиримидина с использованием методики, использованной для аналогичных исходных материалов в примере 55.

Приготовление исходных 4-(индол-1-ил) пиримидинов формулы 2 для примеров 146, 147 и 151-154 иллюстрируются приготовлением следующего исходного продукта для примера 148.

Смесь 3-этилиола (1.45 г, 10 мМ), гидрида натрия ( 60% по массе масляной дисперсии) (0,44 г, 11 мМ) и сухого ДМФ (10 мл) перемешивалась в атмосфере аргона. Когда прекращалось выделение газов, была добавлена смесь 4-хлоро-2-метил-6-метиламинопиримидина (1.575 г, 10 мМ) и ДМФ (15 мл). Смесь перемешивалась в течение 20 ч при 110^oC, охлаждалась, к ней добавлялась вода (10 мл) и растворитель выпаривался. Остаток растворялся в метиленхлориде и очищался колоночной флеш-хроматографией на двуокиси кремния (Merck 9385) с использованием в качестве элюента с образованием 4-(3-Этил-1-индолил)-2-метил-6-метиламинопиримидина в виде твердого вещества (0,64 г, 25%), т.пл. 161-162^oC, (после перекристаллизации из этилацетата); микроанализ, найдено, %: C 72,4; H 6,9; N 21,1; C₁₆H₁₈N₄ требует, %: C 72,18; H 6,77; N 21,05.

Свойства различных исходных материалов формулы 2 для примеров 145-154 приведены в табл. 23.

4-(индолин-1-ил) -6-аминопиримидины формулы 4 (представленные в дальнейшем), требуемые для исходных материалов формулы 2 к примерам 145, 149 и 150, соответственно, были получены таким же способом, как это описано для аналогичных промежуточных соединений в примере 51 реакцией соответствующего замещенного индолина с нужным хлоропиридином и имели следующие свойства (табл. 24).

Примеры 155-158. Используя методику, аналогичную описанной в примере 51, были получены следующие 1-индрлиниловые соединения формулы 5 (приведенные ниже) реакцией соответствующего индолина формулы 4 (R⁶= NHCH₃ с йодистым метилом (табл. 25).

Исходные индолины формулы 4 могут быть получены, как описано впереди (т. е. в связи с примерами 145 и 149), или могут быть получены аналогичным образом реакцией соответствующего замещенного индолина с нужным хлорпиримидиновым производным. Так, были получены следующие дополнительные исходные материалы формулы 4 (R⁶ = NHCH₃) (табл. 26).

Пример 159. Смесь 4-N-этиланилино-2-метил-1-фенилпиримидин-6-она (0,6 г, 1,76 мМ) и оксихлорида фосфора (6 мл) нагревалась в течение 2 ч с обратным холодильником. Избыток оксихлорида фосфора удалялся выпариванием. Остаток растворяли в толуоле и растворитель удаляли. Процесс повторяли и маслянистый остаток (содержащий соответствующую хлористую соль дихлорфосфиноильного производного исходного пиримидинона медленно добавляли в перемешиваемый раствор метиламина в этаноле (10 мл 33%-ного раствора по весу). Через 16 ч растворитель удаляли. К остатку добавляли IM-раствор гидроокиси натрия (10 мл) и смесь экстрагировали эфиром (2 х 10 мл). Экстракты высушивались фильтрованием через фазоразделяющую бумагу и подвергали действию эфирного хлористого водорода. Осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси этанол/эфир с образованием 4 N-этиланилино-2-метил-6-метиламино-1-фенилпиримидиний хлорида (0,364 г), т.пл. 330^oC; микроанализ, найдено,%; C 64,8; H 6,6; N 15,2; C₂₀H₂₃N₄ Cl•0,75 H₂O требует%; C 65,2; H 6,7; N 15,2; ЯМР (200 МГц) : 1,1 (3H,т, CH₃), 2.7 (3H, c, CH₃), 3,8 (3H, c. CH₃), 4,0 (2H,кв. CH₂),5,24 (1H,c. CH), 7.1-7.3 (1OH,комплекс, ароматич. H).

Исходный материал был приготовлен следующим образом.

(i) Смесь 2-метил-1-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-4,6-диона (полученного по методике Л.В.Дашкевич, ДАН СССР, 1962, 145, 323), (2.02 г, 20 мМ) и оксихлорида фосфора (10 мл) нагревались в течение 1 ч при 100^oC. Избыток оксихлорида фосфора удалялся выпариванием и к остатку при перемешивании добавлялась ледяная вода. К перемешиваемой смеси добавлялся карбонат натрия до прекращения газовыделения. Смесь экстрагировалась метиленхлоридом (2 х 20 мл) и экстракты высушивались фильтрованием через фазоразделяющую бумагу. Фильтрат разбавлялся метиленхлоридом до объема 250 мл и подвергался хроматографической фильтрации на основе двуокиси кремния (Merck 7736). Так, был получен 4-хлоро-2-метил-1-фенилпиримидин-6-он (1,1 г), т.пл. 109-110^oC; ЯМР (200 МГц) : 2,28 (3H, c. CH), 6,5 (1H, c, CH), 7,15-7,6 (комплекс 5 ароматич. H),
(ii) Смесь указанного выше хлоропиримидинона (1,1 г, 50 мМ) и N-этиланилина (1,81 г, 15 мМ) нагревалась при 180^oC (наружная температура) в атмосфере аргона в течение 18 ч. Смесь охлаждалась и после этого добавлялся эфир (15 мл). Осадок N-этиланилина гидрохлорида удалялся фильтрованием. Фильтрат выпаривался и остаток разделялся между 10%-ным раствором карбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой высушивался фильтрованием через фазоразделяющий фильтр и высушивался. Остаток очищался методом флеш-хроматографии на двуокиси кремния (Merck 9385) с использованием смеси 3:1 по объему этилацетата и гексана, давая после перекристаллизации из этилацетата/гексана 4-N-этиланилино-2-метил-1-фенилпиримидин-6-он (0,68 г), т.пл. 1310132^oC; ЯМР (200 МГц): 1,21 (3H, т, CH₃), 2,1 (3H, c, CH₃), 3,9 (2H,кв. CH₂), 5.1 (1H, c., CH), 7.14- 7,55 (комплекс 10 ароматич.H).

Пример 160. Смесь 1,2-диметил-4-N-этиланилинопиримидин-6-она (1,13 г, 4,65 мМ) и оксихлорида фосфора (10 мл) нагревались в течение 4 ч при 100^oC. Избыток оксихлорида фосфора удалялся выпариванием. Оставшийся клей (содержащий соответствующие соли дихлорфоспиноилового производного исходного пиримидинона) растворялся в этаноле (10 мл). К этому раствору по каплям при перемешивании и охлаждении льдом добавлялся 32%-ный по весу раствор метиланилина в этаноле (10 мл), так, чтобы температура не превышала 30^oC. После того как добавление было закончено, раствор выдерживался 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удалялся выпариванием и остаток был разделен между 10%-ным раствором карбоната натрия вес, объем и эфиром (20 мл). Водный слой отделялся и экстрагировался метиленхлоридом (4 х 10 мл). Соединенные органические экстракты высушивались (MgSO₄) и выпаривались с образованием клея, (1,3 г), который кристаллизовался из смеси ацетона и эфира, давая 1,2-диметил-4-N-этиланилино-6-метиламинопиримидиний хлорида в виде твердого вещества (0,81 г), т.пл. 202-203^oC.

Исходный материал был приготовлен следующим образом.

(i) 4-хлоро-6-гидрокси--2-метилпиримидин (1,3 г, 10 мМ) и N-этиланилин (5 мл) нагревались до 200^oC в атмосфере аргона 4 ч. Смесь охлаждалась до комнатной температуры и на нее действовали этанолом (10 мл). Полученное таким образом кристаллическое твердое вещество выделялось фильтрацией, промывалось этанолом и высушивалось с образованием 4-N-этиланилино-6-гидрокси-2-метилпиримидина (1.28 г), т.пл. 265-266^oC; ЯМР (200 МГц) : 1,0-1,1 (3H,т, CH₃), 2,0 (3H, c, CH₃), 3,9 (2H, кв, CH₂), 4,5 (1H, c, CH), 4,5 (1H, c, CH), 7,2-7,5 (комплекс, 5 ароматич H), 11,5-11,64 (1H, шир., NH).

(ii) Смесь вышеназванного анилинопиримидина (1.15 г, 50 мМ), метилйодида (1,9 мл, 0,03 ммоль) и чешуйчатой гидроокиси калия (0,56 г, 10 мМ) в этаноле (50 мМ) нагревалась в течение 4 ч с обратным холодильником. Затем добавлялись следующие порции гидроокись калия (0,56 г) и метилйодида (1,9 мл) в течение более 3 ч. Растворитель выпаривался и остаток разделялся между 2М гидроокисью натрия (25 мл) и эфиром (25 мл). Эфирный слой отделяли, высушивали (MgSO₄) и эфир выпаривали, получая 1,2-диметил-4-N-этиланилинопиримидин-6-он в виде масла (1,13 г); ЯМР (200 МГц): 1,17 (3H, т, CH₃), 2.45 (3H, c, 6H₃), 3.4 (3H, c, CH₃), 3,92 (2H, кв, CH₂), 5.05 (1H, c, CH), 7,1-7,47 (комплекс, 5 ароматич.H).

Примеры 161-186. Была повторена стандартная методика, описанная в примере 1, но исходя из соответствующего 1,2-двухзамещенного-6-мектилпиримидин-1-она формулы 6 (приведенной в конце описания), образуя in situ на месте хлоридную соль дихлорофоспиноильного производного исходного пиримидинона и последний затем реагировал с N- этиланилином или N- метиланилином, образуя соответствующие соединения формулы 1 (Q A=фенил; R⁶=CH₃; R⁵=H; Y^-=Cl)(табл. 27).

Исходные 1,2-двухзамещенные-6-метилпиримидин-4-оны формулы 6 были получены аналогично тому, как это описано в разделах (i)-(iii) примера 2, т.е. реакцией соответствующего 1-замещенного-6-метил-2-метилтиопиримидин-4-она формулы 7 (приведенной в конце описания) с ацетатом метиламмония, ацетатом аммония или ацетатом этиламмония, а соединения формулы 7 получались метилированием соответствующих тионов формулы 8 (приведен аналогичным описанным в разделах (i) и (iii) примера 3.

Пиримидин-4-оны формулы 6 имели следующие свойства (табл. 28).

Метилтиопроизводные формулы 7 имели следующие свойства (табл. 29).

Тионы формулы 8 имели следующие свойства (табл. 30).

Исходные тионы формулы 8 для примеров 178 и 186 были получены по методике, описанной в работе Agai и др., Period. Polytech. Chem. End., 1974, 18,47 и в заявке Зап. Герман. N 252729 (опубл. 8 января 1976 г.).

Примеры 187-188. Была повторена стандартная методика, описанная в примере 1, но исходя из известного соединения 1,6-диметил-2-метиламинопиримидин-4-она (Agai и др. Period. Polytech.Chem.End., 1974, 18, 47) и оксихлорида фосфора с образованием соответствующего активного производного, и это производное затем взаимодействует с соответствующим амином формулы QAN HR⁴. Таким образом, были получены следующие соединения формулы I (R¹=R⁶=CH₃).

Пример 187. 1,6-диметил-2-метиламино-4-(N-этил-2-(2 -метоксифеноксиэтиламино)пиримидий хлорид, в виде твердого вещества, т.пл. 170-171^oC (перекристаллизован из ацетона) с 40%-ным выходом (частичный гидрат: 0,5 H₂O.

Пример 188. 1,6-диметил-2-метиламино-4-(N-метил-2 -фенилметиламино)пиримидиний бромид (смешан с 33% хлорида), в виде твердого вещества, т. пл. 219-221^oC (перекристаллизован из смеси 2 пропанол/эфир) с 44%-ным выходом.

Примеры 189-190. Используя методику, аналогичную описанной в примере 47, но с применением соответствующего амина формулы Q A NHR⁴, были получены следующие соединения формулы I (R¹=R⁶=CH₃).

Пример 189. 2-амино-1,6-диметил-4-(N-метил-2-фенилэтиламино) пиримидин йодид, в виде твердого вещества, т.пл. 168-169^oC (перекристаллизован из смеси 2-пропанол/эфир) с 45%-ным выходом;
Пример 190. 2-амино-1,6-диметил-4(N-этил-2-(2-метоксифеноксиэтил -амино) пиримидиний йодид, в виде твердого вещества, т.пл. 138-140^oC (перекристаллизован из смеси ацетон/вода) с выходом 23%.

Пример 191. 2-амино-4-(1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинол-2-ил) -1,6-диметилпиримидиний бромид, в виде твердого вещества, т.пл. 275-276^oC (перекристаллизован из этанола) с 12%-ным выходом (частичный гидрат: 0,25 H₂O).

Пример 192. Использованием методики, аналогичной описанной в примере 160, но с использованием диметиламина вместо метиламина был получен 1,2-диметил-6-диметиламино-4-N-этиланилинопиримидиний хлорид, в виде стекловидного твердого вещества с 76%-ным выходом; ЯМР (200 МГц; d₆-DMCO); 1,16 (3H, т, CH₂CH₃, 2,64 (3H, c, пиримидин-2-CH₃), 2,8 [6H, c, N(CH₃)₂], 3,65 (3H, c, пиримидин-1-CH₃), 4.06 (2H, кв, CH₂CH₃), 5,54 (1H, шир. с., пиримидин-5H), 7.3-7.65 (5H, комплекс, фенил).

Пример 193. Далее представлены образцы фармацевтических дозированных форм, содержащих соединения формулы 1 или их альтернативные нетоксичные соли, которые могут быть использованы для терапевтических или профилактических целей при лечении людей:
(a) Таблетка - мг/таблетка
Соединение X - 50
Лактоза Ph. Eur. - 223.75
Натрий crosoarmellose - 6,0
Маисовый крахмал - 15,0
Поливинилпирролидон (5% вес/объем паста) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
(b) Капсула - мг/капсула
Соединение X - 10
Лактоза P - 488,5
Стеарат магния - 1,5
"Соединение X" обозначает типичное соединение формулы I или его альтернативную нетоксичную соль, такую, как описано в любом предыдущем здесь примере.

Представленные выше лекарственные средства могут быть получены стандартными методами, хорошо известными в фармацевтической области. Таблетки могут быть покрыты известными способами, например, для изменения характеристик растворимости/распада или для улучшения вкуса или стабильности. Например, к таблеткам может быть применено покрытие из ацетат фталата целлюлозы для преимущественного выделения активного компонента внутри или вблизи нижней части пищеварительного тракта.

В конце описания на схемах А, Б приведены химические формулы.

Изобретение касается новых аминопиримидиниевых солей формулы I:

в которой R¹ является алкилом, алкенилом, циклоалкилом, фенилом, фенилалкилом или циклоалкилом; один из R² и R⁶ является основной группой, выбранной из групп амино-, алкиламино-, диалкиламино-, длиной до восьми атомов углерода, пирролидино-, пиперидино- и морфолино-; другая из групп R² и R⁶ является водородом, алкилом, алкенилом, алкоксиалкилом, фенилом, фенилалкилом, циклоалкилом или циклоалкил-алкилом; или обе группы R² и R⁶ являются основными группами, как отмечено выше; группа R⁵ является водородом, (1-4С) алкилом или (3-6С) алкенилом; или R² является основной группой, как упомянуто выше, а R² и R⁶ вместе образуют алкилен или вместе с углеродными атомами, принадлежащими пиримидиновому кольцу, завершают бензольное кольцо; R⁴ является водородом, алкилом, циклоалкил-алкилом, алкенилом, алкинилом, или фенилалкилом; или R⁴ является по выбору замещенным алкиленом или алкениленом, присоединенным к атому азота группы QAN-, и каждая из этих присоединенных групп может тем самым завершать кольцо, включающее два соседних углеродных атома группы Q, углеродный атом группы А и соседний (смежный) атом азота группы -AN-; А непосредственно присоединена к группе - N(R⁴)- или является алкиленом или оксиалкиленом; Q является пиридильным, фурильным, тиенильным или фенильным остатком; и Y является приемлемым с физиологической точки зрения анионом; исключение составляет ряд уточненных в дальнейшем соединений. Изобретение включает также определенные тесно связанные ангидро-основные производные пиримидиниевых соединений, которые, подобно соединениям формулы I, обладают благотворным действием на сердечно-сосудистую систему (и, в частности, оказывают благотворное влияние на снижение частоты синусо-предсердного узла). Включены также фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I (или родственные ангидро-основания) в качестве активного компонента и процессы для создания различных новых соединений. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 30 табл.

1. Производные четвертичного аминопиримидина и их соответствующие ангидрооснования общей формулы I

где n = 0 или 1 и когда n = 1, Z - группа общей формулы

и когда n = 0, Z - группа общей формулы

или

где R¹ - С₁ - С_1 0-алкил, С₃ - С₆-алкинил, С₄ - С₇-циклоалкил, фенил, фенил-С₁ - С₄-алкил или С₃ - С₆-циклоалкил-С₁ - С₄-алкил;
один из R² и R⁶ - основная группа, выбираемая из амино, С₁ - С₆-алкиламино, ди-С₁ - С₄-алкиламино и пиперидино, а другой из R² и R⁶ - водород, С₁ - С₆-алкил, С₃ - С₆-алкенил, С₁ - С₄-алкокси-С₁ - С₄-алкил или фенил-С₁ - С₄-алкил;
R⁵ - водород;
или R² - основная группа, как указано выше, и R⁵ и R⁶ вместе образуют С₃ - С₆-алкилен или вместе с углеродными атомами, принадлежащими пиримидиновому кольцу, образуют бензольное кольцо;
R⁴ - водород, С₁ - С₆-алкил, С₃ - С₆-алкенил, С₃ - С₆-алкинил или С₃ - С₆-циклоалкил-С₁ - С₄-алкил;
А - прямая связь с группой -N(R⁴)- или С₁ - С₆-алкилен или окси-С₂ - С₆-алкилен, в котором оксигруппа удалена от NR⁴-группы по меньшей мере на 2 углеродных атома;
Q - фенил или QANR⁴ вместе образуют кольцо индолин-1-ил, индол-1-ил, 7-аза-индол-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-2- хинолил или 1,2,3,4-тетрагидро -1-хинолил, где гетероциклическая составляющая в последних пяти группах может необязательно иметь одну или две С₁ - С₄-алкильных или фенильных группы, где "алк" обозначает С₁ - С₆-алкил;
Y - физиологически приемлемый анион;
и где один или более из указанных фенильных или бензильных фрагментов может быть незамещен или иметь один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, С₁ - С₄-алкила, С₁ - С₄-алкокси, циано, нитро, карбокси и С₁ - С₄-алкилтио, но исключая такие соединения, в которых (а) R¹ - алкил, R² - амино или алкиламино, R⁴ - водород или алкил, R⁵ - водород или алкил, R⁶ - водород или фенил, необязательно имеющий в качестве заместителя алкил или алкокси, A - прямая связь и Q - фенил, необязательно имеющий заместитель алкил или алкокси; (b) R¹ - метил или этил, R² - амино, R⁴ и R⁵ - водород, R⁶ - метил, QA - незамещенный фенил, или (с) R¹, R⁵ или R⁶ - метил, R² - метиламино, R⁴ - водород и QA - 3,5-диметилфенил, R² - метилтио, R¹, R⁴ и R⁶ - метил, и любые, в которых Y имеет указанное значение или их таутомер, когда R⁴ - водород или когда R² и R⁶ - амино или алкиламино. 2. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что Q - фенил, А - прямая связь с группой -N(R⁴)-, R¹ - С₁ - С₇-алкил или С₃ - С₆-алкенил, R² - С₁ - С₄-алкил, R⁴ - водород, С₁ - С₆-алкил, С₃ - С₆-циклоалкилметил или С₃ - С₆-алкенил или R⁴ - С₂ - С₄-алкилен или С₂ - С₄-алкенилен, составляющие кольцо, включающее два смежных углеродных атома бензольного кольца QA и атом азота группы -N(R⁴)-; R⁵ - водород или С₁ - С₄-алкил, R⁶ - группа NR_eR_f, в которой R_e и R_f независимо выбираются из водорода и С₁ - С₄-алкила; Y - физиологически приемлемый анион, и бензольное кольцо Q может быть незамещенным или иметь один или два заместителя, независимо выбираемых из галогено-, С₁ - С₄-алкил и С₁ - С₄-алкокси. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Q - фенил, A - прямая связь с группой -N(R⁴)-, R¹ - метил или этил, R² - метил, этил или пропил, R⁴ - этил или R⁴ - этилен или винилен, составляющие индолиновое или индольное кольцо, соответственно включающее два смежных атома углерода бензольного кольца Q и атом азота группы -N(R⁴)-, R⁵ - водород или метил, R⁶ - группа -NR_eR_f, в которой R_e - водород, R_f - метил или этил, Y - физиологически приемлемый анион, бензольное кольцо Q может быть незамещенным или иметь один или два заместителя, независимо выбираемых из ряда фтор, хлор, бром, метил и метокси. 4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁴ - С₁ - С₆-алкил, A - прямая связь, Q выбирается из ряда фенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-нитрофенил, 2-метилфенил, 2-карбоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метилфенил, 4-метилтиофенил, 2,2-динитрофенил, 2,5-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-дибромфенил и 3,5-диметоксифенил или группа QAN(R⁴) выбирается из ряда 1-индолил, 3-метил-1-индолил, 3-этил-1-индолил, 3-пропил-1-индолил, 5-бромо-1-индолил, 5-хлоро-1-индолил, 5-фторо-1-индолил, 5-метил-1-индолил, 5-метокси-1-индолил, 1-индолинил, 3-метил-1-индолинил, 3-этил-1-индолинил, 3-изопропил-1-индолинил. 5. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что Y выбирается из ряда галоид, фторборат, нитрат, ацетат, бензоат, бутират, трифторацетат, метосульфат и п-толуолсульфонат. 6. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что Y - ион галоида, а пиримидиновый противокатион выбирается из ряда 1,6-диметил-2- метиламино-4-N- метиланилинопиримидиний, 1,2-диметил-6- метиламино-4-N- этиланилинопиримидиний, 1,2-диметил-4-(1- индолил)-6-метиламинопиримидиний, 2-этил-4-(3-этил-1 -индолил)-1-метил-6- метиламинопиримидиний, 1,2-диметил-6- метиламино-4-(3- пропил-1-индолил) пиримидиний, 1,2-диметил-4-(3- метил-1-индолинил)-6- метиламинопиримидиний иодид, 1,2-диметил-4-(3- метил-1-индолил)-6- метиламинопиримидиний, 1,2-диметил-4-(3- этил-1-индолинил)-6 -метиламинопиримидиний, 1,2-диметил-4-(3- этил-индолил)-6- метиламинопиримидиний. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение хлорид или иодид 1,2-диметил-6- метиламино-4-N -этиланилинопиримидиния. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 1,2-диметил-6- метиламино-4- N-этиланилинопиримидин. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами снижения сердечных сокращений через синусо-предсердечный узел, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение по п.1 в количестве 0,01 - 200,0 мг.

Приоритет по признакам и пунктам:
21.04.89 - все признаки п.1 формулы, за исключением R⁶ - С₁ - С₆-алкиламино, водород, С₁ - С₆-алкил, С₃ - С₆-алкенил, С₁ - С₄-алкокси, С₁ - С₄-алкил, фенил, С₁ - С₄-алкил; 1,2-диметил-, -метиламино-4-N- этиланилинопиримидин; 1,2-диметил-4-(1- индолил)-6-метил- аминопиримидин по пп.2 - 5, 7 - 9;
08.05.89 - 1,6-диметил-2- метиламин.