N - ОКСИДЫ 4-ФЕНИЛПИПЕРАЗИНОВ И 4-ФЕНИЛПИПЕРИДИНОВ, КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ДОПАМИН-2 РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 1998 года по МПК C07D295/22 C07D401/10 A61K31/445 

Известно, что нейролептические средства облегчают симптомы психических заболеваний, таких как шизофрения. Примеры таких лекарственных средств включают производные фенотиазина, такие как промазин, хлорпромазин, флуфеназин, тиоридазин и прометазин, тиоксантены, такие как хлорпротиксен, бутирофеноны, такие как галоперидол и клопазин. Хотя эти средства могут быть эффективны при лечении шизофрении, фактически все, исключая клозапин, вызывают экстрапирамидальные побочные эффекты, такие как лицевой тик или поздняя дискинезия. Поскольку нейролептики могут вводиться пациенту годами или десятилетиями, такие явно выраженные побочные действия осложняют выздоровление и дополнительно изолируют человека от общества.

Соединения, имеющие некоторое структурное сходство с соединениями по данному изобретению, описаны в EPO заявке 88309581.2, опубликованной 19 апреля 1989; патенте США N 4772604, опубликованном 20 сентября 1988; 4782061, опубликованном 1 ноября 1988; 4362738, опубликованном 7 декабря 1982; 3988371, опубликованном 26 октября 1976; 4666924, опубликованном 19 мая 1987; 4931443, опубликованном 5 июня 1990, и 4992441, опубликованном 12 февраля 1991. Другие до некоторой степени аналогичные соединения описаны в J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1988, 26, 105 и J. Med. Chem., 1991, 34, 2133.

Данное изобретение описывает новые соединения, которые проявляют значительную активность на млекопитающих, оказывая нейролептическое антипсихотическое действие на человека. Профиль рецепторного связывания показывает лишь слабое сродство по отношению к допамин-2 рецептору, которое может свидетельствовать о том, что N-оксидный радикал метаболически восстанавливается in vivo до соответствующих пиперазинов и пиперидинов. Такие пиперазины и пиперидины описаны и заявлены в WO 9304682, 18 марта 1993. См. также заявку серийный N 944066, поданную 11 сентября 1992.

Сущность изобретения
Соединения общей формулы I:

где R¹, R², A и B указаны далее,
являются мощными нейролиптическими средствами, которые могут использоваться при лечении психотических состояний, таких как шизофрения у животных и человека. Соединения по данному изобретению могут также использоваться при лечении других поражений центральной нервной системы, таких как тревога и агрессия.

Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к N-оксидам 4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидинов общей формулы I

где
R¹ обозначает C₁-C₈-алкокси;
R² одинаковы и обозначают водород или метил;
A обозначает N, CH или N⁺-O^-;
B обозначает N или N⁺-O^-, при условии, что, когда A обозначает N или CH, B должен быть N⁺-O^-, и, когда A обозначает N⁺-O^-, B должен быть N,
или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, гидратам, сольватам, изомерам или рацематам.

Предпочтительными являются соединения, где A обозначает N и R² обозначает водород, из них более предпочтительны соединения, где R¹ обозначает изопропокси.

Особенно предпочтительными являются N-оксиды 4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидинов, выбранные из



где
R¹ обозначает C₁-C₈-алкокси;
R² обозначает метил,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, гидраты, сольваты, изомеры или рацематы.

Примеры особенно предпочтительных соединений включают
1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил] -4-оксид-1-пиперазинил] метил]бензоил] пиперидин,
1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил] -1-пиперазинил-1-оксид] метил]бензоил] пиперидин и
моногидрохлорид 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси] фенил]-1- пиперидинил-1-оксид]метил]бензоил]пиперидин.

По изобретению определение формулы I включает рацематы и отдельные изомеры, например, ввиду присутствия стерического углерода в случае, когда заместителем должен быть 2-бутил. Кроме того, в объем данного изобретения входят соединения по изобретению в виде гидратов и других сольватных форм.

Характерные примеры солей соединений формулы 1, которые могут быть использованы, включают соли, образованные с кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, хлорная, серная, азотная, фосфорная, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, малеиновая, фурамовая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, салициловая, п-аминосалициловая, 2-феноксибензойная, 2-ацетоксибензойная или соли, образованные с сахарином. Такие соли могут быть получены взаимодействием свободного основания формулы I с кислотой и выделением соли.

Соединения формулы I могут быть получены по реакционной схеме 1.

где
A и B такие, как здесь указано.

Как показано, окислитель относится к любому реагенту или смеси реагентов, способных передавать кислород атому азота для превращения его в N-оксидный радикал. Примерами таких реагентов являются надкислоты, такие как м-хлорпероксибензойная кислота и надуксусная кислота. Подходящие растворители включают галогенированные растворители, такие как метиленхлорид и хлороформ. Другим реагентом, способным осуществлять это превращение, является рутений-на-угле (5%) в присутствии ацетата натрия, уксусной кислоты и надуксусной кислоты. Иногда продукты могут быть выделены непосредственно из реакционной смеси и хроматографическая очистка не требуется. Однако, когда существуют два возможных места окисления (например, случай с пиперазином, A=B= N), два различных отдельно окисленных соединения (A=N⁺-O^-, B=N и B=N, A= N⁺-O^-) могут быть отдельны один от другого хроматографическими способами, такими как колоночная флэш хроматография не силикагеле.

Требуемые пиперазины и пиперидины формулы II, описанные здесь и в примерах 1-3, получают как описано в WO 9304582 (18 марта 1993), являющейся частичным продолжением WO 9304684 (18 марта 1993). Более конкретно, требуемые пиперазины и пиперидины формулы II могут быть получены как описано в реакционных схемах 2-8.

Соединения формулы II могут быть получены по реакционной схеме 2:

Как показано, 1,3-дизамещенные бензамиды могут быть получены путем последовательного превращения соответствующего галоалкилгалогенида (VI). Первоначальную конденсацию с требуемым амином проводят в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при охлаждении (например, в интервале -78 - 5^oC), соблюдая осторожность, чтобы не допустить экзотермического разогрева раствора и избежать реакции галоидалкильной группы. Присутствующее в реакционной смеси основание (для удаления образовавшейся НХ) является обычно третичным амином, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или это может быть молярный избыток (по крайней мере) аминового реагента (например,
Полученный таким образом промежуточный галоидалкилбензамид может быть затем использован непосредственно для получения продукта взаимодействия с арилпиперазином или арилпиперидином (VII) или он может быть выделен путем экстракции и/или хроматографии. Если промежуточный продукт преобразуют in situ в продукт (VIII) в ТГФ, обычно для завершения реакции требуется нагревание (30-67^oC). Если промежуточный продукт выделяют и затем отдельно подвергают взаимодействию с пиперазином или арилпиперазином, оптимальными растворителями являются диполярные ароматические растворители, такие как диметилформамид (ДМФ) или N-метил-2-пирролидин. Используемое основание на этой последней стадии может быть третичным амином или карбонатом калия или натрия. При использовании двухстадийного способа (т.е. выделение промежуточного продукта) продукт может быть в некоторых случаях выделен в чистом виде после перекристаллизации в виде соли без использования хроматографии.

1,3-Галоидметилбензоилгалогениды, используемые в реакционной схеме 2, могут быть получены от Fluka, Carbolabs или Pfaltz and Bauer или могут быть синтезированы известными в литературе способами или их модификациями (см., например, Ger. Offen. 2835440 от 28 февраля 1980 и J. Johnsan and I. Pattison J. Hetero, Chem. 1986, 23, 249).

Целевые продукты обычно хроматографируют до достижения чистоты и затем преобразуют в приемлемую форму солей.

1,3-Дизамещенные аналоги могут быть получены тем же способом, что и показанные выше производные. Существуют альтернативные способы получения соединений такого типа. Например, они могут быть синтезированы реакцией сочетания бромарильного производного с моноокисью углерода и пиперидином (J. Org. Chem. , 1974, 39, 3327) с использованием палладия в качестве катализатора, как это показано, для 1,4-производного на реакционной схеме 3.

Многие арилпиперазины выпускаются в промышленном масштабе Aldrich Chemical Company или могут быть получены стандартными способами, известными в соответствующей области (например, см. G.E.Martin et al., J.Med. Chem. 1989, 32, 1052). Эти пиперазины (VII, A=N) могут быть получены по приведенной ниже реакционной схеме 4, где Z обозначает уходящую группу, такую как галоген (например, хлор).

При осуществлении реакционной схемы 4 соединение XII нагревают с анилином XI приблизительно до 50-120^oC в растворителе, таком как н-бутанол, с получением пиперазина VII (A=N).

Пиперазины формулы VII (A=N) описаны формулой (2) в патенте США 4782061, опубликованном ранее как EPO 185429 и EPO 190472 15 июня и 13 августа 1986 соответственно, эти материалы включены здесь в качестве ссылки. Другие пиперазины формулы VII (A=N) описаны формулой 29 в EPO 138280, опубликованном 24 апреля 1985, включен здесь в качестве ссылки. Кроме того, некоторые пиперазины формулы VII могут быть получены по способу десять Hoeve et al., (J. Org. Chem. 1993, 58, 5101), включающему замещение метокси в ароматическом производном остатком пиперазина или производного пиперазина.

Другие пиперазины могут быть получены способом I. van Wijngaarden et al. , (J. Med. Chem. 1988, 31, 1934). Другие пиперидины могут быть получены способом, показанным на реакционной схеме 5.

Альтернативно некоторые другие соединения, используемые для получения соединений по изобретению, могут быть получены способом, показанным на реакционной схеме 6.

Арил пиперазины VII (A=N) могут быть конденсированы с соединениями XXII, в которых Y представляет удаляемую группу, подходящую для реакции замещения (например, галоген, п-толуолсульфонат, трифторметансульфонат), что приводит к соединению XXIII. Эту реакцию замещения обычно проводят в диполярном ароматическом растворителе, таком как ДМСО или ДМФ, используя карбонат натрия, карбонат калия или третичный амин (например, триэтиламин или ди(изопропил)этиламин) в качестве основания, обычно с нагреванием (30-80^oC в течение 2-4 дней). Полученный кетон (XXIII) может быть превращен в амид XXIV путем реакции аминокарбонилирования, показанный на реакционной схеме 3. Восстановление карбонильной группы соединения XXIV с использованием боргидрида натрия в спиртовых растворителях (EtOH, изо-PrOH) при комнатной температуре (2-3 ч) может дать спирт XXV. Дальнейшее восстановление XXV путем каталитического гидрирования (H₂, палладий/углерод) в спиртовых растворителях (например, EtOH) в присутствии добавок неорганической кислоты (например, HCl) для облегчения протекания реакции может дать соединения XXVI.

Соединения формулы II могут также быть получены как показано на реакционной схеме 7.

Карбонильное соединение XXVII взаимодействует с соединениями по реакции восстановительного аминирования, давая соединения XXVIII. Эта реакция может быть проведена с использованием боргидрида натрия в титанизопропилате. Она может также быть проведена с образованием имина VII и XXVII и затем восстановлением его каталитически с водородом в присутствии благородного металла в качестве катализатора (например, палладий или платина). Гидролиз нитрильной группы XXVIII с получением XXIX выполняют в присутствии гидроокиси натрия или гидроокиси калия обычно при температуре кипения в спиртовом растворителе.

Соединение XXIX присоединяют затем к для получения амида XXX, используя одну из стандартных реакций для выполнения этого превращения, такую, как применение дихлоргексилкарбодиимида или карбонил диимидазола.

Нейролептическая активность соединений по изобретению может быть определена по тесту на блокировку с провоцированного отклика "избегания" (крыса) (CAR), смотри Cook L. and E. Weidley in Ann. N. Y. Acad. Sci., 1957, 6, 740-752, и Davidson A.B. and E. Weidley in Life. Sci., 1976, 18, 1279-1284. Этот тест выполняют с помощью соединений, описанных в данном изобретении, результаты представлены в таблице. Показание - 20% в CAR тесте обычно принимается за минимальное значение для соединения, при котором оно считается активным в данной дозе. Кроме того, оценено сродство соединений к отдельным рецепторам, найденным в центральной нервной системе: сродство к D-2-(допамин-2) рецепторам также показано в таблице. Поскольку модуляция этого рецептора обычно считается благотворной при лечении шизофрении (G.P. Reynolds Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13, 116), сродство к этому рецептору показывает потенциальную применимость соединений. D-2 сродство 1000 нМ или менее взято за предсказывающее нейтролептическую активность.

Блокировка спровоцированного отклика "избегания" (крыса)
Аппаратура: в данном опыте используется камера для работы с крысами, помещенными внутрь прочных с мягкими стенами клеток, то и другое от Capden Instruments Ltd. Камеру для тестирования (8"H x 90-3/8"W x 9"D - высота x ширина x глубина) изготавливают из алюминия и плексикласа с решетчатым полом из нержавеющей стали (1/8" O.D. внешний диаметр), с прутьями, расположенными на расстоянии 9/16" друг от друга. Плоская горизонтальная поверхность для проведения операций из нержавеющей стали 1-1/2" шириной, выступает на 3/4" в камере и расположена на 2-2/8" над уровнем решетчатого пола. Шоковый разряд - раздражитель попадает через решетчатый пол с помощью инструментального модуля Coulbourn. Параметры тестирования и сбор данных контролируются автоматически.

Подготовка: самцы, 344 крысы Fischer, полученные от Chаrles River (Kingston, N.Y), весящие более 200 г, размещаются отдельно и обеспечиваются вдоволь едой и водой. Крыс приучают в течение двух недель для достижения уровней критерия в тесте на избегание (90% уровень избегания). Одночасовые обучающие занятия проводятся каждый день приблизительно в одно и то же время в течение четырех или пяти дней в неделе. Обучающее занятие состоит из 120 опытов с условными раздражителями, присутствующими каждый в течение 30 сек. Опыт начинается с присутствия условной стимуляции (свет и звук). Если ответы крыс выражаются в виде ослабления нажатия рычага в течение 15-секундного проведения условного раздражения, опыт заканчивают и животное оценивают на CAR. В случае отсутствия отклика во время условного раздражения вызывают безусловное раздражение (UCS), 0,7 мА шок, который сопровождают светом и звуковым сигналом в течение пяти секунд. Если крыса ослабляет рычаг за десятисекундный период, шок и опыт прекращают и регистрируют реакцию избегания. Если крысе не удается ослабить рычаг во время UCS (шок), опыт прерывают через десять секунд шока и отсутствие реакции означает невозможность избежать неудачу. Уровень нажима во время опыта не влияет. Если крыса показывает 90% CAR уровень в течение двух недель, она затем бежит дважды в неделю по расписанию испытания (смотри ниже) до стабилизации нулевой линии характеристики. Перед любым введением лекарственного средства требуются две недели CAR при уровне 90% или лучше.

Основным критерием является процент изменения в CAR на день обработки лекарственным средством по сравнению с днем предварительной обработки растворителем. Процент изменения (% изменения) в CAR определяют, используя следующую формулу:
% изменения CAR = ((% CAR на день 2 / % CAR на день 1) • 100) -100.

Отрицательное число означает блокаду CAR, тогда как положительное число показывает возросшее CAR. Результаты испытаний представлены как средний % изменения для группы крыс. Неспособность избегать (нарушение избегания), мера общего седативного потенциала соединения, рассчитана для каждого животного следующим образом:
% нарушений = число нарушений избегания/число испытаний.

% нарушений визуально выражается в утрате способности к избеганию, также приводится как среднее значение для группы. Утрата способности к избеганию тщательно регистрируется приборами и испытание прекращают, если происходит десять нарушений. ED₅₀ значения в пределах 95% достоверности рассчитывают, используя метод анализа линейной регрессии. Результаты CAR испытания показаны в таблице.

В таблице и входящих в нее формулах OiPr обозначает изопропокси, Me обозначает метил, NT обозначает - не испытано в этом конкретном опыте. Количество нарушений избегания показано при CAR 15 мг/кг ip (внутрибрюшинно).

Испытание рецепторного связывания
Активность допамин D₂ связывания соединений определяют, используя P₂ фракцию (синаптосомальные мембраны), полученную от самцов крыс Wistar. В D₂ испытаниях применяют P₂ фракцию полосатого тела, лиганд ³H-спиперона при концентрации 0,05 нМ и 1 нМ галоперидол в качестве контроля. Инкубацию проводят в 3 мМ калийфосфатном буфере в течение 45 мин при 37^oC. В этих условиях специфическое связывание составляет 75% от общего связывания и значения K₁ для некоторых известных лекарственных средств составляют: 0,37 нМ для галоперидола и 82 нМ для клозапина.

Данные этого испытания анализируют, рассчитывая процент ингибирования связывания тритированных лигандов при данных концентрациях испытуемого соединения. Значения K₁, где приведены, получены из логит анализа кривых концентрация - ингибирование.

Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению одно или более соединений или их солей по изобретению в качестве активного ингредиента смешивают до однородности с фармацевтическим носителем согласно обычным способам составления фармацевтических композиций, этот носитель может принимать широкое разнообразие форм, зависящих от желаемой формы введения препарата, например пероральной или парентеральной. При получении составов для оральных дозированных форм может быть использована любая обычная фармацевтическая среда. Так, для жидких оральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и тому подобные; для твердых оральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие вещества, смазки, связывающие вещества, разъединяющие вещества и тому подобные. В связи с легкостью приема таблетки и капсулы представляют наиболее выгодную оральную дозированную форму, в которой, разумеется, используются твердые фармацевтические носители. При желании таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой или энтеросолюбильной оболочкой стандартными способами. Для парентеральных препаратов носители обычно включают стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, в таких целях, как повышение растворимости или для консервации. Можно также получать суспензии для инъекций, в которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобные. Приведенные здесь фармацевтические композиции предпочтительно содержат стандартные дозы, например таблетка, капсула, порошок, инъекция, полная чайная ложка и тому подобные, приблизительно от 50 до 100 мг активного ингредиента, хотя могут быть использованы другие стандартные дозы.

При терапевтическом применении нейролептического средства на млекопитающих соединения по данному изобретению можно вводить в количестве приблизительно от 0,5 до 5 мг/кг в день и более предпочтительно 1-3 мг/кг в день. Кроме того, дозировки можно варьировать в зависимости от потребностей пациента, тяжести излечиваемого состояния и используемого соединения. Определение оптимальных доз для конкретной ситуации находится в компетенции соответствующего специалиста. Предполагается, что приведенные далее примеры иллюстрируют данное изобретение, но не являются ограничивающими.

Примеры 1-3 описывают получение специфических соединений, перечисленных в таблице.

Пример 1. 1-[3-[[4-[2-(1-Метилэтокси)фенил]-4-оксид-1-пиперазинил]метил] бензоил]пиперидин-1,7-гидрат (соединение 1).

1-[3-[[4-[2-(1-Метилэтокси)фенил]-1-пиперазинил]метил] бензоил]пиперидин (15 г, 35,6 ммоль) обрабатывают м-хлорнадбензойной кислотой (6,15 г, 35,6 ммоль), растворенной в хлороформе (100 мл). Этот раствор оставляют перемешиваться в течение ночи и затем удаляют растворитель. Остаток чистят на колонке с силикагелем (CHCl₃/MeOH, 100:0-90:10). Первый выделенный компонент представляет непрореагировавшее исходное вещество (9,8 г). Второй выделенный компонент (380 мг) перекристаллизовывают из смеси в метиленхлорид/диэтилловый эфир и идентифицируют как указанное в заголовке соединение путем анализа ПМР-спектра (400 МГц, CD₃OD) и масс-спектра для белого порошка. Т.пл. 98-101^oC. Соединение неустойчиво при продолжительном нагревании в метаноле и хранится в холодильнике. ПМР (CD₃OD, 250 МГц) δ 8,4 (д, 1H), 7,4 (м, 4H), 7,3 и 7,2 (оба д, 1H каждый), 7,1 (т, 1H), 4,9 (м, 3H), 3,7 (д, 4H), 3,4 (с, 2H), 3,15 (т, 2H), 2,8 и 2,9 (оба д, 2H каждый), 1,7 (м, 4H), 1,5 (д, 6H).

Элемент. анализ: рассчитано для C₂₆H₃₅N₃O₃•1,7H₂O: C 66,71, H 8,21, N 8,98, H₂O 6,54.

Найдено: C 66,90, H 7,97, N 8,62, H₂O 6,15.

Пример 2. 1-[3-[[4-[2-(1-Метилэтокси)фенил]-1-пиперазинил-1-окси]метил] бензоил]пиперидин, 1,1 перхлорат 0,4 гидрата (соединение 2).

Третьим компонентом, выделенным при хроматографии, описанной в примере 1, является указанное в заголовке соединение, 2,62 г, проявляющее 3,4:1 предпочтение при окислении бензильного амино относительно азота анилина. Этот продукт растворяют в MeOH (около 10 мл) и обрабатывают 70% водной хлорной кислотой и затем обрабатывают диэтиловым эфиром, что приводит к образованию перхлоратной соли указанного в заголовке соединения. Анализ ПМР-спектра (400 МГц, CD₃OD) и масс-спектра соединения подтверждает приведенную структуру.

ПМР (CD₃OD, 250 МГц) δ 7,65 (д, 1H), 7,6 (м, 3H), 7,0 (м, 3H), 6,9 (т, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,65 (кв, 1H), 4,0 (т, 2H), 3,7 (м, 4H), 3,6 (д, 2H), 3,35 (м, 4H), 1,7 (м, 4H), 1,55 (м, 1H), 1,35 (д, 6H).

Элем. анализ: рассчитано для C₂₆H₃₅N₃O₃ •1,1HClO₄•0,4H₂O: C 56,23, H 6,65, N 7,56, Cl 7,02, H₂O 1,29. Найдено: C 56,01, H 6,64, N 7,08, Cl 7,36, H₂O 1,21.

Пример 3. 1-[3-[[4-[2-(1-Метилэтокси)фенил]-1-пиперидинил-1-оксид]метил] бензоил]цис-2,6-диметилпиперидин, 0,6 гидрат, 0,25 хлороформ (соединение 3).

Смесь 2-бромфенола (23,2 мл, 0,20 моль), карбоната калия (33,2 г, 0,24 моль) и 2-бромпропана (28,0 мл, 0,30 моль) в диметилформамиде (200 мл) перемешивают, используя предварительно нагретую масляную баню (60^oC) в течение 5 ч. Затем охлажденную реакционную смесь распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный органический раствор промывают обильным количеством воды, 3 н. водной NaOH, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает 39,3 г (91%) 2-(изопропокси)бромбензола в виде бледно-желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки. Структуру подтверждают газовой хроматографией (GC)/масс-спектром (МС) и 90 МГц ПМР.

К суспендированному раствору Mg стружки (10,07 г, 0,414 моль) в безводном диэтиловом эфире (150 мл) при 22^oC в атмосфере аргона добавляют около 0,15 мл 1,2-дибромэтана. Затем добавляют по каплям 43,7 г (0,200 моль) 2-(изопропокси)бромбензола в 200 мл диэтилового эфира. После добавления 50% арилгалогенида реакционную смесь начинают нагревать до сильного кипения. Колбу охлаждают в ледяной бане. После того, как интенсивность кипения несколько снижается, ледяную баню убирают и добавляют оставшееся количество арил галогенида за 1,5 часа. Полученный реактив Гриньяра охлаждают в бане сухой лед/диэтиловый эфир в течение 2 ч и затем обрабатывают 34,0 мл (0,221 моль) 98% 1-карбокси-4-пиперидона. По завершении добавления кетона реакционной смеси дают нагреться до 22^oC и перемешивают 2 часа. Затем реакцию прерывают добавлением холодного водного хлорида аммония, что приводит к образованию эмульсии. При добавлении 1 М водного HCl раствор разделяется на два слоя. Водную фазу экстрагируют, добавляя диэтиловый эфир, и объединенный органический раствор промывают 10% водным бисульфитом натрия, 1,0 М HCl, насыщенным NaHCO₃, и сушат (K₂CO₃). Фильтрация и концентрация дают 56,36 г 1-карэтокси-4-[2-(1-метилэтокси)фенил] -4-пиперидинол в виде желтого вязкого масла, которое используют без дальнейшей очистки. Структуру этого масла подтверждают ПМР.

Неочищенный раствор 1-карбэтокси-4-[2-(1-метилэтокси)фенил]- 4-пиперидинола (36 г), 10% палладия-на-угле (1,80 г), 5 мл концентрированного HCl и 125 мл MeOH встряхивают в аппарате Парра при 55,5 фунт/кв. дюйм (3,84 кг/см²) давлении водорода и 22^oC в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют через Целит и концентрируют до остатка. Этот продукт распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая 29,34 г 1-карбэтокси-4-[2-(1-метилэтокси)фенил] пиперидина в виде светло-желтого масла, которое используют далее без дополнительной очистки. Структуру подтверждают МС и ПМР.

Смесь сырого 1-карбэтокси-4-[2-(1-метилэтокси)фенил]пиперидина (29,3 г) и гранул гидроокиси натрия (6,12 г, 0,106 моль) в ДМСО (100 мл) перемешивают, используя предварительно нагретую масляную баню, при 100^oC в течение 4 дней. Затем реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и сырой продукт экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получая 21,34 г сырого темно-коричневого масла. Это масло растворяют в 1 н. водном HCl растворе и промывают диэтиловым эфиром. Кислый водный раствор делают основным, добавляя 3 н. NaOH и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая 13,34 г полутвердого продукта. Этот продукт растворяют в изо-PrOH и подкисляют до pH 3 концентрированной HCl. Подкисленный раствор разбавляют диэтиловым эфиром, получая осадок моногидроксихлорид-соли, которую собирают фильтрацией и сушат в вакууме, получая 11,21 г 4-[2-(1-метилэтокси)фенил]пиперидингидрохлорида в виде порошка бежевого цвета. Структуру подтверждают МС. Свободное основание получают экстракцией в CHCl₃ из 1 н. NaOH, сушат (MgSO₄) и фильтруют.

В 100 мл 2-пиридона смешивают 4-(2-изопропоксифенил)пиперидин (5,69 г, 0,0259 моль), 3-(хлорметил)бензоил-2,6-цис-диметилпиперидин (6,91 г, 0,0259 моль) и карбонат натрия (8,75 г, 0,0825 моль) и нагревают до 70^oC. Через 2,5 часа масляную баню убирают и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разбавляют хлороформом и затем проводят флэш хроматографию на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента, получая при выделении слегка загрязненный продукт (7,95 г, 68%). Превращение его в соответствующую HCl соль с последующей нейтрализацией дает чистый продукт в виде свободного основания. Предполагаемую структуру подтверждают ПМР и МС.

Элементный анализ, рассчитанный для C₂₉H₄₀N₂O₂•0,25H₂O•HCl: C 71,14, H 8,54, N 5,72, Cl 7,24, H₂O 0,92. Найдено: C 71,20, H 8,83, N 5,59, Cl 6,99, H₂O 0,55.

Раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (0,80 г, 4,63 ммоль) в CHCl₃ (10 мл) добавляют по каплям к суспендированной смеси 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил] -1-пиперидинил-1-оксид] метил]бензоил]цис- 2,6-диметилпиперидина в CHCl₃ (10 мл) при перемешивании и при 0^oC. Реакция продолжается в течение ночи. Затем растворитель удаляют и остаток чистят на колонке с силикагелем (CHCl₃/MeOH, 100:0 - 90:10). Полученный твердый продукт перекристаллизуют из CHCl₃/гексана, что дает указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,70 г). Т.пл. 104-106^oC. ПМР (CD₃OD, 400 МГц) δ 7,7 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,45 и 7,35 (оба д, 1H каждый), 7,14 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,9 (т, 1H), 4,6 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,5 (т, 2H), 3,2 (м, 2H), 2,4 (кв, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,7 (м, 10H) и 1,3 (д, 6H). Масс-спектр также подтверждает предполагаемую структуру.

Элементный анализ рассчитан для C₂₉H₄₀N₂O₃•H₂O•CHCl₃: C 69,50, H 8,20, N 5,54, H₂O 2,18. Найдено: C 69,23, H 8,36, N 5,43, H₂O 2,09.

N-оксиды-4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидинов формулы I, где R¹ - С₁-C₈-алкокси, R² - водород или метил, А - N, СН или N⁺ -O^-, В обозначает N или N⁺-O^-, при условии, что, когда А обозначает N или СН, В должен быть N⁺-O^-, и когда А обозначает N⁺-O^-, В должен быть N, или их фармацевтически приемлемые соли проявляют значительную активность на млекопитающих, нейролептическое антипсихотическое действие на человека. 4 с. и 16 з.п.ф-лы, 1 табл.

'

1. N-Оксиды-4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидинов общей формулы I

где R¹ обозначает C₁ - C₈-алкокси;
R² одинаковы и обозначают водород или метил;
A обозначает N, CH или N⁺ - O^-;
B обозначает N или N⁺ - O^-, при условии, что, когда A обозначает N или CH, B должен быть N⁺ - O^-, и когда A обозначает N⁺ - O^-, B должен быть N,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, гидраты, сольваты, изомеры или рацематы. 2. Соединение по п.1, где A обозначает N и R² обозначает водород. 3. Соединение по п.2, где R¹ обозначает изопропокси. 4. Соединение по п.1, где R² обозначает водород. 5. Соединение по п.1, где R² обозначает метил. 6. N-Оксиды 4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидинов, выбранные из



где R¹ обозначает C₁ - C₈-алкокси;
R² обозначает метил,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, гидраты, сольваты, изомеры или рацематы. 7. Соединение по п. 6, представляющее собой 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил]-4-оксид-1-пиперазинил]метил]бензоил] пиперидин. 8. Соединение по п. 6, представляющее собой 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил]-1-пиперазинил-1-оксид]метил]бензоил]- пиперидин. 9. Соединение по п. 6, представляющее собой 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил]-1-пиперидинил-1-оксид]метил]бензоил]- цис-2,6-диметилпиперидин. 10. Композиция, обладающая ингибирующей допамин-2-рецепторы активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение формулы I по п.1. 11. Композиция по п.10, где R² обозначает метил. 12. Композиция по п.10, где R² обозначает водород. 13. Композиция по п.10, где соединением является 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил]-4-оксид-1-пиперазинил]метил]бензоил] пиперидин. 14. Композиция по п.10, где соединением является 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил]-1-пиперазинил-1-оксид]метил]бензоил] пиперидин. 15. Композиция по п.10, где соединением является 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил] -1-пиперидинил-1-оксид] метил] бензоил]- цис-2,6-диметилпиперидин. 16. Способ ингибирования допамин-2 рецепторов при лечении психотических состояний путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, психотических средств, отличающийся тем, что в качестве психотического средства используют соединение формулы I по п.1. 17. Способ по п.16, где психотическим состоянием является шизофрения. 18. Способ по п.16, где соединением является 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил]-4-оксид-1-пиперазинил]метил]бензоил]- пиперидин. 19. Способ по п.16, где соединением является 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил]-1-пиперазинил-1-оксид]метил]бензоил]- пиперидин. 20. Способ по п.16, где соединением является 1-[3-[[4-[2-(1-метилэтокси)фенил]-1-пиперидинил-1-оксид]метил]бензоил]- цис-2,6-диметилпиперидин.