ПРОИЗВОДНЫЕ 7-АМИНО-1Н-ИНДОЛА Российский патент 1998 года по МПК C07D209/14 C07D209/30 A61K31/45 

Настоящее изобретение относится к новым производным 7-амино-1H-индола, которые являются промежуточными продуктами для получения производных сульфонамида или сульфонового эфира, проявляющих антиопухолевую активность.

В выложенной заявке DE 3105850 описаны производные N,N'-диацил-5-метокси N-ацетил (или пропионил) триптамина, полезные для профилактики и терапевтического лечения опухолей и других аномальных образований на органах, тканях и/или клетках, зависимых от половых гормонов, и, которые являются особенно эффективными для лечения простаденом.

Настоящее изобретение раскрывает новые производные 7-амино-1H-индола, имеющие общую формулу:

в которой
G представляет собой атом водорода, галоген или группу -CN;
Q представляет собой атом галогена или алкил;
t является целым числом от 0 до 2;
причем когда t равно 2, заместители Q могут быть одинаковыми или различными.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Q представляет собой атом галогена, группу -CH₃.

Соединение (III) может быть получено восстановлением соответствующего нитро-соединения с помощью обычного метода восстановления нитро-группы. Указанное восстановление преимущественно осуществляют каталитически в присутствии палладия на угле в качестве катализатора или с использованием порошкообразного цинка и соляной кислоты. Каталитическое восстановление можно обычно проводить в органическом растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран или диметилформамид при нормальном или повышенном давлении.

Кроме того, соединение (III) можно получить одним из известных способов, применяемых для получения известных соединений, или путем комбинации двух или большего количества указанных способов. Например, соединение (III) может быть получено с помощью способа, приведенного в публикациях Can. J. Chem. Vol. 42, 1235 (1964); Chem. Abst., Vol. 59, 8855f (1963) или Tetrahedron Lett., Vol. 30, 2129 (1989) по следующим схемам реакций:

где
Qs совпадают или отличаются друг от друга и каждый обозначает заместитель; G обозначает атом галогена, а t обозначает целое число от 0 до 2.

где значения Q и t указаны ранее.

где значения Q, G и t указаны ранее, а DPPA обозначает дифенилфосфорилазид.

где значения Q, G и t указаны ранее, а DDQ обозначает 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон.

Далее настоящее изобретение включает использование новых промежуточных соединений формулы (III) для получения производных сульфонамида или сульфонового эфира, обладающих антиопухолевой активностью, представленных общей формулой (1):

где A обозначает моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое может иметь заместители, B обозначает шестичленное ненасыщенное углеводородное кольцо или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один атом азота, при этом каждое из этих колец может иметь заместители, C обозначает пятичленный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, который может иметь заместители, W обозначает простую связь или группу, представленную формулой -CH=CH-,
X обозначает группу, представленную формулой -N(R¹)-, или атом кислорода,
Y обозначает атом углерода или атом азота,
Z обозначает группу, представленную формулой -N(R²)-, или атом азота,
R¹ и R² могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый обозначает атом водорода или низший алкил; при условии, что исключаются случаи (1) когда A обозначает 4-метилбензол, W обозначает простую связь, X является группой, представленной формулой -NH-, B обозначает метоксибензол и C обозначает незамещенный пиразол.

Соединение (1) получают взаимодействием соединения формулы (III)

в которой значения Q, G и t указаны выше с сульфокислотой, представленной общей формулой (II)

в которой Aa обозначает моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое может иметь защищенный или незащищенный заместитель; W представляет собой простую связь или группу -CH=CH-, или ее реакционноспособное производное.

Далее приводятся примеры, иллюстрирующие получение заявленных соединений (III) и примеры использования их в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (1), обладающих антиопухолевой активностью.

Примеры
Пример 1: 7-Амино-1H-индол

2,5 М раствор (16,5 мл) н-бутиллития (41,3 ммоль) в гексане добавляют по каплям к 50 мл раствора 2,70 г (13,8 ммол) 7-бром-1H-индола в тетрагидрофуране при температуре минус 70^oC в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при температуре минус 70^oC в течение 15 минут и при температуре от минус 20 до минус 10^oC в течение 30 минут. Полученную смесь снова охлаждают до температуры минус 70^oC и добавляют по каплям 3,9 мл (18 ммоль) дифенилфосфорилазида. Полученную смесь перемешивают при температуре минус 70^oC в течение часа и при температуре минус 40^oC в течение часа. К полученной смеси при температуре минус 40^oC добавляют 22,3 мл 3,4 М раствора бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (75,8 ммоль) в толуоле. Полученную смесь перемешивают при температуре от минус 30 до минус 20^oC в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляют фосфатный буфер с pH 7,0. Полученную смесь отфильтровывают для удаления нерастворимых соединений и фильтрат экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу отделяют, последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 1,29 г целевого продукта.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 5,01 (2H, уширенный синглет), 6,25-6,33 (2H, мультиплет), 6,70 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,3 Гц), 6,78 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 0,7 Гц), 7,23 (1H, триплет, J = 2,7 Гц), 10,48-10,72 (1H, широкий мультиплет).

Пример 2: 7-Амино-3-хлор-4-метил-1H-индол

Целевое соединение (2,6 г) получают по методике, аналогичной приведенной в примере 1, из 6,37 г (26,1 ммол) 7-бром-3-хлор-4-метил-1H-индола.

Спектр ПМР (хлороформ-d) δ (м.д.): 2,70 (3H, синглет), 6,39-7,14 (3H, мультиплет), 8,15 (1H, уширенный синглет).

Пример 3: 7-Амино-3-циано-1H-индол

3-Циано-7-нитро-1H-индол (2,80 г, 15,0 ммол) суспендируют в 100 мл метанола и гидрируют в присутствии палладия на угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат упаривают досуха и получают 2,31 г целевого продукта.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 5,32, 5,34 (2H, синглет + синглет), 6,47 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 6,81 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 6,94 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,5 Гц), 8,13 (1H, синглет), 11,55-11,90 (1H, шир.).

Пример 4: 7-Амино-3,4-дихлор-1H-индол

1,0 М раствор (100 мл) винилмагнийбромида в тетрагидрофуране добавляют к 250 мл 5,05 г 2-бром-5-хлорнитробензола в тетрагидрофуране при температуре -40^oC в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают в указанных условиях в течение 40 минут и выливают 500 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией с получением 7-бром-4-хлор-1H-индола.

К 250 мл 5,5 г ацетонитрильного раствора 7-бром-4-метил-1H-индола добавляют N-хлорсукцинимид (40 г, 30,0 ммоль). Полученную смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре и добавляют 50 мл 1N водного раствора едкого натра. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением 7-бром-3-хлор-4-метил-1H-индола.

Полученный продукт превращают в целевое соединение, замещая атом брома на амино-группу по методике, приведенной в примере 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 5,26 (2H, синглет), 6,29 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 6,74 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 7,45 - 7,51 (1H, мультиплет), 11,08-11,27 (1H, мультиплет).

Пример 5: 7-Амино-3-хлор-1H-индол

7-Нитро-1H-индол (1,076 г, 6,64 ммоль) растворяют в 30 мл ацетонитрила, а затем добавляют 920 мг (6,89 ммоль) N-хлорсукцинимида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, при этом образуется осадок. Его отделяют фильтрованием и промывают водой, получая 1,2 г порошка 3-хлор-7-нитро-1H-индола. Этот порошок (863 мг, 4,39 ммоль) суспендируют в 10 мл этанола и добавляют 4,95 г (21,9 ммоль) дигидрата хлористого олова и 100 мкл концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Отфильтровывают для удаления нерастворимых веществ, фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 490 мг целевого продукта.

Целевой продукт получают также гидрированием 3-хлор-7-нитро-1H-индола в присутствии платины на угле в качестве катализатора при комнатной температуре и нормальном давлении.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 5,14 (2H, синглет), 6,36 (1H, дублет дублетов, J = 7,5, 1,0 Гц), 6,68 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 0,73 Гц), 6,81 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,5 Гц), 7,39 (1H, дублет, J = 2,7 Гц), 10,85 (1H, уширенный синглет).

Пример 6: 7-Амино-5-бром-3-циано-1H-индол

5-Бром-3-формил-7-нитро-1H-индол (10,15 г) растворяют в 150 мл диметилформамида, а затем добавляют 3,93 г (56,0 моль) гидрохлорида гидроксиламина и 4,5 мл (55,6 ммоль) пиридина. Полученную смесь перемешивают при нагревании при температуре от 70 до 80^oC в течение 2 часов, а затем добавляют 6,3 г (56,8 моль) диоксида селена и приблизительно 5 г сульфата магния. Полученную смесь нагревают при температуре от 70 до 80^oC в течение 2,5 часов и отфильтровывают для удаления нерастворимых остатков. К концентрату добавляют воду и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, последовательно промывают водой и этиловым эфиром и растворяют в смеси тетрагидрофуран/ацетон. Полученную смесь отфильтровывают для удаления нерастворимых соединений и добавляют этилацетат. Фильтруют и получают 5-бром-3-циано-7-нитро-1H-индол.

5-Бром-3-циано-7-нитро-1H-индол (214 мг, 0,8 ммоль) растворяют в смеси 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана и гидрируют в присутствии оксида платины под давлением водорода 3,0 кг/кв.см. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха, получая 189 мг целевого соединения.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 5,68-5,71 (2H, мультиплет) 6,60 (1H, дублет, J = 2,0 Гц), 6,91 (1H, дублет, J = 2,0 Гц), 8,16 (1H, синглет).

Пример использования 1
N-(1H-Индол-7-ил)-4-нитробензолсульфонамид

Соединение (1,50 г, 11,3 ммоль), полученное в примере 1, растворяют в 40 мл пиридина. К полученному раствору при комнатной температуре и при перемешивании добавляют 2,57 г (11,6 ммоль) 4-нитробензолсульфохлорида. Полученную смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и 0,2 N раствор соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,50 г целевого соединения.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,42 (1H, дублет дублетов, J = 2,8, 2,0 Гц), 6,66 (1H, дублет, J = 7,6 Гц), 6,83 (1H, дублет дублетов, J = 8,0, 7,6 Гц), 7,31 (1H, дублет дублетов, J = 3,2, 2,8 Гц), 7,36 (1H, дублет, J = 8,0 Гц) 7,94-8,02 (2H, мультиплет), 8,30-8,38 (2H, мультиплет), 10,23 (1H, синглет), 10,74-10,87 (1H, мультиплет).

Пример использования 2
4-Бромметил-N-(1H-индол-7-ил)бензолсульфонамид

4-Бромметилбензолсульфохлорид вводят во взаимодействие с соединением, полученным в примере 1, при комнатной температуре в присутствии эквимолярного количества пиридина в тетрагидрофуране и полученную реакционную смесь обрабатывают так же, как в примере использования 1, получая целевое соединение.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 4,70 (2H, синглет), 6,40 (1H, дублет дублетов, J = 3,1, 1,1 Гц), 6,71 (1H, два дублета дублетов, J = 7,6, 3,2, 0,92 Гц), 6,81 (1H, два дублета дублетов, J = 8,1, 7,4, 0,92 Гц), 7,29-7,32 (2H, мультиплет), 7,57 (2H, дублет, J = 8,2 Гц), 7,73 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 9,96 (1H, уширенный синглет), 10,75 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 3
N-(1,3-Дигидро-2H-индол-2-он-7-ил)-4-метилбензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере использования 1.

Т. пл. : постепенно начинает разлагаться приблизительно при температуре 246^oC и быстро разлагается при температуре 267-269^oC (перекристаллизовывают из диоксана)
Пример использования 4
4-[N-(1H-Индол-7-ил)сульфамоил]бензойная кислота

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO - d6) δ (м.д.): 6,40 (2H, дублет дублетов, J = 2,9, 1,9 Гц), 6,67 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 6,82 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,5 Гц), 7,31 (1H, дублет дублетов, J = 2,9, 2,7 Гц), 7,99 - 8,07 (2H, мультиплет), 10,07 (1H, синглет), 10,73 - 10,83 (1H, мультиплет), 13,30 - 13,58 (1H, шир.).

Пример использования 5
N-(1H-Индазол-7-ил)-4-метоксибензолсульфонамид

Целевое соединение получают по методике, аналогичной приведенной в пример использования 1.

Т.пл.: 155 - 156^oC (перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан).

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м. д.): 3,77 (3H, синглет), 6,91 - 6,99 (2H, мультиплет), 6,98 - 7,07 (2H, мультиплет), 7,45 - 7,53 (1H, мультиплет), 7,64 - 7, . 4 (2H, мультиплет), 8,01 - 8,07 (1H, мультиплет), 9,97 (1H, синглет), 12,61 - 12,72 (1H, мультиплет).

Пример использования 6
6-Хлор-N-(3-хлор-1H-индол-7-ил)-3-пиридинсульфонамид

6-Хлор-3-пиридинсульфохлорид вводят во взаимодействие с соединением, полученным в примере 1, аналогично методике, приведенной в примере использования 1, с образованием 6-хлор-N-(1H-индол-7-ил)-3-пиридинсульфонамида и полученный продукт хлорируют в соответствии с известной методикой и выделяют целевое соединение.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,73 (1H, дублет, J = 7,7 Гц), 6,97 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,7 Гц), 7,30 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 7,46 (1H, дублет, J = 2,6 Гц), 7,67 (1H, дублет, J = 8,4 Гц), 8,03 (1H, дублет дублетов, J = 8,4 2,6 Гц), 8,62 (1H, дублет, J = 2,6 Гц), 10,18 - 10,34 (1H, шир. ), 11,6 - 11,17 (1H, мультиплет).

Пример использования 7
6-Хлор-N-(3-циано-1H-индол-7-ил)-3-пиридинсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в пример использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,77 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 7,12 (1H, триплет, J = 7,9 Гц), 7,50 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 7,72 (1H, дублет, J = 8,4 Гц), 8,06 (1H, дублет дублетов, J = 8,4, 2,6 Гц), 8,23 (1H, дублет, J = 2,6 Гц), 8,65 (1H, дублет, J = 2,6 Гц), 10,34 - 10,48 (1H, ушир. ), 11,98 - 12,12 (1H, мультиплет).

Пример использования 8
N-(3-Хлор-1H-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамид

4-Сульфамоилбензолсульфохлорид (767 мг, 3,0 ммоль) вводят во взаимодействие с соединением (264 мг, 2,0 ммоль), полученным в примере 1, аналогично методике, приведенной в примере использования 1, и полученную смесь обрабатывают в соответствии с примером использования 1. Получают 445 мг N-(1H-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамида. Полученный продукт хлорируют в соответствии с известной методикой и получают 349 мг целевого соединения.

Т. пл. : начинает чернеть при температуре приблизительно 220^oC и постепенно разлагается при температуре приблизительно 240^oC (перекристаллизовывают из смеси этанол/н-гексан).

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,75 (1H, дублет, J = 7,6 Гц), 6,96 (1H, дублет дублетов, J = 8,0, 7,6 Гц), 7,29 (1H, дублет, J = 7,6 Гц), 7,50 (1H, дублет, J = 2,8 Гц), 7,58 (2H, синглет), 7,90 - 7,98 (4H, мультиплет), 10,23 (1H, синглет), 11,07 - 11,17 (1H, мультиплет).

Пример использования 9
N-(3,4-Дихлор-1H-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамид

Аналогично методике, приведенной в примере использования 1, 429 мг (1,68 ммоль) 4-сульфамоилбензолсульфохлорида вводят во взаимодействие с 250 мг (1,24 моль) соединения, полученного в Примере 4, и реакционную смесь обрабатывают, получая 200 мг целевого соединения.

Т. пл. : начинает разлагаться при температуре приблизительно 282^oC (перекристаллизовывают из смеси эталон/этиловый эфир).

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,62 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 6,95 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 7,53 - 7,62 (3H, мультиплет), 7,87 - 7,99 (4H, мультиплет), 10,17 - 10,33 (1H, ушир.), 11,44 - 11,56 (1H, мультиплет).

Пример использования 10
4-Ацетамидо-N-(3-хлор-4-метил-1H-индол-7-ил)бензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Т. пл. : начинает постепенно разлагаться при температуре приблизительно 225^oC (перекристаллизовывают из смеси этанол/н-гексан).

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 2,03 (3H, синглет), 2,56 (3H, синглет), 6,54 - 6,60 (2H, мультиплет), 7,33 (1H, дублет, J = 2,6 Гц), 7,60 (2H, дублет, J = 9,0 Гц), 7,64 (2H, дублет, J = 9,0 Гц), 9,63 (1H, уширенный синглет), 10,24 (1H, уширенный синглет), 10,92 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 11
4-Циано-N-(3-циано-1H-индол-7-ил)бензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере использования 1.

Т. пл. : 250,5 - 252^oC (перекристаллизовывают из смеси этилацетат /н-гексан).

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,67 (1H, дублет, J = 7,7 Гц), 7,05 (1H, триплет, J = 7,9 Гц), 7,44 (1H, дублет, J = 7,7 Гц), 7,78 - 7,87 (2H, мультиплет), 7,97 - 8,05 (2H, мультиплет), 8,16 - 8,23 (1H, мультиплет), 10,28 - 10,43 (1H, ушир.), 11,92 - 12,09 (1H, мультиплет).

Пример использования 12
N-(4-Бром-1H-индол-7-ил)-4-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,35 - 6,41 (1H, мультиплет), 6,56 (1H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,06 (1H, дублет дублетов, J = 8,4, 0,8 Гц), 7,41 - 7,48 (1H, мультиплет), 7,92 - 8,02 (2H, мультиплет), 8,30 - 8,41 (2H, мультиплет) 10,34 (1H, синглет), 11,18 - 11,32 (1H, мультиплет).

Пример использования 13
N-(3-Хлор-1H-индол-7-ил)-4-(2-сульфамоилэтил)бензолсульфонамид

Аналогично методике, приведенной в примере использования 1,865 мг (3,05 ммоль) 4-(2-сульфамоилэтил)бензолсульфохлорида вводят во взаимодействие с 376 мг (2,84 ммоль) соединения, полученного в Примере 1, и разрабатывают реакционную смесь. Получают 957 мг N-(1H-индол-7-ил)-4-(2-сульфамоилэтил)бензолсульфонамида. Полученный продукт хлорируют в соответствии с методикой, приведенной в примере 2, и получают 980 мг целевого соединения.

Т. пл. : 217 - 219^oC (с разложением) (перекристаллизовывают из смеси этанол/н-гексан).

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 3,01 - 3,06 (2H, мультиплет), 3,23 - 3,28 (2H, мультиплет), 6,81 (1H, дублет дублетов, J = 7,5, 0,37 Гц), 6,88 (2H, уширенный синглет), 6,95 (1H, дублет дублетов, J = 8,1 7,5 Гц), 7,24 (1H, дублет дублетов, J = 7,8, 0,37 Гц), 7,42 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,49 (1H, дублет, J = 2,6 Гц), 7,68 (2H, дублет, J = 8,2 Гц), 9,99 (1H, уширенный синглет), 11,02 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 14
N-(3-Циано-1H-индол-7-ил)-8-хинолинсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,68 (1H, дублет, J = 7,3 Гц), 6,89 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,7 Гц), 7,25 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 7,69 - 7,74 (2H, мультиплет), 8,21 (1H, дублет, J = 2,9 Гц), 8,30 (1H, дублет дублетов, J = 8,2, 1,3 Гц), 8,35 (1H, дублет дублетов, J = 7,4, 1,4 Гц), 8,54 (1H, дублет дублетов, J = 8,3, 1,7 Гц), 9,15 (1H, дублет дублетов, J = 4,3, 1,7 Гц), 10,04 (1H, уширенный синглет), 12,14 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 15
5-Хлор-N-(3-циано-1H-индол-7-ил)-2-тиофенсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,88 (1H, два дублета дублетов, J = 7,7, 2,2, 0,73 Гц), 7,16 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,7 Гц), 7,20 (1H, дублет, J = 4,0 Гц), 7,36 (1H, дублет, J = 4,2 Гц), 7,51 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 8,23 (1H, дублет, J = 3,1 Гц), 10,42 (1H, уширенный синглет), 12,01 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 16
4-Ацетил-N-(3-циано-1H-индол-7-ил)бензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 2,60 (3H, синглет), 6,74 (1H, дублет, J = 7,7 Гц), 7,05 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,7 Гц), 7,42 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 7,81-7,88 (2H, мультиплет), 8,03-8,10 (2H, мультиплет), 8,21 (1H, синглет), 10,18-10,50 (1H, ушир.), 11,92-12,07 (1H, мультиплет).

Пример использования 17
N-(3-Циано-1H-индол-7-ил)-бета-стиролсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 7,14-7,20 (2H, мультиплет), 7,32 (2H, синглет), 7,35-7,47 (2H, мультиплет), 7,60-7,68 (2H, мультиплет), 8,23 (1H, синглет), 9,70-10,03 (1H, ушир.), 11,85-12,12 (1H, ушир.).

Пример использования 18
3-Хлор-N-(3-циано-1H-индол-7-ил)-2-метилбензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 2,61 (3H, синглет), 6,69 (1H, дублет, J = 7,7 Гц), 7,04 (1H, триплет, J = 7,9 Гц), 7,36 (1H, дублет дублетов, J = 8,1, 7,9 Гц), 7,42 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 7,73 (1H, дублет дублетов, J = 8,1, 1,1 Гц), 7,77 (1H, дублет дублетов, J = 8,0, 0,82 Гц), 8,25 (1H, дублет, J = 3,1 Гц), 10,37 (1H, синглет), 11,99 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 19
N-(3-Циано-1H-индол-7-ил)-2-фурансульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,62 (1H, два дублета дублетов, J = 3,7, 1,8, 0,37 Гц), 6,78 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 7,04 (1H, дублет, J = 3,5 Гц), 7,12 (1H, триплет, J = 7,9 Гц), 7,49 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 7,99-8,00 (1H, мультиплет), 8,23 (1H, дублет, J = 3,1 Гц), 10,49 (1H, уширенный синглет), 12,04 (уширенный синглет).

Пример использования 20
3-Циано-N-(3-циано-1H-индол-7-ил)бензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,71 (1H, дублет, J = 7,2 Гц), 7,09 (1H, дублет дублетов, J = 8,8, 7,6 Гц), 7,49 (1H, дублет, J = 8,0 Гц), 7,74 (1H, дублет дублетов, J = 8,0, 7,6 Гц), 7,94 (1H, дублет, J = 8,0 Гц), 8,11-8,14 (2H, мультиплет), 8,23 (1H, дублет, J = 2,8 Гц), 10,30 (1H, уширенный синглет), 12,05 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 21
N-(3-Циано-1H-индол-7-ил)-1-метил-4-имидазолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м. д.): 3,61 (3H, синглет), 7,00 (1H, дублет дублетов, J = 7,7, 0,92 Гц), 7,07 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,7 Гц), 7,35 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 7,75-7,76 (2H, мультиплет), 8,19 (1H, дублет, J = 3,1 Гц), 10,03 (1H, уширенный синглет), 11,92 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 22
7-(4-Хлорбензолсульфонамидо)-1H-индол-2-карбоновая кислота

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,65 (1H, дублет, J = 7,6, 0,92 Гц), 6,87 (1H, дублет дублетов, J = 8,0, 7,6 Гц), 7,00 (1H, синглет), 7,26 (1H, дублет, J = 8,0 Гц), 7,56-7,65 (2H, мультиплет), 7,68-7,77 (2H, мультиплет), 9,62-10,00 (1H, шир.), 11,40-11,74 (1H, шир.).

Пример использования 23
N-(3-Циано-1H-индол-7-ил)-5-метил-3-пиридинсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Т. пл. : начинает постепенно разлагаться при температуре приблизительно 288^oC (перекристаллизовывают из смеси этанол/н-гексан)
Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 2,33 (3H, синглет), 6,75 (1H, дублет, J = 7,7 Гц), 7,09 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,7 Гц), 7,48 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 7,87-7,91 (1H, мультиплет), 8,22 (1H, дублет, J = 3,1 Гц), 8,58-8,67 (2H, мультиплет), 10,28 (1H, уширенный синглет), 11,95-12,08 (1H, мультиплет).

Пример использования 24
N-(3-Хлор-1H-индол-7-ил)-4-(сульфамоилметил)бензолсульфонамид

Аналогично методике, приведенной в примере использования 1, 389 мг (1,44 ммоль) 4-(сульфамоилметил)бензолсульфохлорида вводят во взаимодействие с 159 мг (1,2 ммоль) соединения, полученного в примере 1, и разрабатывают реакционную смесь. Получают 233 мг N-(1H-индол-7-ил)-4-(сульфамоилметил)бензолсульфонамида. Полученный продукт хлорируют аналогично известной методике и получают 160 мг целевого соединения.

Т. пл. : 237-238,5^oC (с разложением) (перекристаллизовывают из смеси этанол/н-гексан).

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м. д.): 4,33 (2H, синглет), 6,84 (1H, дублет дублетов, J = 7,7, 0,73 Гц), 6,93 (2H, синглет), 6,92-6,97 (1H, мультиплет), 7,24 (2H, дублет дублетов, J = 7,9, 0,37 Гц), 7,48 (1H, дублет, J = 2,7 Гц), 7,48-7,52 (2H, мультиплет), 7,75-7,79 (2H, мультиплет), 10,08 (1H, уширенный синглет), 11,04 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 25
5-Бром-N-(3-циано-1H-индол-7-ил)-2-пиридинсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Т. пл. : 245,5-246,5^oC (с разложением) (перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан).

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,82 (1H, дублет, J = 7,7 Гц), 7,07 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,7 Гц), 7,44 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 7,80 (1H, дублет, J = 8,2 Гц), 8,23 (1H, дублет, J = 2,2 Гц), 8,29 (2H, дублет дублетов, J = 8,2, 2,2 Гц), 8,92 (1H, дублет, J = 2,2 Гц), 10,42-10,67 (1H, шир.), 11,93-12,08 (1H, мультиплет).

Пример использования 26
N-(3-Циано-1H-индол-7-ил)-2-нафталинсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 6,74 (1H, дублет дублетов, J = 7,7, 2,8 Гц), 7,00 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,7 Гц), 7,39 (1H, дублет дублетов, J = 8,0, 0,46 Гц), 7,61-7,72 (2H, мультиплет), 7,80 (1H, дублет дублетов, J = 8,6, 1,8 Гц), 8,01 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 8,08 (1H, синглет), 8,10 (1H, синглет), 8,21 (1H, дублет, J = 2,9 Гц), 8,34 (1H, дублет, J = 1,6 Гц), 10,23 (1H, уширенный синглет), 12,01 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 27
N-(3-Ацетил-1H-индол-7-ил)-3-хлорбензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м.д.): 2,44 (3H, синглет), 6,65 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 7,01 (1H, дублет дублетов, J = 7,9, 7,7 Гц), 7,53-7,63 (2H, мультиплет), 7,69-7,73 (2H, мультиплет), 8,01 (1H, дублет дублетов, J = 8,1, 0,73 Гц), 8,26 (1H, дублет, J = 2,9 Гц), 10,10 (1H, синглет), 11,75 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 28
N-(3-Хлор-1H-индол-7-ил)-4-(1-пирролидинилкарбонил) бензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Спектр (ПМР) (DMCO-d6) δ (м.д.): 1,79 (2H, дублет триплетов, Jd = 12,8, Jt = 6,4 Гц), 1,85 (2H, дублет триплетов, Jd = 13,6, Jt = 6,8 Гц), 3,22 (2H, триплет, J = 6,4 Гц), 3,44 (2H, триплет, J = 6,8 Гц), 6,78 (1H, дублет, J = 7,2 Гц), 6,96 (1H, дублет дублетов, J = 8,0, 7,2 Гц), 7,28 (1H, дублет, J = 8,0 Гц), 7,46 (1H, дублет, J = 2,4 Гц), 7,60 (2H, дублет, J = 8,0 Гц), 7,74 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 10,06 (1H, уширенный синглет), 11,01 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 29
N-(3,4-Дихлор-1H-индол-7-ил)-4-(сульфамоилметил) бензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Т. пл. : начинает медленно разлагаться при температуре приблизительно 297^oC (перекристаллизовывают из смеси этанол/н-гексан).

Спектр ПМР (DMCOd-6) δ (м.д.): 4,34 (2H, синглет), 6,72 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 6,93 (2H, синглет), 6,94 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 7,51 (2H, дублет, J = 8,1 Гц), 7,57 (1H, дублет дублетов, J = 2,7, 0,55 Гц), 7,75 (2H, дублет, J = 8,2 Гц), 10,10 (1H, уширенный синглет), 11,44 (1H, уширенный синглет).

Пример использования 30
N-(3-Циано-1H-индол-7-ил)-4-/2-(метилсульфонал)этил/- бензолсульфонамид

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере использования 1.

Спектр ПМР (DMCO-d6) δ (м. д. ): 2,94 (3H, синглет), 3,03-3,08 (2H, мультиплет), 3,42-3,47 (2H, мультиплет), 6,77 (1H, дублет дублетов, J = 7,7, 0,37 Гц), 7,05 (1H, триплет, J = 7,9 Гц), 7,41 (1H, дублет, J = 8,1 Гц), 7,46 (2H, дублет, J = 8,2 Гц), 7,66 (2H, дублет, J = 8,2 Гц), 8,20 (1H, синглет), 10,09 (1H, уширенный синглет), 11,92 (1H, уширенный синглет).

1. Данные по антиопухолевой активности производных сульфонамидов
Для иллюстрации активности производных сульфонамидов, полученных из соединений настоящего изобретения далее приводятся примеры проведения фармакологических экспериментов, при этом в качестве контрольного соединения для оценки воздействия используют известный гетеробициклический сульфонамид 2-сульфаниламино-5-хлорхиноксалин (CQS: открытая заявка Японии 62-426).

Экспериментальный пример 1
Антиопухолевый тест в условиях in vitro по отношению к клеткам 38 толстой кишки (раковые клетки толстой кишки мыши)
2.5 • 10³ (0,1 мл) клеток 38 толстой кишки, суспендированные в среде RPM11640 (продукт компании "Sanco Junyaku"), содержащей 10% сыворотки плода коровы, пенициллин (100 единиц/мл), стрептомицин (100 мкг/мл), меркаптоэтанол (5 • 10^-5 М) и натриевую соль пировиноградной кислоты (1 мМ), вносят в каждую ячейку планшета, содержащего 96 ячеек, и культивируют при 37^oC в течение одного дня в инкубаторе, содержащем 5% диоксида углерода.

Испытуемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде с концентрацией 20 мг/мл и полученный раствор разбавляют средой 10%-ная сыворотка плода коровы/RPM11640 до концентрации 200 мкг/мл. Полученный раствор разбавляют средой 10-ная сыворотка плода коровы/RPM1640 и получают серии разбавленных в 3 раза растворов с максимальной концентрацией 200 мкг/кг. Полученные разбавленные растворы помещают в ячейки указанного выше планшета в количестве по 0,1 мл. Полученные пластины культивируют при 37^oC в течение трех дней в инкубаторе, содержащем 5% диоксида углерода.

Затем в каждую ячейку добавляют раствор МТТ [3-(4,5- диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид] (с концентрацией 3,3 мг/мл) в количестве 0,05 мл. Полученные смеси инкубируют в термостате еще в течение 2 час. Надосадочную жидкость удаляют откачиванием. Полученный формазан растворяют в 0,1 мл диметилсульфоксида. Определение поглощения на длине волны 540 нм проводят с помощью анилизатора микропроб и используют величину поглощения в качестве показателя числа жизнеспособных клеток. Относительную величину ингибирования для испытуемого соединения рассчитывают в соответствии со следующей формулой для определения величины IC₅₀ испытуемого соединения, где IC₅₀ обозначает концентрацию, при которой подавляется 50% клеток 38 толстой кишки мыши;
Относительное ингибирование (%) =
T: поглощение ячейки, содержащей испытуемое соединение;
C: поглощение ячейки, не содержащей испытуемое соединение.

Полученные указанным образом величины IC₅₀ представлены в таблице 1.

Экспериментальный пример 2
Антиопухолевый тест в условиях in vitro по отношению к клеткам 38 толстой кишки (раковые клетки толстой кишки мыши)
Приблизительно 75 мг клеток толстой кишки 38 подкожно трансплантируют в бок каждой мыши BDF1 (в возрасте 7 недель, женские особи). Испытуемое соединение суспендируют в физиологическом солевом растворе, содержащем 3,5% диметилсульфоксида и 6,5% Tween 80, и полученную суспензию вводят мышам внутрибрюшинно с предварительно определенной дозой один раз в день в течение 8 дней, начиная со следующего дня после трансплантации. С другой стороны, мышам контрольной группы вводят внутрибрюшинно лишь физиологический солевой раствор, содержащий 3,5% диметилсульфоксида и 6,5 Tween 80. Контрольную группу составляют десять мышей, а каждая испытуемая группа включает по шесть мышей.

На 21 день после трансплантации у каждой мыши полностью удаляют опухоль и определяют ее вес. Степень ингибирования роста опухоли определяют по следующей формуле:
Степень ингибирования роста (%)
T: средний вес опухоли испытуемой группы;
C: средний вес опухоли контрольной группы;
Результаты представлены в таблице 2.

Экспериментальный пример 3
Антиопухолевый тест в условиях in vivo по отношению к клеткам HCT116 (раковые клетки толстой кишки человека)
Клетки HCT116 (5-8 • 10⁶) имплантируют подкожно в бок лишенных волосяного покрова мышей (BALB/c. nu/nu, женские особи в возрасте от 7 до 8 недель). Испытуемое соединение по настоящему изобретению суспендируют в физиологическом солевом растворе, содержащем 3,5% диметилсульфоксида и 6,5 Tween 80, и полученную суспензию вводят внутрибрюшинно мышам прошедшим указанную обработку, с определенной дозой один раз в день в течение 4 дней, начиная со следующего дня после того, как объем опухоли увеличится приблизительно на 100 куб. мм, что составляет приблизительно 7 дней после трансплантации. С другой стороны, мышам контрольной группы вводят внутрибрюшинно лишь физиологический солевой раствор, содержащий 3,5% диметилсульфоксида и 6,5% Tween 80. Контрольную группу составляют десять мышей, а каждая испытуемая группа включает по пять мышей. На 21 день после начала введения у каждой мыши полностью удаляют опухоль и определяют ее вес. Степень ингибирования роста опухоли определяют по следующей формуле:
Степень ингибирования роста (%)
T: средний вес опухоли испытуемой группы;
C: средний вес опухоли контрольной группы;
Результаты представлены в таблице 3.

Как видно из результатов приведенных выше экспериментальных примеров, соединения производные сульфонамидов обладают превосходной антиопухолевой активностью и полезны в качестве антиопухолевого средства.

Новые производные 7-амино-1H-индола формулы I, где G - атом водорода, галоген, или CN-группа; Q - атом галогена или алкил; t = 0 или 1, являются промежуточными продуктами для получения производных сульфонамида или сульфонового эфира, проявляющих антиопухолевую активность. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

р

1. Производные 7-амино-1Н-индола общей формулы

где G представляет собой атом водорода, галоген или -CN группу;
Q представляет собой атом галогена или алкил;
t = 0 или 1. 2. Производные по п.1, где Q представляет собой группу -CH₃.