Настоящее изобретение относится к новым производным 1,5-бензодиазепина, способам их получения, содержащим их фармацевтическим препаратам и их применению в медицине.
В частности, изобретение относится к соединениям, которые являются сильными и специфическими антагонистами гастрина и/или холецистокинина (CCK).
Таким образом, изобретение предлагает соединения формулы I
в которой
R1 представляет собой фенил, C3-C7 - циклоалкил, мостиковый C7-C11 - циклоалкил или C1-C6 - алкил, причем алкил может быть замещен гидроксигруппой, фенилом, C1-C6 - алкоксикарбонилом, C3-C7 - циклоалкилом или мостиковым C7-C11 - циклоалкилом;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил (заместителями могут быть 1 или 2 атома галогена, C1-C4 - алкил, нитро-, цианогруппа, трифторметил, трифторметокси-, C1-C4-алкилтиогруппа или группа (CH2)nR4, в которой R4 - гидрокси-, C1-C4 - алкоксигруппа, CO2R5 или NR6R7);
R3 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя атомами галогена;
R5 представляет собой водород или C1-C4 - алкил;
R6 и R7 представляют собой водород или C1-C4 - алкил;
R8 представляет собой водород или галоген;
m = 0, 1 или 2;
n = 0 или 1,
и фармацевтически пригодные соли и сольваты этих соединений.
Нужно отметить, что соединения формулы I имеют, по меньшей мере, один асимметричный атом углерода (а именно, атом углерода, находящийся в положении 3 ядра диазепина), и соединения настоящего изобретения, таким образом, включают все стереоизомеры и их смеси, в том числе рацематы.
В соединениях формулы I "алкил", когда он является заместителем или частью группы-заместителя, может иметь нормальное или разветвленное строение. Так, C1-C6-алкил включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 1,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил.
Для группы R1 термин C3-C7 - циклоалкил, когда он является заместителем или частью заместителя, обозначает моноциклический алкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Термин мостиковый C7-C11 - циклоалкил обозначает такие группы, как адамантил, норбонанил или норбоненил.
Для групп R5, R6 и R7 термин C1-C4-алкил включает C3-C4-циклоалкилы (например циклопропил или циклобутил), а также, как указано выше, алкилы нормального или разветвленного строения.
Галоген в соединениях формулы I может быть фтором, хлором, бромом или иодом.
Если R2 является фенилом, имеющим один заместитель, то этот заместитель находится в o-, n- или, что более предпочтительно, в m-положении.
Если R8 является галогеном, то он предпочтительно является хлором или фтором.
Если m= 1 или 2, то атом или атомы галогена, например хлор или фтор, предпочтительно находятся в положениях 7 и/или 8.
Поскольку соединения формулы I имеют, по меньшей мере, один асимметричный атом углерода (а именно атом углерода, находящийся в положении 3 ядра диазепина), предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, имеющие относительную стереохимию, показанную в формуле Ia
в которой сплошная клиновидная связь обозначает, что эта группа находится выше плоскости ядра диазепина, и пунктирная связь обозначает, что группа находится ниже плоскости этого ядра.
Если R1 обозначает алкил, замещенный гидроксигруппой, то он предпочтительно является C3-C6 - алкилом, замещенным гидроксигруппой. Примеры таких групп включают 2-гидроксипропил, 2-гидрокси-3-метилбутил и 2-гидрокси-3,3-диметилбутил, причем 2-гидрокси-2-метилбутил и 2-гидрокси-3,3-диметилбутил предпочтительны.
Если R1 обозначает алкил, замещенный C3-C7-циклоалкилом, то он предпочтительно является C2-C3-алкилом, например этилом или 1-метилэтилом, замещенным C3-C7 - циклоалкилом, например циклопропентилом.
Если R1 обозначает мостиковый C7-C11-циклоалкил, то он может быть, например, адамантилом, таким как адамантил-1 или адамантил-2, или норборнанилом-2.
Если R1 обозначает алкил, замещенный мостиковым C7-C11 - циклоалкилом, то он предпочтительно является этилом или, что более предпочтительно, метилом, замещенным мостиковым C7-C11 - циклоалкилом. Примеры мостиковых циклоалкилов включают адамантил, например адамантил-1 или адамантил-2, норборнанил-2 или норборненил-5. Наиболее предпочтительный R1 обозначает (адамантил-1)метил.
Если R1 является алкилом, замещенным фенилом, то он может быть, например, бензилом или фенетилом.
Если R1 является алкилом, замещенным алкоксикарбонилом, то он предпочтительно является метилом, замещенным алкоксикарбонилом, например метоксикарбонилом или трет-бутоксикарбонилом.
Предпочтительны соединения формулы I, у которых R1 представляет собой фенил, адамантил, норборнанил, фенетил, C4-C6 - алкил, например н-бутил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, гидрокси-C3-C6-алкил, например, 2-гидроксипропил, 2-гидрокси-3-метилбутил, 2-гидрокси-3,3-диметилбутил, C1-C2 - алкил, замещенный мостиковым C7-C11-циклоалкилом, например (норборнил-2) метил, (норборненил-5)метил, (адамантил-2)метил, 2-(адамантил-2)этил, 2-(адамантил-1)этил, (адамантил-1)метил, алкоксикарбонил-алкил, например, метоксикарбонилметил или трет-бутоксикарбонилметил, или 2-циклопентилэтил.
В частности, предпочтительны соединения формулы (I), у которых R1 является 3-метилбутилом, 3,3-диметилбутилом, 2-гидрокси-3-метилбутилом, 2-гидрокси-3,3-диметилбутилом, 2-циклопентилэтилом, (норборненил-5)метилом или (адамантил-1)метилом.
Предпочтительны также соединения формулы I, у которых R2 представляет собой фенил, возможно замещенный бромом, хлором, фтором, метилом, метокси-, метилтио-, трифторметокси-, циано-, диметиламиногруппой или группой (CH2)nCO2R5, в которой R5 - водород или этил. Наиболее предпочтительный R2 обозначает фенил, возможно замещенный метокси-, диметиламино-, циано-, метилтиогруппой, CO2H или CO2C2H5.
Далее предпочтительны соединения формулы I, у которых R3 представляет собой фенил или фенил, моно- или дизамещенный фтором, предпочтительно в o- и/или n-положении. Предпочтительный R3 представляет собой незамещенный фенил или o-фторфенил.
Предпочтительны соединения формулы I, у которых R1 представляет собой C4-C6-алкил, например - 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, 2- гидрокси-3-метилбутил, 2-гидрокси-3,3-диметилбутил, 2-циклопентил-этил, (норборненил-5)метил или (адамантил-1)метил; R2 представляет собой фенил или фенил, замещенный метокси-, циано-, нитро-, карбокси группой, этоксикарбонилом, метилтио- или диметиламиногруппой, причем заместитель предпочтительно находится в M - положении;
R3 представляет собой фенил или о-фторфенил; R8 представляет собой водород, хлор или фтор; и энантиомеры и соли этих соединений.
В частности, предпочтительны соединения формулы (I), у которых R1 представляет собой 3-метилбутил; R2 представляет собой фенил, возможно замещенный в M - положении метилтио- или диметиламиногруппой; R3 представляет собой фенил или о-фторфенил; R8 представляет собой водород, хлор или фтор и m= 0, 1 или 2.
Далее, в частности предпочтительны соединения формулы (I), у которых R1 представляет собой (адамантил-1)метил; R2 представляет собой фенил, возможно замещенный в M -положении метилом, метокси-, метилтио-, нитро-, диметиламиногруппой, этоксикарбонилом или карбоксигруппой; R3 является фенилом и R8 является водородом. В пределах этой группы соединений особенно предпочтительны те соединения, у которых R2 является фенилом, возможно замещенным диметиламиногруппой, этоксикарбонилом или карбоксигруппой.
Предпочтительные соединения изобретения включают:
N-Фенил-N'-[2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1-(3-метилбутил)-5-фенил-IH- 1,5-бензодиазепинил-3]карбамид;
N-[1-(3,3-диметил-2-гидроксибутил-1)-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил) -3,4,5-тетрагидро-IH-1,5-бензодиазепил-3-] -N'-фенилкарбамид; N-фенил-N'-[2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1-(3,3-диметилбутил)-5-фенил -IH-1,5-бензодиазепил-3] карбамид; N-фенил-N'[2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1-(3,3-диметилбутил)-5-фенил- 1H-1,5-бензодиазепин-3] карбамид; N-фенил-N'-[2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1-(адамантил-1-метил)-5-фенил- 1H-1,5-бензодиазепин-3] карбамид;
N-[2,4-Диоксо-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро -IH-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид;
N-(3-диметиламинофенил)-N'-[2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1 -(3-метилбутил)-5-(2-фторфенил)-IH-1,5-бензодиазепил-3]карбамид;
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро -IH-1,5-бензодиазепил-3-]-N'-(3-этоксикарбонилфенил)карбамид;
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-терагидро IH-1,5-бензодиазепил-3-]-N'-[3-(N,N-диметиламино)фенил]карбамид;
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро IH-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-карбоксифенил)карбамид;
N-[1-(Адамантил-1-метил-2,4-диоксо-7-фтор-5-(4-фторфенил)-2,4,4,5, тетрагидро-IH-1,5-бензодиазепил-3-]-N' - (3-диметиламинофенил)карбамид; и их (+)-энантиомеры и соли.
Наиболее предпочтительные соединения изобретения включают:
N-фенил-N'-[2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1-(адамантил-1-метил) -5-фенил-IH-1,5-бензодиазепин-3]карбамид;
N-[1(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро -IH-1,5-бензодиазепин-3]-N'-(3-карбоксифенил)карбамид;
N-Фенил-N-[2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1-(3-метилбутил-5-фенил -IH, 1,5-бензодиазепил-3-]карбамид;
N-(3-Диметиламинофенил)-N'-[2,3,4,5, -тетрагидро-2,4-диоксо-1- (3-метилбутил)-5-(2-фторфенил)-IH-1,5-бензодиазепил-3]карбамид.
и (+) - энантиомеры и соли этих соединений.
Фармацевтически пригодные соли соединений формулы I включают обычные соли, образованные, например, фармацевтически пригодными неорганическими или органическими кислотами, а также соли четвертичных аммониевых производных соединений формулы I с кислотами. В качестве примеров указываются соли, полученные из соляной, серной, фосфорной, азотной, хлорной, фумаровой, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, муравьиной, молочной малеиновой, винной, лимонной, памовой, маленовой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, фумаровой кислотой, толуолсульфо-, метансульфо-, нафталин-2-сульфо-, бензолсульфокислотой и подобными кислотами. Другие кислоты, например, щавелевую, которая сама фармацевтически непригодна, можно применять для получения солей, являющихся полупродуктами синтеза соединений изобретения и их фармацевтически пригодных солей.
Соединения формулы I, у которых R5 представляет собой водород, могут образовать фармацевтически пригодные соли с пригодными катионами. Такие катионы включают катионы щелочного металла (например натрия или калия) и щелочноземельного металла) например, кальция или магния).
Упоминаемые ниже соединения изобретения включают как соединения формулы I, так и их фармацевтически пригодные соли и сольваты.
Соединения изобретения является сильными и специфическими антагонистами гастрина и/или CCK. Было показано, что соединения изобретения являются антагонистами CCK, в частности у рецепторов CCK-B, что доказано, например. на способности соединений ингибировать сократительное действие CCK-4 в присутствии антагониста CCK-A в сплетении продольного слоя мышечной оболочки подвздошной кишки, выделенной у морских свинок.
Показано также, что соединения изобретения являются антагонистами гастрина, что демонстрируется их способностью ингибировать стимулированную пентагастрином секрецию кислоты слизистой оболочки желудка, выделенной у крыс по способу, описанному J. J. Peeves и R. Stables в Br. J. Pharmac., 1985, 86, c. 677-684.
Соединения изобретения обладают значительно более слабой активностью у рецепторов CCK-A, чем у рецепторов гастрина и/или CCK-B, что демонстрируется их способностью ингибировать сократительную активность CCK-8 в сплетении продольного слоя мышечной оболочки подвздошной кишки, выделенной у морских свинок.
Получение и применение такого сплетения описано K-H Вuchheit et al. в Nauyn - Schmeideberg's Arch. Pharmacd., (1985), 329, c. 36-41 и V.Z. Zucaites et al (1991) в J.Pharmacol. Exp. Ther., 256, 695-703.
При помощи анализов на связывание рецепторов CCK, описанных Dal Fornos et al. , J.Pharmacol. Exp. and Ther. 261, 1056-1063, 1992, было также установлено, что соединения изобретения обладают более высоким сродством к рецептору CCK-B, чем к рецептору CCK-A.
Соединения изобретения пригодны для лечения и/или профилактики заболеваний млекопитающих, в частности человека, для которых терапевтически благоприятна модификация действия гастрина или CCK. Таким образом, соединения изобретения пригодны для лечения нарушений деятельности центральной нервной системы, в которых принимают участие CCK и/или гастрин. Например, для лечения состояний патологического страха (включая паническое состояние, агорафобию, социальную фобию, простую фобию, компульсивное навязчивое состояние, послетравматический стресс и общее тревожное состояние) поздней дискинезии, депрессии, болезни Паркинсона или психоза. Пригодны они также для лечения желудочно-кишечных нарушений, в частности тех, в которых благоприятно снижение кислотности желудка. Например, для лечения пептической язвы, рефлюкс-эзофагита и синдрома Золлингера-Эллисона. Их можно также применять для лечения таких желудочно-кишечных заболеваний, как синдром раздраженной толстой кишки, избыточная панкреатическая секреция, острый панкреатит, нарушение сократительной способности, гиперплазия антральных 6-клеток, гиперплазия фундальной слизистой оболочки или желудочно-кишечные новообразования. А также для лечения зависимости от злоупотребления лекарственными средствами или веществами или синдрома их отмены, синдрома Жиль де ла Туретта или дисфункции систем регулирования аппетита и некоторых опухолей нижней части пищевода, желудка, кишечника и ободочной кишки. Соединения изобретения пригодны также для непосредственного индуцирования аналгезии или усиления медиированной или немедиированной опиатами аналгезии, а также анестезии или потери чувствительности к боли.
Оказалось также, что соединения изобретения обладают анксиолитической активностью в обычных фармакологических тестах. Например, в тесте с черно-белыми боксами и модели социального взаимодействия крыс.
Поэтому изобретение рекомендует применять соединение формулы I или его фармацевтически пригодную соль или сольват в терапии, в частности в медицине.
В соответствии с другим аспектом изобретения предложено применять соединение формулы I или его фармацевтически пригодную соль или сольват для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения состояний, для которых терапевтически благоприятна модификация действия гастрина и/или CCK.
В соответствии еще с одним аспектом изобретения мы предлагаем способ лечения млекопитающих, включая человека, в частности лечения состояний, для которых терапевтически благоприятна модификация действия гастрина и/или CCK. Этот способ предусматривает введение пациенту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически пригодной соли или сольвата.
Те, кто работает в нашей области науки, должны понимать, что предложение о применении соединений изобретения для лечения распространяется на профилактику и лечение установленных заболеваний и симптомов.
Должно быть также ясно, что количество соединения изобретения, требуемое для лечения, будет изменяться в зависимости от природы заболевания и возраста и состояния пациента и, в конечном счете, будет определяться лечащим врачом или ветеринаром. В общем, однако, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно будут в пределах 0,01-2000 мг в день, например 0,01-500 мг в день.
Требуемая доза может быть в виде разовой дозы или разделенных общих доз, предназначенных для введения через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более поддоз на день.
Поскольку соединения изобретения является антагонистами функции CCK в организме животных, их можно также применять в качестве добавок в корма (при ежедневной дозе 1-10 мг/кг) для повышения усвоения кормов животными.
Хотя возможно, что для целей терапии соединение изобретения вводят в виде химиката, однако рекомендуется применять его в качестве активного компонента фармацевтического препарата.
Таким образом, предложен также фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы I или его фармацевтически пригодную соль вместе с одним или несколькими фармацевтически пригодными носителями и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими компонентами. Носители должны быть совместимы с другими компонентами препарата и не оказывать вредного воздействия на другие компоненты.
Препараты изобретения могут быть в формах, пригодных для перорального, буккального, парентерального, имплантатного или ректального введения. Предпочтительно пероральное введение.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные среды для активного компонента, например, связывающие средства (сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант, гидроксипропилцеллюлозу, крахмальную слизь или поливинилпирролидон), наполнители (лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, маисовый крахмал, фосфат кальция или сорбит), смазочные средства (гидрогенизированные растительные масла, стеаринат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния), средства для распадания препарата (картофельный крахмал или натриевую соль гликолята крахмала) или увлажняющие средства (додецилсульфат натрия). На таблетки могут быть нанесены оболочки в соответствии со способами, известными в фармации. Пероральные жидкие препараты могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в виде сухого продукта, предназначенного для смешивания его с водой или другим подходящим наполнителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, например, суспензирующие средства (сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарината алюминия или гидрогенизированные съедобные жиры), эмульгаторы (лецитин, моноолеинат ангидросорбита или аравийскую камедь), неводные наполнители (могут включать съедобные масла, например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслообразные сложные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт) и консерванты (метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту). Препараты могут быть в виде суппозитория, например, содержащего обычные основы для суппозитория, например, кокосовое масло или другие глицериды.
Препарат для буккального введения могут быть в виде таблеток или лепешек, изготовленных обычным образом.
Препарат изобретения может быть пригоден для парентерального введения в форме инъекций или непрерывного вливания. Препарат для инъекции может быть в виде дозы на один прием в предварительно заполненных пузырьках и ампулах или в многоразовом контейнере с добавленным консервантом. Препараты могут быть в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляном или водном наполнителе и могут содержать средства, которые определяют форму препарата, например, суспензирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В других случаях активный компонент может быть в виде порошка, полученного лиофильной сушкой. Его перед применением смешивают с подходящим наполнителем, например, стерильной, не содержащей пирогенов водой.
Препарат может быть в виде "депо"-препарата. Такие долгодействующие препараты можно вводить имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Для получения таких препаратов соединений изобретения применяют, например, подходящие полимерные или гидрофобные материалы (например, в виде эмульсии в пригодном масле) или ионообменные смолы, или эти соединения применяют в виде трудно растворимых производных, например, трудно растворимых солей.
Препараты могут содержать 0,1 - 99% активного компонента, обычно 30 - 95% в таблетках и капсулах и 3 - 50% в жидких препаратах.
Соединения общей формулы I и их соли можно получить общими способами, описанными ниже. В последующем описании группы R1 - R8 имеют значения, указанные для соединения формулы I, за исключением оговоренных случаев.
В соответствии с первым общим способом (A) соединения формулы (I) можно получить реакцией соединения формулы II,
в которой n представляет собой группу - N=C=O или NHCOR9 (R9 представляет собой возможно замещенную феноксигруппу или имидазолил-1),
с амином формулы III
H2NR2
возможно в присутствии основания, такого как третичный амин (например, триэтиламина). Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, дихлорметан) или простой эфир (например, тетрагидрофуран), или амид (например N-N-диметилформамид), при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.
В способе (A), когда X является группой NHCOR9 и R9 является имидазолилом-1, имидазолид (II) можно получить in situ, в этом случае амин формулы III смешивают с соединением формулы IV.
в присутствии карбонилдимидазола в указанных выше условиях.
В способе (A), когда X является группой NHCOR9 и R9 представляет собой возможно замещенную феноксигруппу, реакцию с первичным амином III рекомендуется проводить в присутствии основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин.
В способе A, когда X является изоцианатной группой -N=C=O, реакцию с первичным амином (III) рекомендуется проводить в апротонном растворителе, таком как галогенуглеводород, например, хлористый метилен. Изоцианат обычно получают in situ перед добавлением первичного амина (III).
Соединения формулы II, в которой R9 является возможно замещенной феноксигруппой, можно получить из первичного амина (IV) реакцией с соответствующим возможно замещенным фенилхлорформиатом в присутствии основания, например, пиридина. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как галогенуглеводород, например, дихлорметан, при температуре 0 - 50oC.
Соединения формулы II, в которой R9 является имидазолилом-1, можно получить реакцией соединения формулы IV с карбонилдиимидазолом в присутствии растворителя, такого как галогенированный углеводород (например, дихлорметан) или простой эфир (например, тетрагидрофуран), при температуре 0 - 80o (обычно при комнатной температуре).
Соединения формулы II, в которой X является изоцианатной группой - N=C= O, можно получить реакцией первичного амина IV с фосгеном (COCl2) в растворителе, например, хлористом метилене.
В соответствии с другим общим способом (B) соединения формулы I можно получить реакцией соединения формулы IV с изоцианатом формулы V.
O=C=N-R2
или хлористым карбамоилом формулы VI
ClC(O)NHR2
Реакцию обычно проводят в присутствии растворителя, такого как галогенуглеводород (например, дихлорметан), простой эфир (например, тетрагидрофуран) или нитрил (например, ацетонитрил) или смесь их, при температуре 0 - 80oC.
Соединения формулы IV можно получить восстановлением соединений формулы VII
в которой
W является группой CH-N3 или C=N-NHC6H5.
Соединения формулы VII, в которой W является группой CH-N3, можно восстановить в соединение формулы IV гидрированием в присутствии подходящего катализатора, например, палладия, на носителе, например, угле или карбонате кальция, или оксида платины IV. Реакцию обычно проводят в присутствии растворителя, такого как алканол (например, этанол), эфир (например, этилацетат) или уксусная кислота.
Соединения формулы VII, в которой W представляет собой группу C=N-N HC6H5, можно восстановить в соединение формулы IV реакцией с цинком и уксусной кислотой. Эту реакцию можно проводить при температуре 0 - 50o.
Соединения формулы VII, в которой W является группой CHN3, можно получить из соединения формулы VII, в которой W представляет собой группу CH2, обработкой сильным основанием, например, гидридом натрия или трет-бутоксидом калия, и затем триизопропилбензолсульфонилазидом. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран), при температуре от -78o до 20o.
Соединения формулы VII, в которой W является группой C=NNHC6H5, можно получить реакцией о-фенилендиамина формулы VIII с хлорангидридом дикарбоновой кислоты формулы IX в подходящем растворителе, таком как простой эфир, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы VII, в которой W представляет собой группу CH2, получают реакцией соответствующего соединения формулы X
с соединением R1, в которой Y является галогеном (например, хлором или бромом) или мезилатной группой, в сильно основных условиях. Эту реакцию можно проводить путем предварительной обработки соединения формулы X сильным основанием, например, гидридом натрия, в апротонном растворителе, таком как амид (например N, N-диметилформамид) при температуре от 0o до точки кипения растворителя.
В описанной выше реакционной схеме, если группа R1 содержит гидроксигруппу, то она может присутствовать в защищенной форме, например, форме простого эфира, такого как арилметиловый эфир, например, бензилового эфира.
Соединения формулы VIII являются или известными соединениями, или их можно получить аналогичными способами. Так, например, соединение формулы VIII можно получить алкилированием амина формулы XI
Так, этот амин формулы XI можно обработать соединением формулы в которой Y является хлором или бромом, возможно в присутствии иодистого натрия в растворителе, например, N, N-диметилформамиде.
Соединения формулы VIII в которой R1 представляет собой группу CH2CH(OH)R1, где R1 является C1-C4 - алкилом, можно получить реакцией соединения XI с эпоксидом формулы XII в растворителе, таком, как алканол, например, этанол в присутствии кислотного катализатора, например, п-толуолсульфокислоты.
Соединения формулы VIII, в которой R1 является возможно замещенным алкилом, можно также получить из соединения XI реакцией с подходящим альдегидом или кетоном с одновременным или последующим восстановлением продукта реакции. Так, например, соединение формулы VIII, в которой R1 является 1,3-диметилбутилом, можно получить из соединения XII реакцией с метилизобутилкетоном с последующим взаимодействием продукта реакции с борогидридом натрия.
В общем, соединения формул III, V и VI являются или известными соединениями, или их можно получить способами, применяемыми для получения известных соединений.
В соответствии со способом (C) соединение формулы I можно превратить в другое соединение формулы I обычными способами.
Так, соединения формулы I, в которой R2 является фенилом, замещенным карбоксигруппой, можно получить гидролизом соответствующего соединения формулы I, у которого R2 является фенилом, замещенным алкоксикарбонилом.
В описанных выше способах группы R1 и R2 в полупродуктах синтеза II, III, V и VI могут быть группой, указанной в формуле I или превращаемой в нее группой.
Указанная выше серия реакций включает несколько альтернативных путей, которые начинаются с 1,5-бензодиазепина формулы X, как указано выше. Так, согласно общему способу, (D) соединение формулы I можно получить реакцией соединения формулы X в одну или несколько стадий с реагентами, обеспечивающими введение групп R1 и NHCONHR2.
Соединения формулы I содержат, по меньшей мере, один асимметричный атом углерода, а именно, атом углерода в ядре диазепина, к которому присоединен остаток замещенного карбамида. Специфические энантиомеры соединений формулы I можно получить расщеплением рацемического соединения на оптические антиподы обычными способами, например, с применениям хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР). По другому варианту требуемый энантиомер можно получить из соответствующего энантиомерного амина формулы IV любым из способов, описанных для получения соединений формулы I из амина IV. Энантиомеры амина IV можно получить из рацемического амина IV обычными способами, например, образованием соли с оптически активной кислотой, например, R - камфорасульфокислотой.
Указанные ниже примеры, которые не ограничивают изобретение, приведены для пояснения изобретения.
В приведенных способах и примерах, если это не оговорено специально, температуру плавления (т. пл.) определяли на приборе Buchi, их не корректировали. Все значения температуры приведены в oC. ИК-спектры измеряли, применяя растворы соединений в хлороформе - d, на приборе FT - IR. Спектры протонного магнитного резонанса (IH - ЯМР) регистрировали при рабочей частоте 300 МГц, применяя растворы соединений в хлороформе - d1. Химические сдвиги указаны в δ- шкале в м.д. от Si(CH3)4, применяемого в качестве внутреннего стандарта, их регистрировали как синглеты (с), дуплеты (д), дуплет дуплетов (дд) или мультиплеты (м). Колоночную хроматографию проводили на силикагеле (Merck AG, Дармштадт, Германия). Растворы сушили над безводным сульфатом натрия. "Ретрол" обозначает петролейный эфир с т. кип. 40 - 60oC. Дихлорметан перегоняли над гидридом кальция, тетрагидрофуран - над натрием, диэтиловый эфир - над натрием. Этилацетат сушили над активированными молекулярными ситами. В тексте применена следующая аббревиатура:
EA - этилацетат, CH - циклогексан, P - петролейный эфир с т. кип. 40 - 60oC, THF - тетрагидрофуран, DCM - дихлорметан, EE - диэтиловый эфир, DMF - N, N-диметилформами. ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию на пластинах диоксида кремния. Все соединения являются рацемическими смесями, если не оговорено специально.
Полупродукт синтеза 1. 2-Фтор-2'-(3-метилбут-1-ил)аминодифениламин.
В раствор 2-амино-2'-фтордифениламина (7,0 г) и иодистого натрия (5,24 г) в диметилформамиде (250 мл) в атмосфере азота добавили 1-бром-3-метилбутан (4,33 мл). Раствор перемешивали при 120oC в течение 8 ч, затем охладили до комнатной температуры, разбавили водой (300 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 x 250 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (300 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали смесь CH-EA в соотношении 95:5), получая целевой полупродукт заголовка в виде желтого масла (6,3 г).
Индекс Rf Тсх (CH-EA, 9:1) 0,75.
Полупродукт синтеза 2. 2,4-Диоксо-5-(2-фторфенил)-1-(3- метилбут-1-ил)-3-фенилгидразоно-2,3,4,6-тетрагидро-1H-1,5- бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 1 (6,3 г) и дихлоргидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (6,8 г) в THF (150 мл) прикапывали в колбу, которая содержала THF (200 мл) и в которой поддерживали -5oC, в атмосфере азота. После полного добавления раствор оставили для нагревания до комнатной температуры и затем нагревали до 50oC в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали смесью CH-EA в соотношении 8:2), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (5,8 г). Т.пл. 104-105oC. Индекс Rf Тсх (CH-EA, 7:3) 0,59.
Полупродукт синтеза 3. 3-Амино-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)-1-(3- метилбут-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 2 (5,8 г) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) добавляли по каплям в суспензию цинковой пыли (6,37 г) в ледяной уксусной кислоте (20 мл), охлажденную до 0oC. Смесь перемешивали при 23oC в течение 3 ч, затем разбавили водой (200 мл) и декантировали от цинка. Для установления pH раствора 9 добавили твердый карбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (2 x 300 мм). Комбинированный органический экстракт промыли соляным раствором (300 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали с градиентом от CH-EA в соотношении 2:1 до EA), получая целевой полупродукт в виде белой пены (2,8 г). Т.пл. 125-6oC. Индекс Rf Тсх (DCM-метанол, 30:1) 0,38.
Полупродукт синтеза 4. 2-(3,3-Диметилбут-1-ил)амино-2'- фтордифениламин.
В смесь 2-амино-2'-фтордифениламина (8,0 г), тригидрата ацетата натрия (16,33 г) и 3,3-диметилмасляного альдегида (5 мл) в уксусной кислоте (12,8 мл), воде (50 мл) и этаноле (40 мл), охлажденную до 0oC, добавили по частям борогидрид натрия (22,7 г). Раствор перемешивали при 23oC в течение 30 м, затем разбавили этилацетатом (300 мл). Органический слой промыли 10%-ным раствором едкого натра (3 x 300 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA с соотношением 9:1), получая целевой полупродукт в виде желтого масла (7,44 г). Индекс Rf Тсх (CH-EA, 9:1) 0,85.
Полупродукт синтеза 5. 1-(3,3-Диметилбут-1-ил)-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)3-фенилгидразоно- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 4 (7,73 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (7,97 г) в тетрагидрофуране (100 мл) прикапывали в колбу, которая содержала THF (300 мл) и в которой поддерживали -5oC, в атмосфере азота. После окончания прикапывания раствор оставили стоять для нагревания до комнатной температуры и затем нагревали до 50oC в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 8:2), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (10,8 г). Т.пл. 112-114oC. Индекс Rf Тсх (CH-EА, 8:2) 0,40.
Полупродукт синтеза 6. 3-Амино-1-(3,3-диметилбут-1-ил)-2,4- диоксо-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H, 1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 5 (10,1 г) в ледяной уксусной кислоте (80 мл) добавили по каплям в суспензию цинковой пыли (10,8 г) в ледяной уксусной кислоте (20 мл), охлажденную до 0oC. Смесь перемешивали при 23oC в течение 2 ч, затем разбавили водой (200 мл) и декантировали от цинка. Для установления pH раствора 9 добавили твердый карбонат натрия и раствор экстрагировали этилацетатом (3 • 250 мл). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (400 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали с градиентом от CH-EA в соотношении 2:1 до EA), получая целевой полупродукт в виде белой пены (5,4 г). Т.пл. 98-100oC. Индекс Rf Тсх (DCM-метанол, 20:0,5) 0,3.
Полупродукт синтеза 7. 2,4-Диоксо-5-(2-фторфенил)-3-изоцианато- 1-(3-метилбут-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидроо-1H-1,5-бензодиазепин.
Фосген в толуоле (1,93 М раствор, 7 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 3 (0,2 г) в дихлорметане (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 23oC в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме при 50oC в течение 3 ч, получая целевой полупродукт в виде белого твердого вещества (0,21 г). Т.пл. 167-8oC.
Полупродукт синтеза 8. 2,4-Диоксо-5-(2-фторфенил)-1-(3-метилбут-1-ил)-3- фенилоксикарбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-безнодиазепин.
Пиридин (0,137 мл) и фенилхлорфомиат (0,21 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 3 (0,3 г) в дихлорметане (15 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 23o в течение 30 м, затем промыли 1%-ным раствором соляной кислоты (15 мл), 5%-ным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и соляным раствором (20 мл). Органический слой промыли и концентрировали в вакууме до получения твердого вещества, которое растирали в порошок с применением этилацетата, получая целевой полупродукт в виде белого твердого вещества (0,3 г). Т.пл. 226-7o. Индекс Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,75.
Полупродукт синтеза 9. 1-(3,3-Диметилбут-1-ил)-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)-3- фенилоксикарбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Пиридин (0,64 мл) и фенилхлорфомиат (1,0 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 6 (1,5 г) в дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 23o в течение 30 м, затем промыли 1%-ным раствором соляной кислоты (2х70 мл), 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2х70 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой сушили и концентрировали в вакууме до образования твердого вещества, которое растирали в порошок с применением диэтилового эфира, получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (1,4 г). Т.пл. 199-200o. Индекс Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,82.
Полупродукт синтеза 10.
2-(3,3-Диметил-2-гидроксибутил-1-ил)амино-2'-фтордифениламин.
1,2-Эпокси-3,3-диметилбутан (7 мл) добавили по частям в смесь 2-амино-2'-фтордифениламина (7,46 г) и n-толуолсульфокислоты (0,6 г в этаноле (30 мл), нагретую до 80o. Смесь перемешивали при 80o в течение 19 ч, затем концентрировали в вакууме и концентрат разделяли между водой (100 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой промыли 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2х100 мл) и соляным раствором (150 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 80:20), получая целевой полупродукт в виде желтого масла (3,21 г). Индекс Rf Тсх (CH-DCM, 1:1) 0,25.
Полупродукт синтеза 11. 1-(3,3-Диметил-2-гидроксибут-1-ил)-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)-3- фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 10 (1,8 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (1,76 г) в THF (35 мл) добавили по каплям в колбу, которая содержала THF (30 мл) и в которой поддерживали - 15o, в атмосфере азота. После полного прибавления раствор оставили для нагревания до комнатной температуры и затем нагревали до 50o в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 8:1), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (2,1 г). Т.пл. 217-8o. Индекс Rf Тсх (CH-ЕА, 2:1) 0,71.
Полупродукт синтеза 12. 3-Амино-1-(3,3-диметил-2-гидроксибут-1-ил)-2,4-диоксо-5-(фторфенил) -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Цинковую пыль (2,17 г) добавили по частям в раствор полупродукта синтеза 11 (2,1 г) в ледяной уксусной кислоте (30 мл), предварительно охлажденный до 0o. Смесь перемешивали при 23o в течение 20 ч, затем разбавили водой (100 мл) и декантировали от цинка. Для установления pH 9 в раствор добавили твердый карбонат натрия и экстрагировали затем этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (200 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали EA), получая целевой полупродукт в виде белой пены (1,09 г). Индекс Rf Тсх (EA-метанол, 20:2) 0,66 и 0,61. Т.пл. 104-105o.
Полупродукт синтеза 13. 3-Амино-1-(3,3-диметил-2-гидроксибут-1-ил)-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил) -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин (диастереомер 1; 13a и диастереомер 11; 13b).
Диастереомерную смесь полупродукта синтеза 12 делали препаративной ЖХВР (колонка 25 х 0,46 см со сферисорбом 5 uCN) с применением в качестве элюентов гексан/этанол/изопропанол в соотношении 85:10:5 и 0,05% изопропиламина (скорость течения 2 мл 1 мин, УФ-детектирование у 235 нм), получая полупродукт синтеза 13a (время удерживания 8,9 мин) в виде белого твердого вещества (0,3 г) с т.пл. 164-5o и индексом Rf Тсх (элюировали смесью EA-метанол в соотношении 20:2) 0,66 и полупродукт синтеза 13 в (время удержания 6 мин) в виде белой пены (0,35 г) с индексом Rf Tсх (элюировали смесью ЕА-метанол) в соотношении 20:2) 0,61.
Полупродукт синтеза 14. 2-(1,3-Диметилбут-1-ил)аминодифениламин.
Борогидрид натрия (0,4 г) добавили по частям в смесь 2-аминодифениламина (0,5 г), тригидрата ацетата натрия (0,5 г) и 4-метил-2-оксопентана (0,25 мл) в уксусной кислоте (1,7 мл), воде (5 мл) и этаноле (4 мл), охлажденную до 0o. Затем добавили дополнительное количество борогидрида натрия (2,0 г) и 4-метил-2-оксопентана (3 мл) и раствор перемешивали при 23o в течение 30 мин, затем разбавили этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промыли 10%-ным раствором едкого натра (50 мл) и соляным раствором (50 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое чистили испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 90:10), получая целевой полупродукт в виде желтого масла (0,42 г). Индекс Rf Тсх (CH-EA, 90:10 0,79. ИК-спектр: 3420 (NH), 1599, 1514 и 1497 (C=C) см-1.
Полупродукт синтеза 15. 1-(1,3-Диметилбут-1-ил)-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенилгидразоно-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 14 (0,42 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (0,46) в THF (20 мл) добавили по каплям в колбу, которая содержала THF (10 мл) и в которой поддерживали 0o, в атмосфере азота. После окончания добавления раствор оставили для нагревания до 23o и перемешивали в течение 20 час. Затем добавили дополнительно количество дихлорангидрида (0,13 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 23o и 90 мин при 50o. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (200 мл), органический слой промыли 10%-ным раствором едкого натра (60 мл) и соляным раствором (2•70 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое чистили испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 95:5, повышая полярность до соотношения 90: 10), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (0,43). Индекс Rf Тсх (CH-EA, 70:30) 0,73. ИК-спектр 1668, 1653 (C=O), 1591 (C=C) см-1.
Полупродукт синтеза 16. 3-Амино-1-(1,3-диметилбут-1-ил)-2,4- диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетро-1H-1,5-бензодиазепин.
Цинковую пыль (0,55 г) добавили по порциям в раствор полупродукта синтеза 15 (0,42 г) в ледяной уксусной кислоте (10 мл), охлажденный до 0o. Смесь перемешивали при 23o в течение 8 час, затем декантировали от цинка, разбавили этилацетатом (50 мл), промывали 10%-ным раствором едкого натра (60 мл), соляным раствором (2 • 60 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали с градиентом от CH-EA с соотношением 1:1 до DCM-метанол с соотношением 90: 10), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,22 г). Индекс Rf Тсх (DCM-метанол, 90: 10) 0,53. ИК-спектр: 3500-3000 (NH2), 1703 и 1672 (C=O), 1593 (C=C) см-1
Полупродукт синтеза 17. 2-Амино-5-хлордифениламин.
Карбонат калия (29 г) и гидросульфит натрия (25,3 г) добавили по порциям в течение 1 часа в суспензию 5-хлор-2-нитродифениламина (8 г) в 95%-ном этаноле (250 мл) и воде (250 мл). Смесь перемешивали при 23o в течение 20 час, затем добавили дополнительное количество гидросульфита натрия (1 г) и перемешивали еще в течение 1 часа. Реакционную смесь подкислили до pH 4 концентрированной соляной кислотой и затем добавили 10%-ный раствор едкого натра до pH 10. Раствор концентрировали в вакууме и экстрагировали диэтиловым эфиром (2•250). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (2•250 м) сушили и концентрировали в вакууме до образования желтого твердого вещества, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали P-EE в соотношении 1: 1), получая целевой полупродукт) в виде желтой пены (4,4 г). Индекс Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,50. ИК-спектр: 3412 и 3320 (NH), 1592-1589 (C= C) см-1.
Полупродукт синтеза 18. 5-Хлор-2-(3-метилбут-1-ил)аминодифениламин.
Борогидрид натрия (2 г) добавили по порциям в смесь полупродукта синтеза 17 (2 г), тригидрата ацетата натрия (2,28 г) и 3- металмасляного альдегида (2 мл) в уксусной кислоте (8 мл), воде (15 мл) и этаноле (35 мл), охлажденную до 0oC. Раствор перемешивали при 23o в течение 30 мин, затем разбавили этилацетатом (200 мл). Органический слой промыли 10%-ным раствором карбоната калия (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 95:5), получая целевой полупродукт в виде желтого масла (0,8 г). Индекс Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,72.
Полупродукт синтеза 19. 7-Хлор-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)-5- фенил-3-фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 18 (1,15 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (1,17 г) в THF (30 мл) добавили по каплям в колбу, которая содержит THF (10 мл) и которую поддерживают при 0o, в атмосфере азота. После полного добавления раствор оставили для нагревания до 23o, перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали при 60o в течение 2 час. Раствор разбавили этилацетатом (150 мл), промыли соляным раствором (2 • 100 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 95:5, повышая полярность до соотношения 70:30 получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (1,12 г). Индекс Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,61. ИК-спектр 3452 (NH), 1664 (C=O) см-1.
Полупродукт синтеза 20. 3-Амино-2,4-диоксо-7-хлор-5-фенил-1- (3-метилбутил-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензолиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 19 (0,6 г) в ледяной уксусной кислоте (14 мл) добавили по каплям в суспензию цинковой пыли (0,76 г) в ледяной уксусной кислоте (14 мл), охлажденную до 0o. Смесь перемешивали при 23o в течение 3 час, затем декантировали от цинка, промыли этилацетатом (80 мл) и затем 10%-ным раствором едкого натра (100 мл) и соляным раствором (70 мл). Объединенный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали с градиентом от CH-EA в соотношении 1:1 до EA-метанол в соотношении 27:3), получая целевой полупродукт (0,3 г). Индекс Rf Тсх (DCM-метанол, 27:3) 0,5.
Полупродукт синтеза 21. 4-Хлор-2-нитродифениламин.
Смесь 4-хлор-2-нитроанилина (5,5 г), бромбензола (20 мл), карбоната калия (1,63 г) и иодида меди (I) (0,68 г) нагревали при 180o в течение 36 час. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем добавили этилацетат (200 мл) и воду (300 мл). Органический экстракт промыли соляным раствором (2•150 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения соединения, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 95:5), получая целевой полупродукт (3,67 г). Индекс Rf Тсх (CH-EA, 1: 1) 0,71.
Полупродукт синтеза 22. 2-Амино-4-хлордифениламин.
Карбонат калия (13 г) и гидросульфит натрия (11,4 г) добавили по частям в течение 3 часов в суспензию 4-хлор-2-нитродифениламина (3,6 г) в 95%-ном этаноле (100 мл) и воде (100 мл). Смесь перемешивали при 23o в течение 20 час, затем подкислили до pH 4 концентрированной соляной кислотой (20 мл), затем добавили 10%-ный раствор едкого натра (80 мл) до pH 10 и раствор экстрагировали этилацетатом (2•150 мл). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (2•150 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования желтого твердого вещества (7,8 г), которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 90:10, затем 70:30), получая целевой полупродукт в виде желтой пены (2,37 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,66.
Продукт синтеза 23. 4-Хлор-2-(3-метилбут-1-ил)аминодифениламин.
1-Бром-3-метилбутан (0,62 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 22 (1,00 г) и иодистого натрия (0,7 г) в диметилформамиде (40 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали при 120o в течение 12 час, затем охладили до 23o, разбавили этилацетатом (150 мл) и промыли соляным раствором (3•100 мл). Объединенный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 95:5), получая целевой полупродукт в виде желтого масла (0,71 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,76.
Полупродукт синтеза 24. 8-Хлор-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)- 5-фенил-3-фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 23 (0,74 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (0,75 г) в THF (15 мл) добавили по каплям в колбу с THF (20 мл), в которой поддерживали 0o, в атмосфере азота. После окончания прикапывания раствор оставили для нагревания до 23o, перемешивали в течение 30 мин, затем нагрели до 60o и перемешивали в этих условиях 2 часа. Раствор разбавили этилацетатом (120 мл), промыли соляным раствором (2•100 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA с соотношением 95:5, повышая полярность до 70: 30), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (0,91 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,68.
Полупродукт синтеза 25. 3-Амино-8-хлор-2,4-диоксо-1-(3-метилбут- 1-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
В раствор полупродукта синтеза 24 (0,9 г) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) при 0o добавили по частям цинковую пыль (1,14 г). Смесь перемешивали при 23o в течение 1 часа, затем декантировали от цинка, промыли этилацетатом (150 мл) и затем 10%-ным раствором едкого натра (150 мл) и соляным раствором (100 мл). Объединенный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали с градиентом от CH-EA в соотношении 1:1 до EA-метанол в соотношении 27:3), получая целевой полупродукт (0,53 г). Rf Тсх (EA-метанол, 27:3) 0,6.
Полупродукт синтеза 26. 4,5-Дихлор-2-нитродифениламин.
Смесь 4,5-дихлор-2-нитроанилина (5,0 г), бромбензола (16 мл), карбоната калия (1,17 г) и иодида меди (I) (0,46 г) нагревали при 160o в течение 36 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до выделения соединения, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 90:10), получая целевой полупродукт (4,34 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,7.
Полупродукт синтеза 27. 2-Амино-4,5-дихлордифениламин.
Карбонат калия (13,8) и гидросульфит натрия (12,1 г) добавили по частям в течение 3 часов в суспензию 4,5-дихлор-2-нитродифениламина (4,34 г) в 95%-ном этаноле (100 мл) и воде (100 мл). Смесь перемешивали при 23o в течение 20 час. Реакционную смесь затем подкислили до pH 4 концентрированной соляной кислотой (20 мл), добавили 10%-ный раствор едкого натра (80 мл) для установления pH 10 и раствор экстрагировали этилацетатом (2•120). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (2•100 мл), сушили и концентрировали в вакууме до выделения соединения, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA с соотношением 90:10, затем 80:20), получая целевой полупродукт в виде желтой пены (2,15 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,54.
Полупродукт синтеза 28. 4,5-Дихлор-2-(3-метилбут-1-ил)аминодифениламин.
1-Бром-3-метилбутан (1,2 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 27 (2,15 г) и иодистого натрия (1,3 г) в диметилформамиде (70 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали при 120o в течение 9 час и при 23o 20 час. Затем добавили дополнительное количество 1-бром-3-метилбутана (0,5 мл) и перемешивание продолжали при 120o 8 час. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (300 мл) и промыли соляным раствором (150 мл). Объединенный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме до выделения масла, которое чистили испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 95:5), получая целевой продукт в виде желтого масла (1,72 г). Rf Тсх (CH-EA) 1:1) 0,70.
Полупродукт синтеза 29. 7,8-Дихлор-2,4-диоксо-1-(3-метибут-1- ил)-5-фенил-3-фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 28 (1,72 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразномалоновой кислоты (1,53 г) в THF (15 мл) добавили по каплям в колбу с THF (40 мл), в которой поддерживали 0oC, в атмосфере азота. После окончания добавления раствор оставили для нагревания до 23o, перемешивали 45 мин, затем нагрели до 60o и перемешивали 90 мин. Раствор разбавили этилацетатом (150 мл), промыли соляным раствором (2•100 мл) сушили и концентрировали в вакууме до выделения масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA с соотношением 95: 5, повышая полярность до 80:20), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (1,85 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,66.
Полупродукт синтеза 30. 3-Амино-7,8-дихлор-2,4-диоксо-1-(3- метилбут-1-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
В раствор полупродукта синтеза 29 (1,0 г) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) при 0o добавили по частям цинковую пыль (0,65 г). Смесь перемешивали при 23o в течение 6 час, затем декантировали от цинка, промыли этилацетатом (150 мл) и затем 10%-ным раствором едкого натра (150 мл) и соляным раствором (100 мл). Объединенный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме для выделения масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали с градиентом от CH-EA в соотношении 1:1 до EA-метанол в соотношении 80:20), получая целевой полупродукт (0,44 г).Rf Тсх (EA-метанол, 27:3) 0,59.
Полупродукт синтеза 31. 4-Фтор-2-нитродифениламин.
Смесь 4-фтор-2-нитроанилина (5,0 г), бромбензола (20 мл), карбоната калия (1,54 г) и иодида меди (I) (0,61 г) нагревали при 150o в течение 30 час. Реакционную смесь охладили до 23 и добавили в нее этилацетат (200 мл). Органический экстракт промыли соляным раствором (100 мл), сушили и испаряли в вакууме для выделения соединения, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 95:5), получая целевой полупродукт (2,4 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,68.
Полупродукт синтеза 32. 2-Амино-4-фтордифениламин.
Карбонат калия (9,3 г) и гидросульфит натрия (8,2 г) добавили по частям в течение 3 час в суспензию 4-фтор-2-нитродифениламина (2,4 г) в 95%-ном этаноле (70 мл) и воде (70 мл). Смесь перемешивали при 23o в течение 20 час. Реакционную смесь подкислили до pH 4 концентрированной соляной кислотой (15 мл), затем добавили 10%-ный раствор едкого натра (50 мл) до pH 10 и концентрированный раствор экстрагировали этилацетатом (2•100 мл). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (2•80 мл, сушили и концентрировали в вакууме для выделения соединения, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 90:10, затем 80:20), получая целевой полупродукт в виде желтой пены (1,44 г). Rf Тсх (CH-EA 1:1) 0,72.
Полупродукт синтеза 33. 4-Фтор-2-(3-метилбут-1-ил) аминодифениламин.
1-Бром-3-метилбутан (1,0 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 32 (1,44 г) и иодистого натрия (1,1 г) в диметилформамиде (60 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали при 120o в течение 9 час, реакционную смесь затем разбавили этилацетатом (300 мл) и промыли соляным раствором (3•150 мл). Объединенный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 95:5), получая целевой полупродукт в виде желтого масла (0,96 г). Rf Тсх (CH-EA 1:1) 0,74.
Полупродукт синтеза 34. 2,4-Диоксо-8-фтор-1-(3-метилбут-1-ил)- 5-фенил-3-фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 33 (0,96 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (1,01 г) в ТНГ (15 мл) добавили в колбу с ТНГ (40 мл), в которой поддерживали 0o, в атмосфере азота. После добавления раствор оставили для нагревания до 23o, перемешивали 30 мин, затем нагрели при 60o в течение 2 час. Раствор разбавили этилацетатом (120 мл), промыли соляным раствором (2•100 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 95:5, повышая полярность до 80: 20), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (1,3 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,74.
Полупродукт синтеза 35. 3-Амино-2,4-диоксо-8-фтор-1-(3- метилбут-1-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
В раствор полупродукта синтеза 34 (1,3 г) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) при 0o добавили по частям цинковую пыль (1,2 г). Смесь перемешивали при 23o в течение 1 час, затем декантировали от цинка, промыли этилацетатом (150 мл), затем 10%-ным раствором едкого натра (150 мл) и соляным раствором (100 мл). Объединенный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме для выделения масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали с градиентом от CH-EA в соотношении 1:1 до EA-метанол в соотношении 80:20), получая целевой полупродукт (0,72 г). Rf Тсх (EA-метанол, 27:3) 0,47.
Полупродукт синтеза 36. 2,4-Диоксо-5-фенил-1-(2-фенилэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
80%-ную Дисперсию гидрида натрия в масле (0,13 г) добавили по частям в раствор 2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепина (соединение a, 1 г) в DMF (18 мл), предварительно охлажденный до 0o. Реакционную смесь перемешивали при 0o в течение 20 мин, затем по каплям был добавлен раствор бромистого 2-фенилэтила (0,85 мл) в DMF (2 мл). Смесь перемешивали при 23o в течение 15 час, затем разбавили EA (80 мл) и промыли соляным раствором (3•100 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Соединение очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA с соотношением 1:1), получая целевой полупродукт в виде белого порошка (0,85 г).Rf Тсх (CH-EA, 1: 1) 0,27.
Полупродукт синтеза 37. 3-Азидо-2,4-диоксо-5-фенил-1-(2- фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 36 (0,85 г), охлажденный до -70o, добавили по каплям в раствор трет-бутоксида калия (0,3 г) в THF (10 мл), охлажденный также до -70o, в атмосфере азота. Смесь перемешивали 20 мин при -70o, затем добавили раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазида (0,96 г) в THF (15 мл), предварительно охлажденный до -70o, и уксусную кислоту (0,14 мл). Реакционную смесь оставили для нагревания до 23o и перемешивали в течение 1,5 часа, затем добавили опять уксусную кислоту (0,14 мл) и смесь перемешивали 2 часа, добавили этилацетат (150 мл) и раствор промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и соляным раствором (3•100 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Продукт очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 90:10), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,38 г). Rf Тсх (CH-EA 1:1) 0,57.
Полупродукт синтеза 38. 3-Амино-2,4-диоксо-5-фенил-1-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5- бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 37 (0,38 г) в этаноле (15 мл) и этилацетате (15 мл) перемешивали 3 часа в атмосфере водорода при 1 ат и 23o в присутствии 5% Pd/CaCO3 (0,25 г). После отделения катализатора фильтрованием через целит раствор промывали дихлорметаном (25 мл) и этанолом (25 мл) и органический слой концентрировали в вакууме. Продукт очищали испарительной хроматографией (элюировали DCM-метанол в соотношении 90:10), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,3 г). Rf Тсх (DCM-этанол, 90:10) 0,1.
Полупродукт синтеза 39. 1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5- фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазедин.
80%-ную дисперсию гидрида натрия в масле (0,07 г) добавили по частям в раствор соединения (0,5 г) в DMF (50 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 мин, затем добавили в нее раствор адамантил-1-метилметансульфоната (0,537 г) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали 7 часов при 120o и 15 часов при 23o, затем концентрировали. Остаток разбавили этилацетатом (100 мл), промыли соляным раствором (2•30 мл) и водой (50 мл), сушили и концентрировали. Соединение очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 1: 1), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,15 г), Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,42.
Полупродукт синтеза 40. 1-(Адамантил-1-метил)-1-(2-фенилэтил)-3- азидо-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор трет-бутоксида калия (0,146 г) в THF (7 мл) добавили по каплям в раствор полупродукта синтеза 39 (0,4 г) в THF (15 мл), охлажденный до -70o, в атмосфере азота. Смесь перемешивали 20 мин при -70o, затем добавили раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазида (0,53, г) в THF (7 мл), предварительно охлажденный до -70o, и уксусную кислоту (0,14 мл). Реакционную смесь оставили стоять при 23o и перемешивали в течение 15 часов, затем добавили этилацетат (70 мл) и раствор промыли водой (2•50 мл) и соляным раствором (2•30 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Полученное соединение очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 70: 30), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,338 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,73.
Полупродукт синтеза 41. 1-(Адамантил-1-метил)-3-амино-2,4- диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 40 (0,18 г) в этаноле (10 мл) и этилацетате (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 1 ат и 23o в присутствии 5% Pd/CaCO3 (0,2 г). Катализатор отделили фильтрованием через целит и органический слой концентрировали в вакууме. Полученное соединение очищали испарительной хроматографией (элюировали DCM-метанол в соотношении 90:10), получая целевой продукт в виде белой пены (0,15 г). Rf Тсх (DCM-метанол, 90:10) 0,51.
Полупродукт синтеза 42. 1-(2,2-Диметилэтоксикарбонилметил)-2,4- диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
80%-ную Дисперсию гидрида натрия в масле (0,155 г) добавили по частям в раствор соединения a (1,022 г) в DMF (30 мл), предварительно охлажденный до 0o. Реакционную смесь перемешивали при 23o в течение 15 мин, затем добавили трет-бутилбромацетат (0,7 мл). Раствор перемешивали при 23o в течение 1 часа, затем добавили соляной раствор (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3•30 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Соединение очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 60:40), получая целевой полупродукт в виде белого порошка (1,31 г). Rf Тсх (CH-EA, 60:40) 0,4.
Полупродукт синтеза 43. 3-Азидо-1-(2,2-диметилэтоксикарбонилметил)-2,4-диоксо-5-фенил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта 42 (0,5 г) в THF (6 мл), охлажденный до -70o, добавили по каплям в раствор трет-бутоксида калия (0,168 г) в THF (6 мл), охлажденный до -70o, в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали 30 мин при -70o, затем добавили раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазида (0,556 г) в THF (6 мл), предварительно охлажденный до -70o, и уксусную кислоту (0,078 мл). Реакционную смесь оставили стоять при 23o и перемешивали в течение 18 ч, затем добавили этилацетат (30 мл) и раствор промыли соляным раствором (3•100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), соляным раствором (20 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 70:30), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,5г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,36.
Полупродукт синтеза 44. 3-Амино-1-(2,2-диметилэтоксикарбонилметил)-2,4-диоксо-5-фенил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 43 (0,354 г) в смеси этанола (10 мл и этилацетата (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 1 ат и 23oC в присутствии 5% Pd/CaCO3 (0,183 г) в течение 3 час, затем добавили еще 5% Pd/CaCO3 (0,183 г) и смесь перемешивали в течение 125 час. После отделения катализатора фильтрованием через целит раствор промывали дихлорметаном (9 мл) и метанолом (5 мл) и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали DCM-метанол в соотношении 96:4), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,33 г) Rf Тсх (DCM-метанол, 95:5) 0,5.
Полупродукт синтеза 45. 1-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5- фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
80%-ную Дисперсию гидрида натрия в масле (0,100 г) добавили по частям в раствор соединения a (0,7 г) в DMF (60 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 мин, затем добавили раствор 3,3-диметилбутил-метансульфоната (0,575 г) в DMF (3 мл). Смесь перемешивали 50 мин при 90o, 15 час при 23o, 2 часа при 90o и 45 мин при 140o, затем концентрировали. Остаток разбавили водой (30 мл) и соляным раствором (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промыли водой (2•50 мл) и соляным раствором (50 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 1:1), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,4 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,39.
Полупродукт синтеза 46. 3-Азидо-1-(3,3-диметилбутил)-2,4-диоксо- 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор трет-бутоксида калия (0,146 г) в THF (7 мл), охлажденный до -70o, добавили по каплям в раствор полупродукта синтеза 45 (0,4 г) в THF (15 мл), охлажденный также до -70o, в атмосфере азота. Раствор перемешивали 20 мин при -70o, затем добавили раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазида (0,530 г) в THF (7 мл), предварительно охлажденный до -70o и уксусную кислоту (0,139). Реакционную смесь оставили нагреваться до 23o и перемешивали 18 час, затем добавили этилацетат (75 мл) и раствор промыли водой (2•50 мл) и соляным раствором (2•30 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 30:70), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,338 г) Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,73.
Полупродукт синтеза 47. 3-Амино-1-(3,3-диметилбутил)-2,4- диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 46 (0,298 г) в смеси этанола (18 мл) и этилацетата (7 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 1 ат 23o в присутствии 5% Pd/CaCO3 (0,186 г) в течение 1,5 часа, затем добавили еще 5% Pd/CaCO3 (0,180 г) и смесь перемешивали еще 1 час. После отделения катализатора фильтрованием на целите раствор промыли этанолом (20 мл) и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток чистили испарительной хроматографией (элюировали смесью DCM-метанол в соотношении 90:10), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,205 г). Rf Тсх (DCM-метанол, 90:10) 0,46.
Полупродукт синтеза 48. 1-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-3- изоцианато-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
В раствор полупродукта синтеза 47 (0,3 г) в дихлорметане (20 мл) добавили 1,93 М раствор COCl2 в толуоле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23o в течение 5 час, затем концентрировали в вакууме при 50o в течение 3 час, получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,370 г). ИК-спектр: (N= C=O), 1693, 1668 (C=O), (C=C) см-1.
Полупродукт синтеза 49. 1-(3-3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5- фенил-3-фенилоксикарбониламино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5- бензодиазепин.
В раствор полупродукта синтеза 47 (1 г) в дихлорметане (50 мл) добавили пиридин (0,46 мл) и фенилхлорформиат (0,7 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при 23o, затем промыли 1%-ным раствором соляной кислоты (20 мл) и 5%-ным раствором бикарбоната натрия (20 мл) водой (20 мл), соляным раствором (20 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с применением ацетонитрила (10 мл), получая целевой полупродукт в виде белого порошка (1,2 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,8.
Полупродукт синтеза 50. 1-[2-(Адамантил-1)этил]-2,4-диоксо-5- фенил-3-фенил-оксикарбониламино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5- бензодиазепин.
В раствор полупродукта 53 (0,1 г) в дихлорметане (10 мл) добавили пиридин (0,03 мл) и фенилхлорформиат (0,01 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при 23oС, затем разбавили дихлорметаном (30 мл), промыли насыщенным раствором хлористого аммония (30 мл) и соляным раствором (40 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с применением ацетонитрила (10 мл), получая целевой полупродукт в виде белого порошка (0,05 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,77.
Полупродукт синтеза 51. 1-[2-(Адамантил-1)этил]-2,4-диоксо-5- фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
80%-ную Дисперсию гидрида натрия в масле (0,15 г) добавили в раствор соединения a (0,8 г) в ДМГ (20 мг), предварительно охлажденный до 0oС. Реакционную смесь перемешивали 15 мин при 0oС, добавили по каплям раствор бромистого 2-(адамантил-1)этила (0,8 г) в DMF (10 мл), смесь перемешивали 8 час при 23oС, затем разбавили DMF (20 мл), нагревали 1 ч при 80oС и оставили стоять при 23oС в течение 2 дней, добавили этилацетат (200 мл). Раствор промыли соляным раствором (3•100 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 70: 30), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,45 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,42.
Полупродукт синтеза 52. 1-[2-(Адамантил-1)этил]-3-азидо-2,4- диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензодиазепин.
Раствор трет-бутоксида калия (0,2 г) в THF (10 мл) добавили по каплям в раствор полупродукта синтеза 51 (0,67 г) в THF (20 мл), охлажденный до -70o, в атмосфере азота. Смесь перемешивали 20 мин при -70o, затем добавили раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазида (0,65 г) в THF (10 мл), предварительно охлажденный до -70o, и уксусную кислоту (0,18 мл). Реакционную смесь оставили стоять при 23o и перемешивали в течение 15 ч, затем добавили EA (150 мл) и раствор промыли 5%-ным раствором бикарбоната натрия (80 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали СН-ЕА в соотношении 90:10), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,71 г). Rf (CH-EA, 1:1) 0,68.
Полупродукт синтеза 53. 1-[2-(Адамантил-1)этил]-3-амино-2,4- диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 52 (0,71 г) в этаноле (30 мл) и этилацетате (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 1 ат и 23o в присутствии 5% Pd/CaCO3 (0,7 г) в течение 3 час. После отделения катализатора фильтрованием через целит раствор промыли метанолом (50 мл) и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали смесью DCM-метаном в соотношении 90:10), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,5 г). Rf Тсх (DCM-метанол, 90:10) 0,62.
Полупродукт синтеза 54. 1-(2,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5- фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
80%-ную Дисперсию гидрида натрия в масле (0,06 г) добавили по частям в раствор соединения a (0,38 г) в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 23o, затем добавили 2,3-диметилбутилметансульфонат (0,32 г). Смесь перемешивали 15 ч при 23o, затем добавили воду (70 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (2•50 мл). Объединенный органический слой промыли соляным раствором (2•50 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 80:20), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,23 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,4.
Полупродукт синтеза 55. 3-Азидо-1-(2,3-диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор трет-бутоксида калия (0,121 г) в THF (10 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 54 (0,33 г) в THF (20 мл), охлажденный до -70o, в атмосфере азота. Смесь перемешивали 30 мин при -70o, затем добавили раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазида (0,349 в THF (10 мл), предварительно охлажденный до -70o, через 20 мин добавили уксусную кислоту (0,06 мл). Реакционную смесь оставили для нагревания до 23o и перемешивали в течение 24 час, добавили этилацетат (50 мл) и раствор промыли 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2•50 мл) и соляным раствором (2•50 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 80:20), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,1 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,53.
Полупродукт синтеза 56. 3-Амино-1-(2,3-диметилбутил)-2,4-диоксо- 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 55 (0,19 г) в этаноле (15 мл) и этилацетате (3 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 1 ат и 23o в присутствии 5% Pd/CaCO3 (0,18) в течение 4 час. После отделения катализатора фильтрованием на целите раствор промыли этилацетатом и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали смесью EA-метанол в соотношении 90:10), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,95 г). Rf Тсх (EA-метанол, 90:10) 0,55.
Полупродукт 57. 1-Бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепин.
80%-ную дисперсию гидрида натрия в масле (0,031 г) добавили по частям в раствор соединения a (0,3 г) в DMF (18 мл) при 0o в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживали 30 мин при 23o, затем добавили по каплям раствор 1-бромбутана (0,154 мл) в DMF (3 мл). Смесь перемешивали 2 ч при 23o, затем добавили воду (30 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (2•60 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA при соотношении 60:40), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,057 г). Rf (CH-EA, 70:30) 0,53.
Полупродукт синтеза 58. 3-Азидо-1-бутил-2,4-диоксо-5-фенил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор трет-бутоксида калия (0,0418 г) в THF (2 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 57 (0,104 г) в THF (2 мл), охлажденный до -70o, в атмосфере азота. Смесь перемешивали 30 мин при -70o, затем добавили раствор 2,4,6-триизопропилбензол сульфонилазида (0,136 г) в THF (10 мл), предварительно охлажденный до -70o и уксусную кислоту (0,019 мл). Реакционную смесь после нагревания до 23o перемешивания в течение 24 час, добавили этилацетат (50 см). Раствор промыли 5%-ным раствором бикарбоната натрия (10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA при соотношении 80:20, получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,043 г). Rf Тсх (CH-EA, 60:40) 0,67.
Полупродукт синтеза 59. 3-Амино-1-бутил-2,4-диоксо-5-фенил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта 58 (0,217 г) в этаноле (4 мл) и этилацетате (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 1 ат и 23o в присутствии 5% Pd/CaCO3 (0,18 г) в течение 10 час. После отделения катализатора фильтрованием на целите раствор промыли этилацетатом (3•5 мл) и этанолом (3•5 мл) и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали смесью EA-метанол в соотношении 90:10), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,094 г). Rf Тсх (EA-метанол, 95:5) 0,25.
Полупродукт синтеза 60. 2,4-Диоксо-5-фенил-1-(3-метил-2- оксобутил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
80%-ную Дисперсию гидрида натрия в масле (0,4 г) добавили по частям в раствор соединения a (2 г) в DMF (50 мл), предварительно охлажденный до 0oС. Реакционную смесь перемешивали 15 мин при 0oС, затем по каплям добавили раствор 1-бром-3-метил-2-оксобутана (2,6 г в DMF (10 мл), смесь перемешивали 45 мин при 0o, добавили этилацетат (450 мл). Раствор промыли соляным раствором (4•100 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 1:1), получая целевой полупродукт в виде белой пены (2,3 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,19.
Полупродукт синтеза 61. 3-Азидо-2,4-диоксо-1-(3-метил-2-оксобутил)-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор трет-бутоксида калия (0,185 г) в THF (10 мл) по каплям добавили в раствор полупродукта синтеза 60 (0,5 г) в THF (20 мл), охлажденный до -70o, в атмосфере азота. Смесь перемешивали 20 мин при -70o, затем добавили раствор 2,4,6-триизопропилбензол-сульфонилазида (0,688 г) в THF (10 мл), предварительно охлажденный до -70o, и уксусную кислоту (0,2 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до 23o и перемешивали в течение 15 часов, добавили этилацетат (400 мл). Раствор промыли соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 1:1), получая целевой полупродукт в виде пены. Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,51.
Полупродукт синтеза 62. 3-Амино-2,4-диоксо-1-(3-метил-2-оксобутил)-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 61 (0,85 г) в этаноле (35 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 1 ат и 23o в присутствии 5% Pd/CaCO3 (1 г) в течение 2 час. После отделения катализатора фильтрованием на целите раствор промыли этанолом (30 мл) и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали смесью DCM-метанол в соотношении 90:10), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,5 г). Rf Тсх (DCM-этанол, 95:5) 0,56.
Полупродукт синтеза 63. N-[2,4-Диоксо-1-(3-метил-2-оксобутил)- 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин-3]-N'-фенилкарбамид.
Фенилизоцианат (0,2 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 62 (0,43 г) в сухом ацетонитриле (15 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 час при 23o, образованный осадок отделили фильтрованием, промыли ацетонитрилом (30 мл), получая целевой полупродукт в виде белого твердого вещества (0,37 г). Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,27.
Полупродукт синтеза 64. 2,4-Диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)-5-фенил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
80%-ную Дисперсию NaH в масле (0,057 г) добавили в раствор 2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепина (0,40 г в сухом DMF (15 мл). Реакционную смесь охладили до 0o и перемешивали 15 мин, добавили 1-бром-3-метилбутан (0,23 мм) в сухом DMF (4 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавили водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3•100 м), промыли соляным раствором (2•50 мл), сушили и концентрировали в вакууме до образования масла (0,75 мл), которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA с соотношением (60:40), получая целевой полупродукт в виде белого твердого вещества (0,44 г). Rf Тсх (CH-EA 1:1) 0,36.
Полупродукт синтеза 65. 3-Азидо-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)- 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор полупродукта синтеза 64 (0,397 г) в сухом THF (7 мл) добавили в трет-бутоксид калия (0,154 г) в сухом THF (6 мл), охлажденный до -78o. Реакционную смесь перемешивали 30 мин, затем добавили охлажденный (-78o) раствор 2,4,6-триизопропил-бензолсульфонилазида (0,49 г) в сухом THF (7 мл). Через 5 мин добавили ледяную уксусную кислоту (0,07 мл) и раствор оставили для нагревания до 23o и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (40 мл) и промыли водой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и соляным раствором (20 мл). Объединенный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме до образования масла (0,7 г), которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH:EA в соотношении 60: 40), получая целевой полупродукт в виде белого твердого вещества (0,25 г). Rf Tcx (CH-EA, 60:40) 0,3.
Полупродукт синтеза 66. 3-Амино-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)- 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
5% Pd/CaCO3 (0,61 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 65 (1,21 г) в этилацетате (60 мл) и этаноле (60 мл) и реакционную смесь гидрировали при 1 ат в течение 3 ч и 30 мин. После отделения катализатора фильтрованием и растворителя испарением в вакууме получили целевой полупродукт в виде бледно-желтой пены (1,14 г). Rf Tcx (DCM-метанол, 95:5) 0,55.
Полупродукт синтеза 67. Соль-3-Амино-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)- 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепина и (1S)-(+)-камфора-10-сульфокислоты.
В полупродукт синтеза 66 (2,05 г), растворенный в горячем этилацетате (35 мл) добавили (1S)-(+)-камфора-10-сульфокислоту. Полученную соль (5b) кристаллизовали из охлажденного раствора добавлением по каплям циклогексана. Остаток отделили фильтрованием и промыли холодным циклогексаном, получив диастереомерную соль с соотношением (+) и (-)-изомеров 3:97 (1,11 г) и маточный раствор. Перекристаллизацией (двукратной) из пропанола-2 выделили чистый целевой полупродукт (0,49 г). ИК-спектр: 2750-2600 (NH3), 1736, 1713, 1700 (C=O) см-1; 1H-ЯМР: 9,0-7,4 (м), 7,5 (д), 7,45-7,2 (м), 7,18 (т), 6,97 (д), 5,05 (с), 4,58 (м), 3,68 (м), 3,20 (м), 2,72 (м), 2,42(м), 2,22 (м), 2,0 (м), 1,2 (м), 1,0-0,7 (м).
Полупродукт синтеза 68. (-)-3-Амино-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)- 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 67 (0,47 г) суспензировали в этилацетате и промыли 5%-ным раствором аммиака (2•20 мл) и соляным раствором (2х20 мл). Органический слой сушили и концентрировали в вакууме, получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,27 г). Rf Tcx (DCM-метанол, 95:5) 0,55. [α]D = - 114. ИК-спектр: 3377 (NH2), 1705-1670 (C=C), 1593 см-1; 1H-ЯМР-спектр: 7,5-7,1 (м), 6,95 (дд), 4,55 (м), 4,23 (с), 3,7 (м), 1,8 (м), 1,64-1,4 (м), 0,92 (д), 0,89 (д).
Полупродукт синтеза 69. Соль 3-амино-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)- 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепина и (1R)-(-)-камфора-10-сульфокислоты.
Маточный раствор, полученный после первоначального осаждения полупродукта синтеза 67, выпаривали досуха для выделения твердого остатка (2,19 г). Остаток растворили в этилацетате (30 мл), раствор экстрагировали 5%-ным раствором аммиака (20 мл) и промыли соляным раствором (20 мл). Органический слой сушили и выпаривали в вакууме для выделения остатка (1,0 г). В раствор остатка (1 г) в этилацетате (5 мл) добавили (IR)-(-)-камфора-10-сульфокислоту в этилацетате (6 мл) и полученный раствор перемешивали при 0o в течение 2 час. Выпавший осадок отделили фильтрованием, промыли этилацетатом (20 мл) и сушили, получая целевой полупродукт (0,97 г). 1H-ЯМР-спектр: 9,0-7,2 (м), 7,5 (д), 7,45-7,2 (м), 7,18 (т), 6,97 (д), 5,04 (с), 4,6 (м), 3,68 (м), 3,20 (м), 2,70 (м), 2,42(м), 2,22 (м), 2,0-1,8 (м), 1,7-1,2 (м), 1,0-0,7 (м).
Полупродукт синтеза 70. (+)-3-Амино-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)- 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 69 (0,95 г) суспендировали в этилацетате (130 мл), промыли 5%-ным раствором аммиака (70 мл) и перемешивали при 23o в течение 10 мин. Органический слой отделили, промыли соляным раствором (3•70 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали смесью ацетон-метанол с соотношением 9:1), получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,51 г). [α]D, ИК-спекр: 3375 (NH2), 1715-1661 (C= C), 1591 см-1, 1H-ЯМР-спектр: 7,5-7,1 (м), 6,95 (дд), 4,6-4,5 (м), 4,24 (с), 3,8-3,65 (м), 1,8 (м), 1,62-1,4 (м), 0,92 (д), 0,89 (д).
Полупродукт синтеза 71. (1R)-(-)-камфора-10-сульфонат-3-амино- 2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)-1-(3-метилбут-1-ил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепина.
Горячий раствор (1R)-(-)-камфора-10-сульфокислоты (1,685 г) в этилацетате (15 мл) добавили по каплям в течение 30 мин в раствор полупродукта синтеза 3 (3,0 г) в этилацетате (7 мл), предварительно нагретый до 90o, в атмосфере азота. Полученный раствор нагревали 10 мин при 90o, затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с применением EE-петролейного эфира, получая (+)(-)-смесь дистереомерной соли (50:50) (4,65 г). Перекристаллизацией ее из пропаноло-2 получили целевой полупродукт (0,9 г). Т.пл. 216-7o, [α]D = +67,8.
Полупродукт синтеза 72. 3-(+)-Амино-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)- 1-(3-метилбут-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 70 (0,85 г) растворили в 5%-ном растворе аммиака (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2•40 мл). Комбинированный органический экстракт промыли соляным раствором (60 мл), сушили и концентрировали в вакууме, получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,5 г). Т.пл. 125-6o.
Rf Tcx (DCM-метанол, 30:1) 0,38. [α]D = +115,2.
Полупродукт синтеза 73. 2-(Адамантил-2)аминодифениламин
Борогидрид натрия (1,873 г) добавили по частям в смесь 2-аминодифениламина (0,61 г), тригидрата ацетата натрия (1,36 г) и адамантанона-2 (0,5 г) в уксусной кислоте (2,1 мл), воде (8 мл) и этаноле (6,5 мл), охлажденную до 0o. Реакционную смесь перемешивали 1 час при 23o, затем разбавили этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли водой (30 мл), 10%-ным раствором едкого натра (2•25 мл), водой (30 мл) и соляным раствором (20 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения остатка, который обработали DCM. Непрореагировавший твердый адамантанон-2 удалили фильтрованием, а фильтрат концентрировали в вакууме и очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA с соотношением 95:5), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (0,185 г).
Rf Tcx (CH-EA, 90:10) 0,73.
Полупродукт синтеза 74. 1-(Адамантил-2)-2,4-диоксо-5-фенил- 3-фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин
Полупродукт синтеза 73 (0,96 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (0,89 г) в THF (10 мл) прикапывали в колбу с THF (50 мл), в которой поддерживали 0o, в атмосфере азота. После окончания прикапывания раствор выдерживали для нагревания до комнатной температуры и затем нагревали 3 часа при 50oC. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для выделения масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA с соотношением 90: 10), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (0,758 г).
Rf Tcx (CH-EA, 80:20) 0,60.
Полупродукт синтеза 75. 1-(Адамантил-2)-3-амино-2,4-диоксо-5-фенил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Суспензию полупродукта синтеза 74 (0,745 г) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) добавили в смесь цинковой пыли (0,956 г) в ледяной уксусной кислоте (5 мл), охлажденную до 0o. Смесь перемешивали 3 часа при 23o, затем разбавили водой (100 мл) и декантировали от цинка. Для установления pH 9 в раствор добавили твердый карбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (3•100 мл). Комбинированный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с применением этилацетата, получая целевой полупродукт в виде белого твердого вещества (0,51 г). Т.пл. 231-3o (разл.). Rf Tcx (DCM-метанол, 90:10) 0,61.
Полупродукт синтеза 76. 1-(Адамантил-2)-2,4-диоксо-3-изоцианато- 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Фосген в толуоле (1,93 М раствор, 10 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 75 (0,285 г) в дихлорметане (10 мл). Полученный раствор перемешивали 4 часа при 23o, затем концентрировали в вакууме 2,5 часа при 50o, получая целевой полупродукт в виде белой пены (0,29 г).
ИК-спектр: 2220 (N=C), 1697 и 1676 (C=O) см-1.
1H-ЯМР-спектр: 7,50-7,15 (м), 7,05-6,95 (м), 4,7 (с), 4,55 (м), 3,05 (м), 2,35 (м), 1,95-1,1 (м).
Полупродукт синтеза 77. 2-(2-Циклопентилэтил)амино-2'-фтордифениламин.
Борогидрид натрия (17,86 г) добавили по частям в смесь 2-амино-2'-фтордифениламина (6,47 г), тригидрата ацетата натрия (4,24 г) и циклопентилацетальдегида (3,58 г) в уксусной кислоте (19,6 мл), воде (76 мл) и этаноле (60 мл), охлажденную до 0o. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 23o, затем разбавили этилацетатом (200 мл). Органический слой промыли водой (70 мл), 10%-ным раствором едкого натра (70 мл) и соляным раствором (50 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения остатка, который очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA с соотношением 9:1), получая целевой полупродукт в виде желтого масла (3,35 г). Rf Tcx (CH-EA, 9:1) 0,78.
Полупродукт синтеза 78. 1-(2-Циклопентилэтил)-2,4-диоксо- 5-(2-фторфенил)-3-фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 77 (3,30 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (3,25 г) в THF (25 мл) добавили по каплям в колбу с THF (150 мл), в которой поддерживали 0o, в атмосфере азота. После окончания добавления раствор оставили для нагревания до 23o, затем 3 часа нагревали при 55o и концентрировали в вакууме. Остаток обработали смесью циклогексан-EA в соотношении 7: 3 (40 мл). Осадок отделили фильтрованием, промыли циклогексаном, получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (3,75 г). Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,71.
Полупродукт синтеза 79. 3-Амино-1-(2-циклопентилэтил)-2,4- диоксо-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
В суспензию цинковой пыли (4,70), охлажденную до 0o, добавили полупродукт синтеза 78 (3,70 г) в ледяной уксусной кислоте (50 мл). Смесь перемешивали 5 ч при 23o, затем разбавили водой (250 мл) и декантировали от цинка, добавили твердый карбонат натрия для установления pH 9, затем EA (300 мл). Органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме для выделения остатка, который очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 1: 1, затем смесью DCM-метанол в соотношении 9:1), получая целевой полупродукт (2,55 г) в виде белой пены. Rf Tcx (DCM-метанол, 90:10) 0,63.
Полупродукт синтеза 80. 1-(2-Циклопентил-этил)-2,4-диоксо-5- (2-фторфенил)-3-изоцианато-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Фосген в толуоле (1,93 M раствор, 25 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 79 (0,734 г) в сухом дихлорметане (60 мл). Полученный раствор перемешивали 5 ч при 23o, затем концентрировали в вакууме при 50o в течение 3 ч, получая целевой полупродукт в виде твердого белого вещества. Rf Tcx (DCM-метанол, 90:10) 0,63.
Полупродукт синтеза 81. 2-(Бицикло[2.2.1]гептен-5-ил-2- метил)аминодифениламин.
В раствор 2-аминодифениламина (3,06 г) в толуоле (100 мл) добавили 5-норборнен-2-карбоксальдегид (2 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в присутствии молекулярных сит 4A в течение 6 ч. Раствор декантировали от сит, растворитель испарили. Остаток растворили в метаноле (100 мл) и в раствор добавили по каплям борогидрид натрия (5,70 г). Смесь перемешивали 12 ч при 23o, разбавили этилацетатом (100 мл), промыли 10%-ным раствором карбоната калия (2•100 мл) и соляным раствором (100 мл), затем сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 95:5), получая целевой полупродукт (0,92 г) в виде желтого стекловидного вещества. Rf Tcx (CH-EA, 95:5) 0,56.
Полупродукт синтеза 82. 1-(Бицикло[2.2.1]гептен-5-ил-2-метил)- 2,4-диоксо-5-фенил-3-фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5- бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 81 (0,85 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (0,87 г) растворили в THF (40 мл) и по каплям добавили в колбу с THF (10 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником 2 ч, затем разбавили этилацетатом (50 мл) и промыли 5%-ным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой сушили, концентрировали в вакууме и очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 9: 1), получая целевой полупродукт (1,27 г) в виде желтой пены. Т.пл. 149-151o. Rf Tcx (CH-EA, 8:2) 0,34.
Полупродукт синтеза 83. 3-Амино-1-(бицикло-[2.2.1] гептен-5 ил-2-метил)-2,4- диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Цинковую пыль (1,5 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 82 (0,49 г) в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Смесь перемешивали 12 ч при 23o, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворили в этилацетате (70 мл) и промыли 10%-ным раствором едкого натра (2х50 мл) и соляным раствором (2•50 мл), затем сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали EA-CH3OH в соотношении 9:1), получая целевой полупродукт (0,26 г) в виде бледно-желтой пены. Rf Tcx (EA-CH OH, 9:1) 0,37.
Полупродукт синтеза 84. 3-Амино-1-(бицикло[2.2.1]гептил-2- метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 82 (0,506 г), суспензированный в метаноле (20 мл) гидрировали при давлении 1 ат в присутствии 5% Pd/C (0,271 г) и концентрированной соляной кислоты (1,6 мл) в течение 7 ч. После фильтрования смеси через целит и удаления растворителя испарением остаток в этилацетате (100 мл) промыли 5%-ным раствором едкого натра (2х100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали EA-CH3OH с соотношением 9:1), получая целевой полупродукт (0,31 г) в виде белой пены.
Rf Tcx (EA-CH3OH, 9:1) 0,55.
Полупродукт синтеза 85. 2-(Бицикло[2.2.1]гептил-2) аминодифениламин.
Смесь 2-аминодифениламина (5,0 г), норборнанона-2 (3,0 г) и молекулярных сит в сухом толуоле (200 мл) нагревали 6 ч при 120o. Смесь охладили до комнатной температуры, фильтровали и раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворили в этаноле (200 мл), затем в раствор по частям добавили борогидрид натрия (3,0 г). Смесь перемешивали 30 мин при 23o, разбавили водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промыли соляным раствором (2•200 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 9:1), получая целевой полупродукт в виде желтого масла (3,5 г). Rf Tcx (CH-EA, 9:1) 0,74.
Полупродукт синтеза 86. 1-(Бицикло[2.2.1] гептил-2)-2,4-диоксо- 5-фенил-3-фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 85 (3,77 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (3,98 г) в THF (70 мл) добавили по каплям в колбу с THF (60 мл) в атмосфере азота. После добавления раствор нагревали 1 ч при 50o. раствор концентрировали в вакууме для выделения масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 8:2), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (6,0 г).
Т.пл. 110-111o, Rf Tcx (CH-EA, 7:3) 0,66.
Полупродукт синтеза 87. 3-Амино-1-(бицикло[2.2.1]гептил-2)- 2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Цинковую пыль (3,26 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 86 (3,0 г) в ледяной уксусной кислоте (30 мл). Смесь перемешивали 4 ч при 23o, затем декантировали от цинка. В раствор добавили 100%-ный раствор едкого натра для установления pH 9 и экстрагировали этилацетатом (2•100 мл). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (150 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения остатка, который растирали в порошок с применением диэтилового эфира, получая целевой полупродукт в виде белого твердого вещества (1,34 г). Т.пл. 172-3o. Rf Tcx (EA-CH3OH, 95:5) 0,3.
Полупродукт синтеза 88. 2-(Адамантил-2-метил)аминодифениламин.
Раствор тригидрата ацетата натрия (6,45 г) и уксусной кислоты (5 мл) в воде добавили в смесь адамантан-2-карбоксальдегида (2,6 г) и 2-аминодифениламина (2,84 г) в этаноле (230 мл). Затем по частям добавили борогидрид натрия (5,97 г). Полученную смесь перемешивали 6 ч при 23o, затем разбавили водой (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (2•150 мл). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (150 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения остатка, который очищали испарительной хроматографией, получая целевой полупродукт в виде желтого масла (2,15 г). Rf Tcx (CH-EA, 8:2) 0,86.
Полупродукт синтеза 89. 1-(Адамантил-2-метил)-2,4-диоксо-5- фенил-3-фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Раствор дихлорангидрида 2-фенилгидразономалоновой кислоты (1,76 г) в THF (50 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 88 (2,0 г) в THF (50 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор нагревали 1 ч при 50o, затем концентрировали в вакууме для выделения остатка, который очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA В соотношении 9:1), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (1,95 г). Т.пл. 135-6o (разл.). Rf Tcx (CH-EA, 8:2) 0,48.
Полупродукт синтеза 90. 1-(Адамантил-2-метил)-3-амино-2,4- диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Цинковую пыль (1,84 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 89 (1,9 г) в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Смесь перемешивали 2 ч при 23o, затем декантировали от цинка. В раствор добавили 10%-ный раствор едкого натра для установления pH 9 и затем экстрагировали этилацетатом (2•80 мл). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (100 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения остатка, который очищали испарительной хроматографией (элюировали с градиентом от CH-EA с соотношением 1:1 до EA), получая целевой полупродукт в виде желтого твердого вещества (0,95 г). Т.пл. 209-210o. Rf Tcx (EA-CH3OH, 20:1) 0,38.
Полупродукт синтеза 91. 5-Фтор-N-(4-фторфенил)-2-нитроанилин.
Смесь 2,4-дифторнитробензола (5,5 мл), 4-фторанилина (14,2 мл) и карбоната натрия (5,3 г) нагревали 3 ч при 180o. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем разбавили ДСМ, промыли водой (50 мл), соляным раствором (2•50 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения неочищенного соединения (22,6 г), которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA В соотношении 4:1), получая целевой полупродукт в виде оранжевого твердого вещества (12,35 г). Т.пл. 115-6o. Rf Tcx (CH-EA, 10:1), 0,52.
Полупродукт синтеза 92. 4-Фтор-N'-(4-фторфенил)фенилен-1,2-диамин.
Раствор карбоната калия (8,292 г) и гидросульфита натрия (6,964 г), в воде (200 мл) добавили в суспензию полупродукта синтеза 91 (2,502 г) в 95%-ном этаноле (350 мл). Смесь перемешивали 1 ч при 23o, реакционную смесь подкисляли до pH 3,5 концентрированной соляной кислотой и концентрировали в вакууме до половины объема. В остаток добавили 10%-ный раствор едкого натра для установления pH 10 и раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл). Комбинированный органический экстракт промыли соляным раствором (200 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения неочищенного соединения (2,93 г), которое очищали испарительной хроматографией (применяли для элюирования CH-EA в соотношении 3:2), получая целевой полупродукт в виде коричневого масла (1,64 г), Т.пл. 83-84o. Rf Тсх (CH-EA, 2:1), 0,35.
Полупродукт синтеза 93. N-(Адамантил-1-метил)-4-фтор-N''-(4- фторфенил)фенилен-1,2-диамин.
В раствор адамантан-1-карбоксальдегида (1,223 г) и полупродукта синтеза 92 (1,64 г) в этаноле (50 мл) добавили буферный раствор тригидрата ацетата натрия (3,04 г) и ледяной уксусной кислоты (0,04 мл) в воде (25 мл) и смесь перемешивали при 23o. Затем в смесь добавили дополнительное количество этанола (15 мл) для осветления раствора и борогидрид натрия (2,8 г) по частям. Смесь перемешивали еще 20 ч при 23oC и затем разбавили этилацетатом (30 мл). Объединенный органический экстракт промыли раствором карбоната калия (130 мл) и соляным раствором (30 мл), сушили и концентрировали в вакууме, получив красное масло (3,102 г), которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 15:1), получая целевой полупродукт в виде оранжевого масла (0,854 г). Rf Тсх (CH-EA, 9:1) 0,59.
Полупродукт синтеза 94. 1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-7- фтор-5-(4-фторфенил)-3-фенилгидразоно-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5- бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 93 (0,850 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (0,565 г) в THF (30 мл) добавляли по каплям в колбу с THF (30 мл) в атмосфере азота. После прибавления всего количества раствор нагревали 3 ч при 70o. Раствор разбавили EA (100 мл), промыли 5%-ным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения красной пены (1,268 г), которую очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 3:1), получая целевой полупродукт в виде желтой пены (0,562 г). Rf Тсх (CH-EA, 3:1) 0,46.
Полупродукт синтеза 95. 1-(Адамантил-1-метил)-3-амино-2,4- диоксо-7-фтор-5-(4-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5- бензодиазепин.
Цинковую пыль (0,673 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 94 (0,557 г) в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Смесь перемешивали 6 ч при 23o, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток растворили в воде (80 мл), в раствор добавили твердый едкий натр для установления pH 9 и экстрагировали EA (100 мл). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (2•30 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения желтой пены (0,547 г), которую очищали испарительной хроматографией (элюировали смесью EA-метанол в соответствии 9:1), получая целевой полупродукт в виде белого твердого вещества (0,322 г). Т. пл. 232-3o. Rf Тсх (EA-метанол, 9:1) 0,56.
Полупродукт синтеза 96. (1R)-(-)-Камфора-10-сульфонат-1-(адамантил-1-метил)-3-амино-5- фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепина.
Раствор (1R)-(-)-камфора-10-сульфокислоты (13,2 г) в ацетонитриле (1035 мл) добавили по каплям в раствор полупродукта синтеза 41 (33 г) в ацетонитриле (1089 мл) и смесь перемешивали. После перемешивания смесь оставили на ночь при комнатной температуре. Осадок отделили фильтрованием и промыли ацетонитрилом (80 мл), этилацетатом (50 мл) и петролейным эфиром (50 мл) для получения сушки в вакууме целевого полупродукта (16, 17 г) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 270-2o.
Полупродукт синтеза 97. (+)-N-1-(Адамантил-1-метил)-3-амино-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Суспензию полупродукта синтеза 96 (6,05 г) в этилацетате (395 мл) смешивали с 5%-ным водным раствором аммиака (395 мл) в течение 5 мин, органический слой отделили, водный слой промыли этилацетатом (395 мл) и затем слой этилацетата отделили. Объединенный органический экстракт сушили, испаряли растворитель для выделения целевого полупродукта в виде белой пены (4,1 г). Rf Тсх (EA-метанол, 95:5), 0,33 [α]D = +31.
Полупродукт синтеза 98. 4-Фтор-N'-(3-метилбутил-1)-N''- фенилфенилен-1,2-диамин.
1-Бром-3-метилбутан (0,38 мл) добавили в раствор 5-фтор-N'-фенилфенилен-1,2-диамина (0,645 г) и иодистого натрия (0,476 г) в диметилформамиде (25 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали 10 ч при 120o, затем охладили до комнатной температуры, разбавили водой (30 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 • 25 мл). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (30 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения красного масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 9: 1), получая целевой полупродукт в виде коричневого масла (0,467 г). Rf Тсх (CH-EA, 2:1) 0,78.
Полупродукт синтеза 99. 2,4-Диоксо-7-фтор-1-(3-метилбутил-1)-5-фенил-3-фенил-гидразоно- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Полупродукт синтеза 98 (0,45 г) и дихлорангидрид 2-фенилгидразономалоновой кислоты (0,49 г) в THF (15 мл) добавили по каплям в колбу с THF (15 мл) в атмосфере азота. После окончания добавления раствор нагревали 1 ч при 70o. Раствор разбавили EA (20 мл), промыли 5%-ным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и соляным раствором (20 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 8:2), получая целевой полупродукт в виде желтой пены (0,565 г). Rf Тсх (CH-EA, 4:1). 0,33.
Полупродукт синтеза 100. 3-Амино-2,4-диоксо-7-фтор-(3-метилбутил-1)-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин.
Цинковую пыль (0,822 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 99 (0,569 г) в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Смесь перемешивали 2 ч при 23o, затем разбавили 10%-ным раствором едкого натра до установления pH 9 и смесь экстрагировали этилацетатом (2•30 мл). Объединенный органический экстракт промыли соляным раствором (30 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения коричневого масла (0,529 г), которое очищали испарительной хроматографией (элюировали смесью CH-метанол в соотношении 19:1), получая целевой полупродукт в виде желтой пены (0,323 г). Т.пл. 125-3o. Rf Тсх (EA-метанол, 19:1) 0,45.
Пример 1. N-[2,4-Диоксо-5-(2-фторфенил)-1-(3-метилбутил-1-)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид.
Фенилизоцианат (0,136 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 3 (0,4 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23o, фильтровали и твердую часть промыли диэтиловым эфиром для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,45 г). Т.пл. 254-5o. Rf Тсх (CH-EA, 1: 1) 0,65. ИК-спектр: 3450 (H), 1707 и 1670 (C=O), 1601 и 1533 (C= C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,459 (дд), 7,4-7,1 (м), 7,03 (м), 6,989 (дд), 6,933 (ш.с.), 6,353 (д), 5,366 (д), 4,457 (м), 3,70 (м), 1,6-1,4 (м), 0,902 (д), 0,888 (д).
Пример 2. N-[1-(3,3-Диметилбутил-1)-[2,4-диоксо-5-(2-фторфенил) 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин-3]-N'-фенилкарбамид.
Фенилизоцианат (0,106 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 6 (0,3 г) в сухом ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23oC, фильтровали и твердую часть промыли диэтиловым эфиром для выделения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,27 г). Т.пл. 271-2oC. Rf Тсх (CH-EA, 7: 3) 0,32. ИК-спектр: 3310 (NH), 1718, 1668 и 1639 (C=O), 1601 и 1556 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,45 (дд), 7,4-7,10 (м), 7,06-6,97 (м), 6,414 (д), 5,362 (д), 4,476-4,373 (м), 3,757-3,656 (м), 1,503 (м), 0,924 (с).
Пример 3. N-[2,4-Диоксо-5-(2-фторфенил)-1-(3-метилбутил-1-)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин-3]-N'-(3- метилтиофенил)карбамид.
3-Метилтиоанилин (0,065 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 7 (0,2 г) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали 3 ч при 23o, затем концентрировали в вакууме и растирали и порошок с применением ацетонитрила для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,132 г). Т. пл. 246 - 7o. RfTcx (CH-EA, II) 0,58 ИК-спектр: 1711, 1691, 1680 и 1670 (C=O), 1595 (C=C) см-1, 1НР-ЯМР-спектр: 7,46 (дд), 7,4 - 7,3 (м), 6,26 - 7,10 (м), 7,04 - 6,9 (м), 6,82 - 6,76 (ш. м.), 6,257 (д), 5,333 (д), 4,46 (м), 3,700 (м), 2,436 (с), 1,6 - 1,4 (м), 0,906 (д), 0,886 (д).
Пример 4.
N-[2,4-Диоксо-5-(2-фторфенил)-1-(3-метилбутил-1)-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N-(3-диметиламинофенил)карбамид.
Триэтиламин (0,32 мл) и дихлоргидрат 3-диметиламиноанилина (0,24 г) добавили в суспензию полупродукта синтеза 8 (0,22 г) в сухом диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали 2 ч при 160o, затем охладили до комнатной температуры, разбавили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 • 20 мл). Объединенный органический экстракт сушили, концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с применением ацетонитрила для получения целевого соединения в виде твердого белого вещества (0,12 г). Т.. пл. 252 - 3o. Rf Tcx (CH - EA, I:I) 0,5. ИК-спектр: 3312 (NH), 1707, 1676 и 1639 C=O), 1593 и 1558 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,45 (дд), 7,41 - 7,28 (м), 7,25 - 7,1 (м), 7,134 (т), 6,981 (дд), 6,818 (т), 6,634 (ш. с.), 6,599 (дд), 6,455 (дд), 6,365 (д), 5,359 (д), 4,509 - 4,409 (м), 3,741 - 3,645 (м), 2,918 (с), 1,6 - 1,42 (м), 0,908 (д), 0,896 (д).
Пример 5.
N-[1-(3,3-Диметилбутил-1)-2,4-(диоксо-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5- тетрагидро-1H-бензодиазепил-3)-N'-(3-метилтиофенил)карбамид.
3-Метилтиоанилин (0,19 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 9 (0,3 г) в сухом диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Раствор нагревали 5 ч при 160o, затем охладили до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2 • 20 мл). Объединенный органический экстракт сушили, концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с применением ацетонитрила для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,08 г). Т. пл. 249 - 50o. Rf Tcx (CH=EA, 7:3) 0,33. ИК-спектр: 3308 (NH), 1707, 1676 и 1643 (C=O), 1607 (C=C) cм-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,48 - 7,30 (м), 7,28 - 7,10 (м), 7,04 - 6,90 (м), 6,83 (ш. с.), 6,29 (д), 5,34 (д), 4,41 (м), 3,71 (м), 2,44 (с), 1,50 (м), 0,93 (с).
Пример 6. N-[1-(3,3-Диметилбутил-1)-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-диметиламинофенил)карбамид.
Триэтиламин (0,43 мл) и дихлоргидрат 3-диметиламиноанилина (0,324 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 9 (0,3 г) в сухом диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Раствор нагревали 2 ч при 160o, затем охладили до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2 • 20 мл). Объединенный органический экстракт сушили, концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с применением ацетонитрила для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,16 г). Т. пл. 255 - 6o. Rf Tcx (CH-EA, 6:4) 0,28. ИК-спектр: 3308 (NH), 1717 (C=O), 1637 (C=C) см-1.
1H-ЯМР-спектр: 7,48 - 7,10 (м), 6,98 (дд), 6,81 (т), 6,66 - 6,56 (м), 6,46 (дд), 6,34 (д), 5,36 (д), 4,41 (м), 3,70 (м).
Пример 7A.
N-[1-(3,3-Диметил-2-гидроксибутил-1) 2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид.
Фенилизоцианат (0,068 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 12 (0,2 г) в сухом ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 20 ч при 23o, затем концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с применением диэтилового эфира для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,2 г). Т. пл. 248 - 9o. Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,60 и 0,58. ИК-спектр: 3308 (NH), 1709 и 1670 (C=O), 1639 и 1601 (C=C) см-1. 1H= ЯМР-спектр: 7,66 (д), 7,46 - 7,06 (м), 7,02 - 6,9 (м), 6,8 - 6,7 (ш. с.), 6,62 (д), 5,412 (д), 5,402 (д), 4,492 (ш. д.), 4,303 (ш. м), 3,936 (д), 3,95 - 3,85 (м), 3,613 (ш. т.), 3,48 (ш. с.), 2,634 (ш. с.), 2,504 (ш. с.), 0,918 (с).
Пример 7B.
N-[1-(3,3-Диметил-2-гидроксибутил-1)-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3] -N'-фенилкарбамид (диастереомер I).
Фенилизоцианат (0,0984 мл) добавили в суспензию полупродукта синтеза 13a (0,29)г в сухом ацетонтриле (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 20 ч при 23o, затем концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с применением диэтилового эфира для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,29 г) Т. пл. 255 - 6o (разл.). Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,6. ИК-спектр: 3352, 3282 и 3253 (NH и OH), 1705 и 1680 (C=O), 1630 и 1599 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,906 (дд), 7,38 - 7,24 (м), 7,24 - 7,1 (м), 7,05 (ш. с. ), 6,98 - 6,85 (м), 6,80 (ш. с.), 5,395 (д), 4,513 (ш. д), 3,936 (ш. с.), 3,598 (ш. т.), 2,521 (ш. с.), 0,924 (с).
Пример 7C.
N-[1-(3,3-Диметил-2-гидроксибут-1-ил)-2,4-диоксо-5-(фторфенил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3] -N'-фенилкарбамид (диастереомер II).
Фенилизоцианат (0,12 мл) добавили в суспензию полупродукта синтеза 13b (0,33 г) в сухом ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 3 ч при 23o, затем фильтровали и твердую часть промыли диэтиловым эфиром для получения целевого соединения в виде твердого вещества (0,27 г). Т. пл. 204 - 5o. Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,58. ИК-спектр: 3308 (NH- и OH), 1718 и 1670 (C= O), 1601 (C= C) см-11H-ЯМР-спектр: 7,86 (д), 7,4 - 7,12 (м), 7,02 - 6,94 (м), 6,577 (д), 5,414 (д), 4,312 (т), 3,931 (д), 3,454 (ш. с), 2,560 (ш. с), 0,919 (с).
Пример 8.
N-[1-(1,3-Диметилбут-1-ил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид.
Фенилизоцианат (0,1 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 16 (0,22 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23o, затем концентрировали в вакууме для выделения масла, которое очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 80:20) для получения неочищенного продукта, который растирали в порошок с применением смеси петролейного эфира и диэтилового эфира в соотношении 1:1 (30 мл) для получения целевого соединения (0,12 г). Rf Tcx (CH=EA, 1:1) 0,53. ИК-спктр: 3370 (NH), 1701 и 1670 (C=O), 1651 и 1601 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,44 - 7,35 (м), 7,34 - 7,24 (м), 7,24 - 7,15 (м), 6,982 (м), 6,538 (д), 6,529 (д), 5,328 (д), 5,321 (д), 4,576 (м), 4,438 (д), 2,11 (м), 1,74 - 1,64 (м), 1,64 - 1,44 (м), 1,542 (д), 1,435 (д), 0,886 (д), 0,882 (д), 0,873 (д), 0,827 (д).
Пример 9. N-[7-Хлор-2,4-диоксо-1-(3-метилбутил-1)-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид.
Фенилизоцианат (0,1 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 20 (0,2 г) в сухом ацетонитриле (9 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали с применением смеси петролейного эфира и диэтилового эфира (2/2 мл) при 0o, фильтровали, промыли смесью петролейного эфира и диэтилового эфира в соотношении 1:1 (10 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,17 г). Rf Тcx (CH-EA, 1:1) 0,59. ИК-спектр: 3312 (NH), 1713 и 1684 (C= O), 1639 и 1605 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,45 - 7,00 (м), 7,10 (м), 6,989 (дд), 6,97 (д), 6,42 (д), 5,31 (д), 4,51 (м), 3,59 (м), 1,58 - 1,46 (м), 1,46 - 1,38 (м), 0,87 (д), 0,85 (д).
Пример 10.
N-[8-Хлор-2,4-диоксо-1-(3-метилбутил-1)-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат ( 0,1 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 25 (0,2 г) в сухом ацетонитриле (4 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 30 мин при 0o, затем добавили петролинейный эфир и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Твердую часть отделили фильтрованием и промыли смесью петролейного эфира и диэтилового эфира в соотношении 3:1 (15 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,22 г). Rf Tcx (CH-EA, 1: 1) 0,63. ИК-спектр: 3310 (NH), 1717, 1668 и 1641 (C=O) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,44 - 7,35 (м), 7,32 (т), 7,25 - 7,16 (м), 7,1 (м), 7,03 (м), 6,92 (д), 6,41 (д), 5,31 (д), 4,52 (м), 3,62 (м), 1,60 - 1,40 (м), 0,89 (м), 0,87 (д).
Пример 11.
N-[7,8-Дихлор-2,4-диоксо-1-(3-метилбутил-1)-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид.
Фенилизоцианат (0,09 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 30 (0,19 г) в сухом ацетонитриле (2,5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 20 мин при 0o, затем выпаривали досуха и твердый остаток истирали в порошок с применением смеси петролейного эфира и диэтилового эфира в соотношении 1:1 (10 мл) при 0oC в течение 1 ч, фильтровали, промыли смесью петролейного эфира и диэтилового эфира в соотношении 1:1 (15 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,15 г). Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,6 ИК-спектр; 3375 (NH), 1711, 1684 и 1655 (C=O), 1599, 1547 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,51 (с), 7,46 - 7,32 (м), 7,28 - 7,14 (м), 7,05 (с), 7,06 - 7,00 (м), 6,40 (д), 5,31 (д), 4,50 (м), 3,56 (м), 1,60 - 1,40 (м), 0,89 (д), 0,86 (д).
Пример 12.
N-[2,4-Диоксо-8-фтор-1-(3-метилбутил-1)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро -1H-1,5-бензодиазецил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцинат (0,1 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 35 (0,2 г) в сухом ацетонитриле (2,5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 30 мин при 0o, затем добавили диэтиловый эфир (5 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Твердую часть отделили фильтрованием, промыли смесью петролейного эфира и диэтилового эфира в соотношении 1:1 (10 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,25 г). Rf TCX (CH-EA, 1: 1 0,53. ИК-спектр: 3312 (NH), 1718, 1670, (С=O), 1639, 1605 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,44 - 7,36 (м), 7,32 (т), 7,30 - 7,10 (м), 7,06 - 6,9 (м), 6,35 (д), 5,33 (д), 4,52 (м), 3,62 (м), 1,60 - 1,40 (м), 0,90 (д), 0,87 (д).
Пример 13.
N-[2,4-Диоксо-5-фенил-1-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H -1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,1 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 38 (0,3 г) в сухом ацетонитриле (15 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23o, затем добавили EE (30 мл) и образованную взвесь перемешивали 45 мин при 0o. Осадок отделили фильтрованием, промыли диэтиловым эфиром (25 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,27 г). Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,45. ИК-спектр: 3310 (NH), 1707, 1678, (C=O), 1643, 1603, 1556 (C= C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,428 (дд), 7,36 - 7,27 (м), 7,27 - 7,12 (м), 7,07 - 6,94 (м), 6,484 (д), 5,361 (д), 4,78 - 4,66 (м), 3,98 - 3,86 (м), 2,927 (м).
Пример 14.
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,039 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 41 (0,13 г) в сухом ацетонитриле (7 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1,5 ч. Образованный осадок отделили фильтрованием и промыли ацетонитрилом (3 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,085 г). Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,23. ИК-спектр: 3294 (NH), 1717, 1705, 1680 (C=O), 1643 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,5 - 6,96 (м), 7,08 (ш.с.), 6,50 (д), 5,31 (д), 4,49 (д), 3,37 (д), 1,84 (м), 1,6 - 1,3 (м).
Пример 15.
N-[1-(2,2-Деметилэтоксикарбонилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,091 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 44 (0,244 г) в сухом ацетонитриле (16 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 2 ч при 23o, добавили дихлорметан (30 мл) и органический слой промыли соляным раствором (2•10 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали испарительной хроматографией (элюировали смесью DCM-метанол в соотношении 98:2) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,232 г). Rf Tcx (DCM-метанол, 95:5) 0,8. ИК-спектр: 3431, 3395 (NH), 1745, 1684 (C=O) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,4 - 6,95 (м), 7,1 (ш.с), 6,5 (д), 5,45 (д), 4,61 (дд), 1,40 (с).
Пример 16.
N-[1-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид.
Фенилизоцианат (0,067 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 47 (0,190 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23o, образованный осадок отделили фильтрованием и промыли ацетонитрилом (3 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,198 г). RfTcx (CH-EA, 1:1) 0,57. ИК-спектр: 3431, 3360 (NH), 1745, 1668 (C= O), 1599 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,48 - 7,26 (м), 7,26 - 7,14 (м), 7,04 - 6,96 (м), 6,523 (д), 5,352 (д), 4,511 - 4,409 (м), 1,467 (0), 0,915 (с).
Пример 17.
N-[2,4-Диоксо-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин-3-ил]-N-фенилкарбамид
В раствор полупродукта синтеза 63 (0,12 г) в метаноле (20 мл) и воде (3 мл) добавили по частям борогидрид натрия (1,5 г) при 0o, установили pH смеси 7 - 7,5 добавлением 1M раствора соляной кислоты. В процессе реакции добавили еще некоторое количество метанола. Реакционную смесь перемешивали 1 ч, затем концентрировали, разбавили этилацетатом (100 мл), промыли соляным раствором (3х70 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворили в диэтиловом эфире (5 мл) и осадили петролейным эфиром (10 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,07 г). Rf Tcx (CH-EA, 1: 1) 0,36. ИК-спектр: 3337 (NH, OH), 1701, 1647 ( C=O), 1597, 1553 (C= C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,6 - 6,65 (м), 5,37 (д), 5,35 (д), 3,92 (ш.м.), 3,48 (ш. м.), 4,50 (дд), 3,80 (дд), 4,34 (дд), 3,57 (дд), 2,50 (ш.м.), 1,58 (м), 0,93 - 0,87 (м).
Пример 18.
N-[1-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин-3]-N'-(3-трифторметоксифенил)карбамид.
Раствор 3-трифторметоксифениламина (0,047 г) и полупродукта синтеза 48 (0,100 г) в дихлорметане (5 мл) перемешивали 20 ч при 23o в атмосфере азота, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в порошок с применением ацетонитрила (2 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,067 г). RfTcx (CH-EA, 60:40) 0,57.
ИК-спектр: 3317 (NH), 1717, 1650 (C=O), 1609, 1558 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,53 (ш.с.), 7,46 (дд), 7,45 - 7,30 (м), 7,30 - 7,18 (м), 7,10 (т), 7,00 (дд), 6,88 (м), 6,77 (м), 6,66 (д), 5,35 (д), 4,44 (м), 3,70 (м), 1,54 - 1,42 (м), 0,91 (с).
Пример 19.
N-[1-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-цианофенил)карбомид.
Раствор 3-цианофениламина (0,118 г) и полупродукта синтеза 48 (0,339 г) в дихлорметане (5 мл) перемешивали 5 ч при 23o в атмосфере азота, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в порошок с применением ацетонитрила (8 мл), фильтровали и промывали ацетонитрилом (3 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,216 г). RfTcx (CH-EA, 1:1) 0,55. ИК-спектр: 3319 (NH), 2230 (C=N), 1711, 1647 (C=O) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,91 (ш. с. ) 7,52 - 7,30 (м), 7,30 - 7,12 (м), 7,01 (дд), 6,88 (д), 5,34 (д), 4,52 - 4,38 (м), 3,80 - 3,68 (м), 1,51 (м), 0,91 (с).
Пример 20.
N-[1-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-метилтиофенил)карбамид.
В раствор полупродукта синтеза 49 (0,20 г) в сухом DMF (5 мл) добавляли 3-метиотиофениламин (0,218 мл) и реакционную смесь перемешивали 4 ч при 120o в атмосфере азота. В смесь добавили этилацетат (50 мл) и раствор промыли водой (2х25 мл) и соляным раствором (25 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в порошок с применением ацетонитрила (4 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,115 г). RfTcx (CH-EA, 1:1) 0,62. ИК-спектр: 3300 (NH), 1705, 1674, 1641 (C= O), 1607 (C= C) cv-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,48 - 7,10 (м), 7,02 - 6,90 (м), 6,82 (с), 6,30 (д), 5,30 (д), 4,46 (м), 3,70 (м), 2,44 (с), 1,48 (т), 0,93 (с).
Пример 21.
N-[1-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-N,N-диметиламинофенил)карбамид.
В раствор полупродукта синтеза 49 (0,20 г) в сухом DMF (8 мл) добавили хлоргидрат 3-N,N-диметиламинофениламина (0,177 г) и триэтиламин (0,118 мл) и реакционную смесь перемешивали 4 ч при 120o в атмосфере азота. Затем добавили этилацетат (50 мл) и раствор промыли водой (2•25 мл) и соляным раствором (25 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA в соотношении 60:40), затем растирали в порошок с применением смеси этилацетата и петролейного эфира для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,076 г). RfTcx (CH-EA, 1:1) 0,31. ИК-спектр: 3500 (NH), 1794, 1707, 1666 (C=O), 1607 (C=C) см-1 . 1H-ЯМР-спектр: 7,46 - 7,10 (м), 6,99 (дд), 6,82 (т), 6,60 (м), 6,46 (м), 6,53 (ш. с. ), 6,31 (д), 5,31 (д), 4,47 (м), 3,69 (м), 2,94 (с), 2,93 (с), 1,47 (м), 0,94 (с).
Пример 22.
N-{ 1-[2-(Адамантил-1)этил] -2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3}-N'-(3-N,N-диметиламинофенил)карбамид.
В раствор полупродукта синтеза 50 (0,12 г) в сухом DМF (2 мл) добавили дихлоргидрат-3-N,N-диметиламинофениламина (0,084 г) и триэтиламин (0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали 9 ч при 120o в атмосфере азота. Затем добавили этилацетат (50 мл) и раствор промыли насыщенным раствором хлористого аммония (50 мл) и соляным раствором (3х50 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с применением ацетонитрила (10 мл) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,030 г). RfTcx (CH-EA, 1:1) 0,37.
ИК-спектр: 3373 (NH), 1707, 1682, 1660 (C=O), 1595, 1580 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,45 - 6,35 (м), 7,34 - 7,26 (м), 7,22 - 7,15 (т), 7,116(т), 6,978 (дд), 6,740 (ш.с.), 6,563 (дд), 6,44 (дд), 6,418 (д), 5,314 (д), 4,523 - 4,420 (м), 3,721 - 3,621 (м), 2,911 (с), 1,936 (ш,с.), 1,672 (ш,с.), 1,500 (д), 1,332 (т).
Пример 23.
N-[1-(2,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,03 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 56 (0,087 г) в сухом ацетонитриле (3 мл) при 0o в атмосфере азота. Смесь оставили для нагревания до 23o и перемешивали в течение 1 ч, затем добавили петролейный эфир и образованную смесь перемешивали 4 ч, затем осадок отделили фильтрованием и промыли его петролейным эфиром. Осадок растирали в порошок с применением смеси петролейного эфира и диэтилового эфира (1:1, 10 мл) в течение 1 ч и фильтровали для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,08 г). Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,49. ИК-спектр: 3300 (NH), 1707, 1641 (C=O), 1558, 1541 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,46-7,10 (м), 6,9 (м), 6,4 (м), 5,32 (д), 5,29 (д), 4,61 (дд), 4,48 (дд), 3,60 (дд), 3,42 (дд), 1,8 (м), 1,4 (м), 0,86 (д), 0,80 (д), 0,77 (д), 0,75 (д), 0,73 (д), 0,70 (д).
Пример 24.
N-[1-Бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,04 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 59 (0,09 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) при 23o в атмосфере азота. Смесь перемешивали 3 ч, затем добавили дихлорметан (30 мл) и раствор промыли водой (50 мл), очищали фильтрованием через диоксид кремния (элюировали CM) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,1 г). Rf Tcx (CM-метанол, 95:5) 0,65. ИК-спектр: 3431 (NH), 1707, 1670 (C=O), 1599 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,4-7,00 (м), 6,66 (ш.с.), 6,22 (д), 5,3 (д), 4,55 (м), 3,7 (м), 1,53 (м), 1,3 (м), 0,88 (т).
Пример 25.
N-[2,4-Диоксо-5-фенил-1-(3-метилбутил-1)-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,08 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 66 (0,206 г) в сухом ацетонитриле (12 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23o, затем добавили дихлорметан для полного растворения осадка. Органический слой отделили, промыли соляным раствором (3х20 мл), сушили и концентрировали в вакууме для выделения неочищенного соединения (0,3 г), которое очищали испарительной хроматографией (элюировали DCM-метанол, 98:2) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,06 г). Rf Tcx (DCM-метанол, 95:5) 0,87. ИК-спектр: 3440-3350 (NH), 1701 и 1680 (C= O), 1616 и 1599 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,44-7,16 (м), 7,00 (м), 6,4 (м), 5,33 (д), 4,53 (м), 3,68 (м), 1,6-1,4 (м), 0,89 (д), 0,86 (д).
Пример 26.
(+)-N-[2,4-Диоксо-5-фенил-1-(3-метилбутил-1)-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,15 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 70 (0,42 г) в сухом ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23o, затем осадок отделили фильтрованием, промыли ацетонитрилом (10 мл) и сушили для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,52 г). [α]D = +116. Rf Tcx (DCM-метанол, 95:5) 0,87. ИК-спектр: 3308 (NH), 1703-1674 (C=O), 1645 и 1601 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,5-7,1 (м), 6,98 (м), 6,58 (д), 5,34 (м), 4,53 (м), 3,68 (м), 1,58-1,4 (м), 0,87 (д), 0,84 (д).
Пример 27.
(+)-N-[2,4-Диоксо-5-(2-фторфенил)-1-(3-метилбутил-1)-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-N,N-диметиламинофенил)карбамид
3-(N, N-Диметиламино)фенилизоцианат (0,257 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 72 (0,47 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 23o, образованный осадок отделили фильтрованием для получения целевого соединения (0,58 г) с соотношением (+)- и (-)-энантиомеров 93: 7. Пробу соединения очищали ЖХВР для получения чистого целевого соединения. Т.пл. 252-3o. Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,50. [α]D = +109,6. ИК-спектр новое масло (вазелин): 3420 (NH), 1717, 1701, 1690 и 1649 (C=O), 1616 и 1560 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,45 (дд), 7,42-7,28 (м), 7,25-7,1 (м), 6,98 (дд), 6,82 (т), 6,60 (м), 6,45 (дд), 6,356 (д), 5,36 (д), 4,52-4,38 (м), 3,80-3,60 (м), 2,92 (с), 1,66-1,4(м), 0,90 (д), 0,89 (д).
Пример 28.
N-[1-(Адамантил-2)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1,5-бензодиазепил-3]-N'-[3-(N,N-диметиламино)фенил]-1-карбамид
Триэтиламин (0,065 мл) и дихлоргидрат 3-диметиламиноанилина (0,049 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 76 (0,1 г) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали 3 ч при 23o, затем концентрировали в вакууме и остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA, 1: 1) для получения целевого соединения (0,052 г) в виде белого твердого вещества. Rf Tcx (DCM-метанол, 95:0,5) 0,72 ИК-спектр: 3300 (NH), 1713 и 1676 (C=O), 1637 и 1610 (C=C) см-1.
1H-ЯМР-спектр: 7,4-7,1 (м), 6,99 (м), 6,80 (т), 6,62 (м), 6,56 (д), 6,45 (дд), 6,31 (д), 5,31 (д), 4,52 (м), 2,91 (м), 2,32 (м), 2,0-1,1(м).
Пример 29.
N-[1-(2-Циклопентилэтил)-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,044 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 79 (0,154 г) в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 233, твердую часть отделили фильтрованием и промыли ацетонитрилом (2 мл) для получения целевого соединения (0,163 г) в виде белого твердого вещества. Т. пл. 255-257o, Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,58. ИК-спектр: 3400 (NH), 1718 и 1650 (C= O), 1600 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,46 (дд), 7,4-7,1 (м), , 7,0 (т), 6,98 (д), 6,52 (д), 5,38 (д), 4,44 (м), 3,66 (м), 1,84-1,40 (м), 1,20-1,00 (м).
Пример 30.
N-[1-(2-Циклопентилэтил)-2,4-диоксо-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]- N'-4-(диметиламино)фенил]карбамид
Триметиламин (0,184 мл) и 4-(диметиламино)анилин (0,138 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 80 (0,270 г) в сухом дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали 4 ч при 23o, затем разбавили дихлорметаном (20 мл) и промыли водой (20 мл), 5%-ным раствором HCl (20 мл), водой (20 мл) и соляным раствором (15 мл). Органический раствор сушили, концентрировали в вакууме и остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали смесью CM-метанол, 95: 5) для получения целевого соединения (0,077 г) в виде белого твердого вещества. Rf Tcx (CM-метанол, 9:1) 0,81. ИК-спектр: 3304 (NH), 1718-1641 (C=O), 1605-1549 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,46 (дд), 7,40-7,10 (м), 6,98 (дд), 6,68 (д), 6,28 (ш.с.), 6,07 (д), 5,32 (д), 4,41 (м), 3,66 (м), 2,91 (с), 1,84-1,00 (м).
Пример 31.
N-[1-(Бицикло[2.2.1] гептен-5-ил-2-метил)-2,4-диоксо-5-фенил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,026 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 83 (0,074 г) в сухом ацетонитриле (5 мл) и смесь перемешивали 1 ч при 23o в атмосфере азота. В смесь для полного растворения осадка добавили дихлорметан (50 мл), затем раствор промыли соляным раствором (20 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с применением диэтилового эфира для получения целевого соединения (0,0521 г) в виде белого твердого вещества. Т. пл. 184-6oC. Rf Tcx (CH-EA, 7:3) 0,32. ИК-спектр: 3308 (NH), 1715-1670 (C=O), 1639-1599 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,5-7,0 (м), 6,84 (ш. с. ), 6,80 (ш.с.), 6,33 (д), 6,31 (д), 6,18-6,10 (м), 6,12-5,96 (м), 5,90-5,84 (м), 5,64-5,60 (м), 5,32 (д), 5,29 (д), 4,64 (м), 4,4-4,2 (м), 3,8 (м), 3,45-3,30 (м), 2,80 (ш.с.), 2,74 (ш.с.), 2,6-0,60 (м).
Пример 32.
N-[1-(Бицикло[2.2.1] гептен-5-ил-2-метил)-2,4-диоксо-5-фенил)-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-нитрофенил)карбамид
В раствор полупродукта синтеза 83 (0,072 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) добавили 3-нитрофенилизоцианат (0,048 г) и смесь перемешивали 1 ч при 23o в атмосфере азота. Образованный осадок отделили фильтрованием, промыли диэтиловым эфиром и сушили для получения целевого соединение (0,0712 г). Т.пл. 195-7o. Rf Tcx (CH-EA, 7:3) 0,24. ИК-спектр: 3300 (NH), 1713 (C=O), 1651 (C= O), 1556 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 8,26-6,92 (м), 6,13-5,58 (м), 5,34-5,25 (м), 4,70-3,83 (м), 2,80-0,45 (м).
Пример 33.
N-[1-(Бицикло[2.2.1] гептил-2-метил)-2,4-диоксо-5-фенил)-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,03 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 84 (0,088 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали 1 ч при 23o в атмосфере азота. Образованный осадок отделили фильтрованием, промыли диэтиловым эфиром и сушили для получения целевого соединение (0,0858 г) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 255-6o. Rf Tcx (CH-EA, 7:3) 0,29. ИК-спектр: 3400-3200 (NH), 1711 и 1705 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,50-7,10 (м), 7,02 (м), 6,38 (м), 6,91 (ш.с.), 6,42-6,34 (м), 5,35-5,27 (м), 4,71-4,61 (дд), 4,48 (дд), 4,38 (дд), 3,65 (дд), 3,59 (дд), 3,37 (дд), 3,55 (дд), 2,3-0,50 (м).
Пример 34.
N-[1-(Бицикло[2.2.1] гептил-2-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-метоксифенил)карбамид
В раствор полупродукта синтеза 84 (0,0883 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) добавили 3-метоксифенилизоцианат и смесь перемешивали 1 ч при 23oC в атмосфере азота. Образованный осадок отделили фильтрованием, промыли диэтиловым эфиром и сушили для получения целевого соединения (0,0858 г) в виде белого твердого вещества. Т. пл. 255-6oC. Rf Тсх (CH-EA, 7:3) 0,29. ИК-спектр: 3400-3200 (NH), 1711 и 1705 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,5-6,9 (м), 6,75-6,69 (м), 6,60-6,55 (м), 6,44 (м), 5,31 (м), 4,71-4,62 (м), 4,49 (дд), 4,38 (дд), 3,75 (с), 3,65 (дд), 3,59 (дд), 3,56 (дд), 3,38 (дд), 2,25-0,6 (м).
Пример 35.
N-[1-(Бицикло[2.2.1] гептил-2)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,056 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 87 (0,15 г) в сухом ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23oC, затем твердую часть отделили фильтрованием, промыли диэтиловым эфиром и сушили в вакууме для получения целевого соединения в виде твердого белого вещества (0,12 г). Т. пл. 267-8oC. Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,62. ИК-спектр: 3300 (NH), 1705, 1678 и 1645 (C=O), 1599 и 1556 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,46-7,12 (м), 7,026-6,94 (м), 6,423 (д), 6,436 (д), 6,328 (д), 5,321 (д), 4,5-4,4 (м), 3,459 (с), 2,637 (с), 2,396 (м), 2,180 (м), 1,958 (м), 1,6 (м), 1,54-1,38 (м), 1,38-1,1 (м), 0,99 (м), 0,864 (м).
Пример 36.
N-[1-(Адамантил-2-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизацианат (0,063 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 90 (0,2 г) в сухом ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23oC, затем твердую часть отделили фильтрованием, промыли диэтиловым эфиром и сушили в вакууме для получения целевого соединения в виде твердого вещества (0,22 г). Т.пл. 192-3oC Rf Тсх (CH-EA, 1:1) 0,73. ИК-спектр: 3306 (NH), 1717 и 1701 (C=O), 1643 и 1620 (C=C) см-1.
1H-ЯМР-спектр: 7,5-7,14 (м), 7,00 (м), 7,049 (м), 6,47 (д), 5,33 (д), 5,05 (м), 3,59 (м), 2,02 (м), 1,84-1,36 (м).
Пример 37.
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-метоксифенил)карбамид
3-Мекоксифенилизоцианат (0,066 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 41 (0,2 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 16 ч при 23oC, затем разбавили дихлорметаном (15 мл) и промыли соляным раствором (15 мл). Органический раствор сушили, концентрировали в вакууме и остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали CH-EA, 2: 1), а затем растиранием в порошок с применением диэтилового эфира для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,2 г). Т.пл. 267-8oC. Rf Тсх (CH-EA, 2:1) 0,2 ИК-спектр: 3302 (NH), 1713, 1674 и 1641 (C= O), 1612 и 1558 (C= C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,492 (дд), 7,45-7,35 (м), 7,35-7,25 (м), 7,162 (м), 7,120 (т), 7,041 (т), 6,992 (дд), 6,904 (с), 6,738 (м), 6,578 (м), 6,413 (м), 5,292 (д), 4,496 (д), 3,744 (с), 3,382 (д), 1,857 (с), 1,66-1,32 (м).
Пример 38.
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-метилфенил)карбамид
3-Метилфенилизоцианат (0,064 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 41 (0,2 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23oC, затем разбавили дихлорметаном (15 мл) и промыли соляным раствором (15 мл). Органический раствор сушили, концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с применением диэтилового эфира для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,2 г). Т.пл. 244-6oC. Rf Тсх (CH-EA, 2:1) 0,32. ИК-спектр: 3300 (NH), 1715 и 1672 (C=O), 1645 и 1666 (C= C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,493 (дд), 7,45-7,35 (м), 7,35-7,25 (м), 7,21-7,15 (м), 7,135 (т), 7,034 (м), 6,992 (дд), 6,854 (м), 6,751 (с), 6,318 (д), 5,293 (д), 4,498 (д), 3,384 (д), 2,287 (с), 1,865 (с), 1,68-1,3 (м).
Пример 39.
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-нитрофенил)карбамид
Раствор 3-нитрофенилизоцианата (0,082 г) в сухом ацетонитриле (8 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 41 (0,2 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 2 ч при 23oC, затем разбавили дихлорметаном (15 мл) и промыли соляным раствором (15 мл). Органический раствор сушили, концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с применением диэтилового эфира для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,229 г). Т.пл. 213-5oC. Rf Тсх (CH-EA, 2-1) 0,33. ИК-спектр: 3296 (NH), 1713 и 1645 (C=O), 1597 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 8,25 (с), 8,15 (т), 7,64 (м), 7,52 (дд), 7,45 (м), 7,36-7,29 (м), 7,24-7,17 (м), 7,13 (т), 7,06 (д), 7,02 (дд), 5,27 (д), 4,51 (д), 3,40 (д), 1,86 (с), 1,66-1,34 (м).
Пример 40.
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-бромфенил)карбамид
3-Бромфенилизоцианат (0,063 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 41 (0,2 г) в сухом ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23o, затем фильтровали. Твердую часть промыли диэтиловым эфиром для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,25 г). Т. пл. 254-6oC. Rf Тсх (CH-EA, 2:1) 0,53. ИК-спектр: 3290 (NH), 1717 и 1672 (C= O) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,56-7,15 (м), 7,03-6,88 (м), 6,99 (дд), 6,93 (дд), 6,73 (д), 5,29 (д), 4,49-3,38 (м), 1,83 (м), 1,64-1,30 (м).
Пример 41.
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-этоксикарбонилфенил)карбамид
3-этоксикарбонил-фенилизоцианат (0,1 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 41 (0,415 г) в сухом ацетонитриле (13 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23o, затем разбавили дихлорметаном (20 мл) и промыли соляным раствором (20 мл). Органический раствор сушили, концентрировали в вакууме, остаток растирали в порошок с применением диэтилового эфира для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,407 г).
Т. пл. 246-8oC. Rf Тсх (CH-EA, 2:1) 0,37. ИК-спектр: 1709, 1690 и 1670 (C=O) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,93 (т), 7,64-7,50 (м), 7,44-7,39 (м), 7,38 (с), 7,35-7,27 (м), 7,24-7,14 (м), 6,89 (дд), 6,58 (д), 5,31 (д), 4,50 (д), 4,34 (м), 3,38 (д), 1,85 (м), 1,61-1,51 (м), 1,45-1,37 (м), 1,35 (т).
Пример 42.
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-N,N-диметиламинофенил)карбамид
Раствор 3-(N,N-диметиламино)фенилизоцианата (0,122 г) в сухом ацетонитриле (7 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 41 (0,2 г) в сухом ацетонитриле (7 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 30 мин при 23oC затем разбавили дихлорметаном (20 мл) и промывали соляным раствором. Органический раствор сушили, концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с применением диэтилового эфира для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,211 г). Т.пл. 263-5oC, Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,52, ИК-спектр: 3300 (NH), 1717 и 1674 (C=O) см-1.1H-ЯМР-спектр: 7,48 (дд), 7,45-7,24 (м), 7,19-7,10 (м), 6,98 (дд), 6,93 (дд), 6,61 (с), 6,58-6,45 (м), 6,38 (д), 5,29 (д), 4,49-3,37 (м), 2,92 (с), 1,87 (м), 1,63-1,53 (м), 1,44-1,34 (м).
Пример 43.
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-карбоксифенил)карбамид
Водный 0,1 М раствор гидроксида лития (6, мл) добавили в раствор продукта примера 41 (0,2 г) в THF (15 мл), предварительно охлажденный до 0o. Раствор перемешивали 16 ч при 23o, затем нагревали при 60o в течение 1 ч при 80o в течение 13 ч. Раствор охлаждали при 23o, нейтрализовали уксусной кислотой, концентрировали в вакууме и остаток очищали испарительной хроматографией (элюировали с градиентом от CH-EA в соотношении 3:1 до DCM и в конце до DCM-CH3OH в соотношении 10:1) для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,183 г), содержащего следы неорганических солей. Пробу вещества очищали далее путем растворения в DСM и промывали 10%-ным раствором соляной кислоты. Органический слой сушили, концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с применением диэтилового эфира для получения чистого целевого соединения. Т.пл. 260-70o (разл.) Rf Tcx (EA) 0,64. ИК-спектр: 3354 (NH и OH), 1701 и 1684 (C=O) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 9,21 (с) 7,9-7,8 (м), 7,6-7,16 (м) 7,0-6,9 (м) 4,99 (д), 4,30 (д), 3,60 (д), 1,83 (с), 1,65-1,2 (м).
Пример 44.
N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-7-фтор-5-(4-фторфенил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N-(3-диметиламинофенил) карбамид
Раствор 3-диметиламинофенилизоцианата (0,043 г) в сухом ацетонитриле (3 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 95 (0,079 г) в сухом ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23o, разбавили DCM, промыли соляным раствором (30 мл), выпаривали для выделения неочищенного соединения (0,145 г), которое растирали в порошок с применением диэтилового эфира для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,046 г). Т.пл. > 270o. Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,61. ИК-спектр: 3333 (NH), 1715 (C=O), 1610 и 1590 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,46 (дд), 7,38-7,3 (м), 7,20-7,10 (м), 7,06-7,00 (м), 6,78 (т), 6,69-6,58 (м), 6,49 (дд), 6,27 (д), 5,26 (д), 4,49 (д), 3,28 (д), 2,93 (с), 1,88 (ш.с/), 1,67-01,30 (м).
Пример 45.
(+)-N-[1-(Аминантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетра- гидро-1H-1,5-бензолиазепил-3]-N'-фенилкарбамид
Фенилизоцианат (0,033 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 97 (0,096 г) в сухом ацетонитриле (9 мл). Смесь перемешивали 1 ч при 23o в атмосфере азота, затем разбавили дихлорметаном (49 мл) и промыли соляным раствором (2 • 20 мл). Органический слой сушили и концентрировали в вакууме. Кристаллизацией неочищенного продукта из этилацетата получили целевое соединение (0,075 г) в в виде белых игл. Т.пл. 264-5o, RfTcx (CH-EA, 50:50) 0,77 [α]D = 38,4. ИК-спектр (вазелиновое масло): 3400 (NH), 1707 и 1653 (C= O), 1597 и 1551 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,48 (д), 7,46-7,20 (м), 7,16 (м), 7,04-6,94 (м), 6,92 (с), 6,37 (д), 5,29 (д), 4,48 (д), 3,38 (д), 1,85 (м), 1,64-1,30 (м).
Пример 46.
(+)-N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-этоксикарболфенил) карбамид
3-Этоксикарбонилфенилизоцианат (0,152 мл) добавили в раствор полупродукта синтеза 97 (0,490 г) в сухом ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 1 ч при 23o, затем разбавили дихлорметаном (20 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с применением диэтилового эфира для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,543 г). Т.пл. 220-1o, [α]D = 60,8 (CHCl3, с = 1,020).
RfTcx (CH-EA, 2: 1) 0,35. ИК-спектр: 1709, 1670 и 1690 (C=O) см-1-ЯМР-спектр: 7,98 (т), 7,64 (м), 7,44-7,39 (м), 7,35-7,27 (м), 7,24-7,14 (м), 7,38 (ш. с. ), 6,89 (дд), 6,58 (д), 5,31 (д), 4,50 (д), 4,34 (д), 3,38 (д), 1,85 (м), 1,61 (м), 1,51 (м), 1,45 (м), 1,37 (м), 1,35 (т).
Пример 47.
(+)-N-[1-(Адамантил-1-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1,5-бенходиазепил-3]-N'-(3-карбоксифенил)карбамид
Иодистый алюминий (0,137 г) добавили в суспензию продукта примера 46 (0,10 г) в сухом ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 6 ч при 80o, затем охладили до 23o, разбавили дихлорметаном (30 мл) и вылили в лед (10 г). Водный слой подкислили 10%-ным раствором соляной кислоты (1 мл), промыли 5%-ным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2•25 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (30 мл) и соляным раствором (10 мл), сушили и выпаривали для получения твердого продукта (0,118 г), который очищали на силикагеле (элюировали CH-EA в соотношении 1:1 и затем смесью EA-метанол в соотношении 1:1) для получения целевого соединения (41 мг). Rf Tcx (EA) 0,64. ИК-спектр 3354 (NH и OH), 1701 и 1684 (C= O) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 9,21 (с), 7,9-7,8 (м), 7,6-7,16 (м), 7,0-6,9 (м), 4,99 (д), 4,30 (д), 3,60 (д), 1,83 (с), 1,65-1,2 (м).
Пример 48.
N-[2,4-Диоксо-7-фтор-1-(3-метилбутил-1)-5-фенил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепил-3]-N'-(3-диметиламинофенил) карбамид
3-Диметиламинофенилизоцианат (0,055 г) добавили в раствор полупродукта синтеза 100 (0,08 г) в сухом ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали 30 мин при 23o, образованный осадок отделили фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром для получения целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,086 г).
Т.пл. 249-51o Rf Tcx (CH-EA, 1:1) 0,5.
ИК-спектр: 1705, 1672 и 1636 (C=O), 1607 (C=C) см-1. 1H-ЯМР-спектр: 7,0-7,50 (м), 6,81 (ш.т.), 6,68 (дд), 6,62-6,46 (дд), 6,51 (ш.с), 6,28 (д), 5,31 (д), 4,54-3,60 (м), 2,92 (с), 1,6-1,40 (м), 0,95-0,85 (д).
Пример применения в фармации
Капсулы или таблетки - доза/мг
Активный компонент - 0,1
Полиэтиленгликоль - 15,0
Лактоза - 52,4
Крахмал - 30,0
Стеаринат магния - 0,5
Диоксид кремния - 1,0
Додецилсульфат натрия - 1,0 - 100,0
Активный компонент диспергируют в растворителе (например, этаноле) вместе с полиэтиленгликолем. Растворитель удаляют. Полученный порошок смешивают с другими наполнителями. Смесь можно применять для наполнения желатиновых капсул или прессовать с применением соответствующих перфораторов. Таблетки можно покрыть оболочками обычного состава и обычными способами.
Активный компонент - 0,1
Повидон - 15,4
Лактоза - 74,0
Гидрированные растительные масла - 3,0
Диоксид кремния - 1,0
Додецилсульфат натрия - 1,5
Кросповидон - 5,0 - 100,0
Активный компонент диспергируют в подходящем растворителе (например, этаноле) вместе с повидоном. Раствор разбрызгивают на лактозу и растворитель удаляют. Полученный порошок смешивают с другими наполнителями. Смесь применяют для наполнения желатиновых капсул или прессуют с применением соответствующих перфораторов. Таблетки можно покрыть оболочками обычного состава обычными способами.
Пероральный жидкий препарат
Активный компонент - 70-100 мкг/доза
Этанол - 5-15%
Сахаринат натрия - 0,1-1%
Пропиленгликоль - Остальное до 100%
Инъекционный препарат
Активный компонент - 0,1-100 мг
Фосфат натрия - 1,50 мг/мл
NaOH - количество, требуемое для установления pH 3-9
Глицерин - 10-500 мг/мл
Вода для инъекции - 0,5-10 мл
Препарат помещают в стеклянную посуду (ампулы) с резиновой пробкой (пузырьки, шприцы) и пластиковым металлическим герметиком (только пузырьки). В пространство над жидкостью контейнера можно ввести инертный газ (например, азот).
Активность, проявляющаяся в противодействии CCK.
Антагонизм соединений изобретения к CCK-A и CCK-B определяли при помощи препарата сплетения продольного слоя мышечной оболочки подвздошной кишки, выделенного у морских свинок. Соединения тестировали способом G Dal Forno et al. Pharmacol. Exp. and Ther. 261, 1056-1063, 1992, были определены величины pKb для каждого соединения.
Полученные результаты с применением типичных соединений изобретения приведены в табл. 1.
Способность связываться с CCK-рецептором.
Связывающий аффинитет соединений изобретения и CCK-A-рецептору (анализ на поджелудочной железе) и CCK-B-пецептору (анализ на корковом веществе морских свинок) определяли способом G Dal Forno et al. J. PharmacoI Exp. and Ther. 261, 1056-1063. Полученные величины pKi типичных соединений изобретения приведены в табл. 2.
Соединения изобретения по существу нетоксичны в терапевтически полезных дозах. Так, например, неблагоприятное действие не наблюдали, когда соединение примера 45 ввели перорально мышам и крысам в дозах, при которых это соединение обладает анксиолитической активностью.
Производные 1,5-бензодиазепина формулы I, где R1 - мостиковый C7-11-циклоалкил или C1-6-алкил, возможно замещенный гидроксилом, фенилом, алкоксикарбонилом, C3-7-циклоалкилом или мостиковым C7-11-циклоалкилом; R2 - замещенный или незамещенный фенил, где заместителями могут быть галоген, C1-4-алкил, нитро-, циано-, трифторметокси-, алкилтиогруппа или (CH2)nR4; R4 - гидрокси, алкокси, CO2R5 или NR6R7; R3 - фенил, возможно замещенный одним или двумя атомами галогена; R5 - водород или C1-4-алкил; R6 и R7 - C1-4-алкил; R8 - водород или галоген; m = 0, 1 или 2; n = 0 или 1, или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Соединения изобретения являются сильными и специфическими антагонистами гастрина и/или холецистокинина. 4 с. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.
ф
1, Производные 1,5-бензодиазепина общей формулы I
в которой R1 представляет мостиковый C7-C11-циклоалкил или C1-C6-алкил, причем алкил может быть замещен гидроксигруппой, фенилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, C3-C7-циклоалкилом или мостиковым C7-C11-циклоалкилом,
R2 - замещенный или незамещенный фенил, где заместителями могут быть галоген, C1-C4-алкил, нитро-, цианогруппа, трифторметокси-, C1-C4-алкилтиогруппа или группа (CH2)nR4, в которой R4 - гидрокси-, C1-C4-алкоксигруппа, CO2R5 или NR6R7;
R3 - фенил, возможно замещенный одним или двумя атомами галогена;
R5 - водород или C1-C4-алкил;
R6 и R7 представляют независимо C1-C4-алкил;
R8 - водород или галоген;
m = 0,1 или 2;
n = 0 или 1,
и их фармацевтически пригодные соли и сольваты.
Б!1БЛИО7ЕКЛ | 0 |
|
SU376849A1 |
US 4988692 A, 1991 | |||
US 3984398, 1976 | |||
US 4650798, 1987 | |||
US 4647561, 1987 | |||
US 4207228, 1980. |
Авторы
Даты
1998-12-27—Публикация
1993-01-19—Подача