Способ получения производных бензодиазепина Советский патент 1975 года по МПК C07D53/06 C07D99/00 

Изобретение-относится к способу получения новых соединений производпых бензодиазепина формулы I

R

где Ri, R2 п Кз - атом водорода или галогена, низший алкил, окси-, низшая алкокси-, нитро-, циапо-, ацильная, трифторметильная, амино-, ациламипо-, N-MOHO- или ди- (низший алкил) -амипо-, ацилокси-, карбокси-, алкоксикарбоиильиая, карбамоильная, N-моиоили ди- (низший алкил) -карбамоильная, алКИЛТИО-, алкилтиопильиая пли алкилсульфонильная группа;

R4 - атом водорода, пизш1П1 алки.ч, циклоалкил, аралкил, арнл или фепацил;

RS и Кб - атом водорода или низший алкил;

А - иолиметиленовая группа, которая может быть замещепа низшим алкилом, окси(низшим алкилом) или фенилом;

X - атом кислорода или серы.

Эти соединеиия обладают цеииыми физио.ло1ически активными свойствами, улучгнеппыми по сравпеиию с ближайшими аиалогамп нодобиого действия.

Предлагаемый способ заключается в том, что производные аминоацетпламипобсизофеиона формулы II

R.

,R.

ТЯ-СО-Схр

R, R

NH-A-X-H

И

где RI-Re, А и X имеют вышеуказанные значения,

подвергают иагреваиию, и выделяют целевой продукт обычными нриемами. Нагревание нроводят до 50°С и выше, например, если процесс проводят в среде растворителя, иагревают до температуры кинения растворителя с обратпым холодильником.

Процесс предпочтительно нроводят в присутствии каталитических количеств кислоты, например уксусной.

Исходные продукты формулы II получают взаимодействием производнйго ацетиламинобензофенона формулы III

111

где Ri-Кб имеют вышеуказанные значения Ир - реакционноспособный кислотный остаток,

нодвергают вазимодействию с амином формулы IV IV

HaN-А-X-Н

где А и X имеют вышеуказанные значения.

Пример 1. 7-хлор-5-фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-в -2,3,2,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодназенин-2-он.

К раствору 10 г 5-хлор-2-(2-гидроксиламино) -ацетиламинобензофенона в 80 мл ксилола добавляют две капли уксусной кислоты. Полученную смесь в течение 12 час нагревают с обратным холодильником. По завершении реакции, растворитель отгоняют из реакционной смеси, и затем остаток нерекристаллизовывают из метанола с нолучением 5,6 г целевого нродукта, плавящегося при 175- 176°С.

Пример 2. 7-хлор-5-фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-0 - 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазеннн-2-он.

К раствору 10 г 5-хлор-2- (2-окси-н-нрониламино) -ацетиламинобензофенона в 100 мл этанола добавляют несколько капель уксусной кислоты. Эту смесь в течение 16 час нагревают с обратным холодильником. По завершении реакцнн реакционную смесь концентрируют до небольшого объема, отделяют выкристаллизовывавшееся вещество, фильтруют его и получают 7,8 г целевого продукта, плавящегося при 186-188,5°С.

Следуя в основном вышеописанному технологическому методу, аналогично получают следующие производные бензодиазепина:

71 хлор- 5 -фенилтетрагидро-2Н-1,3-оксазипо - 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 220-223°С;

7-нитро-5-фенил- 5 -метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазенин-2-он (точка плавления 209°С);

7,9-диметнл- 5 -фепил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 273°С;

7-бром- 5 - фенил-5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оп; точка плавления 180°С;

7-бром- 5 -фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-в -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазенин-2-он, точка плавления 190-191°С;

7-нитро- 5 -фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 218-220°С;

9-метил- 7 -хлор-5-фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-в -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,45 -бензодиазенин-2-он; точка плавления 254°С;

7,8-дихлор- 5 -фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-8 -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 196-197,5°С;

7,8-диметил - 5 - фенил-5-метилтетрагидро10 оксазоло- 5,4-8 -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 172-174°С;

7-хлор-5- (4-хлорфенил) -5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4бензодиазенин-2-он; точка плавления 187,5-

15 189°С;

7,9-дихлор- 5 -фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-0 -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 226-228°С;

7-хлор-5 - (4-нитрофенил) - 5-метилтетра20 гидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления

193-195°С;

7-хлор-5 - (2,4-дихлорфенил) -5-метилтетрагидрооксазоло- 5,,3,4,5-тетрагидро-1Н5 -1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 201,5°С (с разложением);

7-хлор-5 - (2-метилфенил) - 5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 0 205°С (с разложением);

7-хлор-5- (2-хлорфенил) -5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 192°С (с разложением);

5 7-хлор-5- (2-хлорфенил) - тетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазенин-2-он; точка плавления 204°С (с разложением) ;

7-хлор-5- (2-фторфенил) -5-метилтетрагид0 рооксазоло- |5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 199°С (с разложением);

7-хлор-5- (2-фторфенил) - тетрагидрооксазоло- 5,4,-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензо5 диазенин-2-он; точка плавления 181-183°С;

7-нитро-5- (2-хлорфенил) -тетрагидрооксазоло - 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 230-235°С

(с разложением);

0 7-нитро-5 - (2-хлорфенил) - 5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 223-226°С (с разложением).

Пример 3. 7-хлор-5-феннлтетрагидротн5 азоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-Ш-1,4-бензодиазепин-2-он.

Раствор 5 г 5-хлор-2- (2-меркаптоэтиламино) -ацетиламинобензофенона в 70 мл ксилола в течение 18 час нагревают с обратным хо0 лодильником. По завершении реакции ксилол отгоняют и остаток растворяют в хлороформе. Раствор обесцвечивают пропусканием через короткую колонну активного глинозема, после чего хлороформ отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают

1,4 г целевого продукта, плавящегося при 241-243°С.

Пример 4. 7-хлор-5-фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-в -2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1,4-беизодиазепии-2-он.

К раствору 10 г 5-хлор-2- (2-оксиэтиламинобеизофенона в 80 мл ксилола прибавляют две капли уксусной кислоты. Эту смесь в течепие 100 час размешивают при комиатиой температуре. По завершеиии реакции растворитель отгоияют под попижепным давлением, остаток перекристаллизовывают из метаиола и получают целевой продукт, плавящийся при 175-176°С.

Пример 5. 7-хлор-5-фенил-5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-беизодиазепии-2-он.

К раствору 10 г 5-хлор-2- (окси-н-пропиламиио) -ацетиламииобепзофеиона в 100 мл этанола добавляют несколько капель уксусиой кислоты, в течение 160 час размешивают нри комнатной температуре. По завершении реакции, реакционную смесь концентрируют до малого объема, после отстояния образуются кристаллы, которые фильтруют н иолучают целевой продукт, плавящийся при 186- 188,5°С.

Следуя, в основном вышеописанному технологическому методу получают следующие производные бензодиазепина:

7-хлор-5-фенилтетрагидрю- 2Н-Г,3-оксазино- 5,4-б -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 220-223°С;

7-нитро- 5 -фенил-5-метилтетрагирооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 209°С;

7,9-диметил- 5 - фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 273°С;

5-бром - 5 - фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка нлавления 180-185°С;

7-бром- 5 -фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-s -2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепин-2он; точка плавления 190-191,

7-нитро- 5 -фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-8 -2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепии-2-он; точка плавления 218-220°С;

9-метил-7-хлор 5 -феиил-5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,4беизодиазепин-2-он; точка плавления 254°С;

7,8-дихлор- 5 -фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- ,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ои; точка плавления 196-197,5°С;

7,8-диметил-5-фенил- 5 - метилтетрагидрооксазоло- ,4-e -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 172-174°С;

7-хлор-5 (4-хлорфеиил) -5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,4-бензодиазеннн-2-он; точка илавления 187,5- 189°С;

7,9-хлор- 5 -феиил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-беизодиазепии-2-ои; точка плавления 226-228°С; 7-хлор-5 - (4-нитрофенил) - 5-метилтетрагндрооксазоло - 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 193-195°С;

7-хлор-5 (2,4-дихлорфепил) -5-метилтетрагидрооксазоло- l5,4-e - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н -1,4-бензодиазепии-2-оп; точка илавлепия 201,5°С (с разложением);

7-хлор-5 - (2-метилфенил) - 5-метилтетра-гидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-011; точка плавления 205°С (с разложением);

7-хлор-5- (2-хлорфепил) - тетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-беизодпазепип-2-ои; точка плавления 204°С (с разложением);

7-хлор-5- (2-хлорфенил) -5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 192С (с разложением);

7-хлор-5 - (2-фторфеннл) - 5-метилтетрагидро-Ш-1,4-бензодиазепин-2-оп; точка плавления 199°С (с разложением);

7-хлор-5 - {2-фторфенил) - тетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 181-183°С (с разложением);

7-нитро-5- (2-хлорфенил) - тетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагндро-1Н-1,4-беизодиазепин-2-оп; точка плавления 230-235°С

(с разложением);

7-нитро-5 - (2-хлорфенил) -5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-И-1-1,4-бензофенон-2-он; точка плавления 223- 226°С (с разложением).

Пример 6. 7-хлор-5-фенилтетрагидротиазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Раствор 5 г 5-хлор-2- (2-меркантоэтиламнно) -ацетиламинобензофеиона в 70 мл ксилола в течение 170 час размешивают при комнатной температуре. По завершении реакции ксилол отгоняют, остаток растворяют в хлороформе, обесцвечивают пропусканием через короткую колонну активного глинозема, после чего хлороформ отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают целевой продукт, плавящийся при 241-243°С. Пример 7. 7-хлор-3-метил-5-фепил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепии-2-он.

К раствору 6,3 г 5-хлоро-2-а- (2-оксПН-пропиламиио) - пропиониламинобеизофепопа в 200 мл этанола добавляют две капли уксус ной кислоты, смесь в течение 16 час нагревают с обратным холодильником, по завершении реакции реакционную смесь концентрируют до небольшого объема, после чего оставляют стоять, выделившиеся кристаллы отделяют и фильтруют. Получают 3,52 г целевого

продукта, плавящегося при 216-217°С.

Следуя вышеописанному технологическому методу получают следующие производные бензодиазепииа: 7-хлор- 3 -метил-5-фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-терагидро-1Н-1,4-бензодиазе11ИН-2-ОН; точка плавления 204,5-207°С;

7-бром- 3 -метил-5-фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-б -2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-беизодиазепнн-2-он; т. пл. 198,5-20ГС;

3,7,9-триметил- 5 - фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-0 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазе 1И11-2-о11; точка плавления при 218-22ГС;

7-хлор-3-7 -пронил- 5 -фенил-5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-,4-бензодиазепин-2-ои; точка плавления 178-181,5°;

7-хлор-З-н-бутил- 5 -фенилтетрагндрооксазоло- 5,4-0 - 2,3,4,5-тетрагпдро-1 Н-1,4-бепзодиазепип-2-он; точка плавлепия 173-175°С;

3,7,9-триметил-5- (4-хлорфенил) -тетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он; точка плавления 218- 222°С (с разложением);

7-бром-3-этнл-5- (2-хлорфенил) -тетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления 188- 19ГС;

7-хлор-3-метил-5- (2-метилфенил) - тетрагндрооксазо 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодназепин-2-он; точка нлавления 213- 217°С;

7-хлор-3-метил-5- (4-нитрофенил) - тетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепнн-2-он; точка плавлепия 203-206°С (с разложением);

7-хлор-3-метил-5- (4-хлорфеинл) -тетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ои; точка плавления 204- 206°С.

Пример 8. 7-ннтро-3-метил-5-феннлтетрагидрооксазоло - 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагндро-1Н-1,4-бензодназенин-2-он.

К раствору из 5,6 г 5-ннтро-2а- (2-окснэтиламино) -пропиониламинобеизофенона в 200 мл этапола прибавляют две капли уксусной кислоты и 30 мл бензола, в течение 18 час нагревают с обратным холодильником, растворитель постепенно отгоняют и одновременно добавляют свежую смесь бензола и этанола по каплям в небольших количествах. По окончании реакции растворитель отгоняют, остаток растворяют в бензоле и адсорбируют на колонне снликагеля. По элюировании бензоЛО М, а затем смесью бензола и этилового эфира уксусной кислоты расторитель отгоняют. Остаток иерекристаллизовывают из этанола и получают 1,52 г целевого нродукта, нлавящегося при 220-224,5°С.

Следуя вышеописанному технологическому методу получают следующие производные бензодиазеннна:

7-хлор-З-метил- 5 -фенилтетрагндро-2Н-Г, З-оксазино- 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он; точка плавления 172- 175°С;

7-хлор-3,3-диметнл- 5 - фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодназепип-2-он; точка плавления 151-154°С

7-хлор-З-метил- 5 - фенилтетрагидротиазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиа зепин-2-он; точка плавления 205-207°С;

7-хлор- 3,9 -диметнлтетрагидротиазоло- 5, 4-е -2,3,4,5 - тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ои; точка плавления 253-256°С (с разложением) .

Пример 9. 7-хлор-3-этил-5-феннлтетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепип-2-он.

К раствору 2,7 г 5-хлор-2-а- (2-оксиэтиламино) -н-бутирила.минобензофенона в 100 мл этанола прибавляют две капли уксусной кислоты, смесь в течение 16 час нагревают с обратным холодильником, по завершении реакции растворитель отгоняют и остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают последовательно разбавленным водным раствором двууглекислого натрия, затем водой, сушат над безводным сернокислым натрием и растворитель отгоияют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,18 г целевого продукта, плавяш,егося при 183- 184,5°С.

Следуя вышеоиисаппому технологическому методу, получают 7-хлор-3-этил-5-фенил-5-.метилтетрагндрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагндро-1Н-1,4-бензодназепин-2-он;точка

плавлепия 191,5-193°С.

Пример 10. 7-хлор-9-метил-3-этил-5-фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4, 5-тетрагидро- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

К раствору 3,1 г 3-метил-5-хлор-2-а- (2-окси-к-нрониламнно) -н-бутираминобензофенона в 150 мл этанола добавляют две канли уксусной кислоты, в течение 18 час нагревают с обратным холодильником, по завершении реакции растворитель отгоияют н остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают водой, сушат над безводным сернокислым натрием и растворитель отгоняют. Остаток нерекристаллизовывают из этанола и получают 1,16 г целевого продукта, плавяш,егося при 231--235°С.

Следуя вышеоппсанному технологическому

методу получают 7-бром-3,3-диметил-5- (4-метил фенил) -5-метилтетрагндрооксазоло- 5,4-8

-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н -1,4-бензодиазенин-2-он,

плавяш;нйся при 182-184°С.

Пример 11. 7-хлор-1-метил-5-фенилтетрагидрооксазоло - l5,4-e - 2,3,4,5 - тетрагидро- Н-1,4-бензодиазепии-2-он.

К суспензии из 6,3 г 7-хлор-5-фенилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепина-2-он. в 30 мл метанола добавляют 1,2 г метилата натрия, в результате чего ш situ образуется соответствуюш,ая соль натрия. По удалении растворителя перегонкой натриевую соль в течение 6 час размешивают при комнатной температуре с 20 мл днметнлформамида и 3,6 г йодистого метила. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку прибавляют днхлорметан и воду. Смесь размешивают при встряхивании, органический слой отделяют, сушат над безводным сернокислым натрием и